Compreender o fardo da oclusão da retina diabética

A Oclusão da Veia Retina Diabética (DRVO) representa uma das complicações mais devastadoras visualmente do diabetes mellitus. Esta condição surge quando as veias da retina — os vasos responsáveis pela drenagem do sangue desoxigenado da retina — ficam obstruídas pela formação de trombos ou compressão externa das paredes arteriais adjacentes, que têm sido patologicamente espessadas pela doença microvascular diabética. A estase venosa resultante leva a hemorragia retinal, não perfusão capilar e edema macular profundo que ameaça a visão central.

A epidemiologia da DRVO é preocupante, sendo que pacientes com diabetes enfrentam risco aumentado de desenvolver qualquer forma de oclusão da veia retiniana em relação à população geral, sendo que, apenas nos Estados Unidos, aproximadamente 16 milhões de adultos apresentam retinopatia diabética, e um subconjunto substancial desses indivíduos desenvolverá oclusão venosa como complicação de sua doença de base.A condição afeta desproporcionalmente indivíduos com glicemia mal controlada, hipertensão concomitante e dislipidemia, a tríade de distúrbios metabólicos que caracterizam doença diabética avançada.Quando a oclusão da veia retiniana ocorre em um paciente diabético, o prognóstico visual geralmente é pior do que em pacientes não diabéticos devido aos efeitos compostos da retinopatia diabética pré-existente e do insulto isquêmico agudo da própria oclusão.

A apresentação clínica da DRVO é muitas vezes abrupta e alarmante, sendo que os pacientes geralmente relatam perda súbita e indolor da visão em um olho, frequentemente descrita como cortina ou sombra descendo sobre seu campo visual. Ao exame, o fundo revela o quadro clássico de uma oclusão da veia retina: veias retinianas tortuosas, engorduradas, em forma de chama e manchas de ponto-blot distribuídas em todo o quadrante ou hemisfério acometidos; manchas de algodão-wool indicando isquemia da camada de fibra nervosa; e, criticamente, edema macular que responde pela maioria da perda de visão.A tomografia de coerência óptica confirma a presença de líquido intrarretinal e subrretinal, proporcionando um biomarcador confiável para resposta ao tratamento.Sem intervenção oportuna, edema macular persistente leva a danos de fotoreceptores, atrofia retinal e comprometimento visual permanente.

A fisiopatologia da DRVO é distinta da oclusão da veia retiniana em pacientes não diabéticos. Na diabetes, a hiperglicemia crônica induz uma cascata de insultos vasculares: disfunção endotelial de produtos avançados de glicação, aumento da agregação e adesão plaquetária, elevação dos níveis do fator von Willebrand, fibrinólise prejudicada e inflamação sistêmica. Esses fatores criam um meio protrombótico que predispõe à oclusão venosa nos pontos de passagem arteriovenosa onde a artéria esclerótica rígida comprime a veia subjacente mais flexível. A própria oclusão desencadeia uma resposta inflamatória secundária e a regulação do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que impulsiona tanto o edema macular quanto as complicações neovasculares que podem levar a glaucoma ou hemorragia vítrea neovascular. Essa patologia dual – inflamatória e angiogênica – proporciona a racionalidade mecanística para abordagens de terapia dupla.

Paisagem de tratamento atual: As limitações da monoterapia

Há décadas, o padrão de cuidados para edema macular secundário à oclusão da veia retiniana gira em torno de duas grandes classes de farmacoterapia: anti-VEGF e corticosteroides, cada modalidade tem como alvo um componente distinto da cascata da doença, mas nenhum deles é suficiente para todos os pacientes ou para todos os estágios da doença.

Monoterapia anti-VEGF

Os agentes anti-VEGF, incluindo o ranibizumab (Lucentis), o aflibercept (Eylea) e o uso off-label de bevacizumab (Avastin), revolucionaram o manejo da oclusão da veia retiniana. Estes fármacos ligam-se e neutralizam o VEGF-A, o principal condutor da permeabilidade vascular e neovascularização. Ensaios controlados randomizados, como BRAVO, CRUSE e COPERNICUS, demonstraram que as injeções mensais de anti-VEGF produzem melhorias rápidas e clinicamente significativas na acuidade visual e espessura macular central. Os pacientes tratados com terapia anti-VEGF normalmente ganham 15 a 20 letras de visão durante os primeiros seis meses de tratamento, e muitos atingem uma acuidade final de 20/40 ou melhor.

Apesar desses resultados impressionantes, a monoterapia com anti-VEGF apresenta limitações notáveis. Primeiro, a resposta não é universal. Até 30 a 40 por cento dos pacientes com edema macular relacionado à oclusão da veia retiniana apresentam resposta incompleta ou refratária à terapia anti-VEGF, particularmente aqueles com grandes espaços cistoides ou evidência de inflamação acentuada na TCO. Segundo, a durabilidade do efeito é subótima. A maioria dos pacientes requer injeções mensais ou bimestrais para manter ganhos visuais, criando uma carga terapêutica significativa que contribui para não adesão, subtratamento e desfechos subótimos de longo prazo. Terceiro, os agentes anti-VEGF não abordam adequadamente o componente inflamatório do DRVO. Embora o VEGF seja um potente fator de vasopermeabilidade, não é o único mediador do edema macular; citocinas inflamatórias, como interleucina-6, interleucina-8 e proteína quimioatrante de monócitos, também contribuem para a quebra da barreira antirretiniana.

Monoterapia Corticosteróide

Os corticosteroides oferecem um mecanismo complementar de ação. O implante intravítreo dexametasona (Ozurdex) e o implante de fluocinolona acetonida (Iluvien) fornecem corticosteroide de liberação sustentada para a cavidade vítrea, suprimindo amplamente a cascata inflamatória. Os corticosteroides inibem múltiplas vias inflamatórias simultaneamente: reduzem a expressão de citocinas pró-inflamatórias, estabilizam a barreira sangue-retinal regulando as proteínas de junção apertada, e suprimem indiretamente a expressão de VEGF através da inibição de fatores de transcrição, como o NF-κB. O estudo multicêntrico GENEVA confirmou que o implante dexametasona produz melhora significativa na acuidade visual e edema macular em pacientes com oclusão da veia retinal, com uma única injeção proporcionando benefício por até seis meses.

Os corticosteroides são particularmente valiosos em cenários clínicos específicos. Pacientes que são pobres respondedores à terapia anti-VEGF – os chamados anti-VEGF não respondedores ou respondedores incompletos – frequentemente conseguem melhora anatômica e funcional significativa quando trocados ou aumentados com corticoterapia. Da mesma forma, pacientes com hemorragia intrarretinal significativa ou isquemia extensa da retina, onde o componente inflamatório é especialmente proeminente, podem derivar maior benefício do tratamento baseado em corticosteroides. Na população diabética, onde a inflamação crônica de baixo grau é uma característica constante do microambiente retinal, os corticoesteroides oferecem vantagens teóricas que são cada vez mais apoiadas por evidências clínicas.

No entanto, a monoterapia com corticosteroides é limitada pelo seu perfil de efeitos secundários. As preocupações mais significativas são a pressão intraocular elevada (PIO) e a formação de catarata acelerada. Aproximadamente 30 a 40 por cento dos pacientes que recebem implante de dexametasona requerem terapia de redução da PIO, e um pequeno subgrupo pode requerer cirurgia de filtração para glaucoma clinicamente não controlado. A progressão da catarata é quase universal em pacientes pháquicos que recebem injeções repetidas de corticosteroides, com a maioria dos pacientes desenvolvendo opacificação clinicamente significativa da lente dentro de 12 a 24 meses. Estes efeitos adversos têm historicamente temperado entusiasmo para as estratégias de tratamento de corticosteroides-primeira e favoreceu agentes anti-VEGF como terapia de primeira linha.

A Razão para a Terapia Dupla na Oclusão da Veia de Retina Diabética

Considerando os mecanismos complementares de agentes anti-VEGF e corticosteroides – o primeiro direcionado à permeabilidade por VEGF e o segundo voltado para inflamação de amplo espectro – o conceito de combinar essas modalidades é fisiologicamente saudável e clinicamente atraente.A terapia dupla reconhece que o DRVO não é uma doença monofatorial, mas sim uma condição complexa, impulsionada pela sobreposição de vias angiogênicas, inflamatórias e isquêmicas.Ao atacar a doença de múltiplos ângulos simultaneamente, a terapia dupla visa alcançar um controle mais completo e durável do edema macular do que qualquer um dos agentes isoladamente pode proporcionar.

O tempo e a sequência da dupla terapia permanecem tópicos de investigação ativa, alguns protocolos defendem a terapia combinada inicial, administrando uma injeção anti-VEGF e um implante de dexametasona na mesma sessão de tratamento, e esta abordagem se baseia na premissa de que a supressão precoce e agressiva do VEGF e da inflamação podem prevenir o dano estrutural crônico que limita a recuperação visual. Outros protocolos favorecem uma abordagem sequencial, iniciando o tratamento com anti-VEGF em monoterapia e reservando a adição de corticosteroides para pacientes que demonstram resposta subótima – tipicamente definido como edema macular persistente superior a 250 a 300 mícrones em TOC após injeções de três a seis meses anti-VEGF. A estratégia sequencial é mais conservadora e evita expor todos os pacientes aos riscos da corticoterapia, mas pode atrasar o tratamento ideal no subconjunto de pacientes que se beneficiariam da terapia combinada precoce.

Evidências emergentes sugerem que pacientes diabéticos podem ser particularmente adequados para terapia dupla.O componente inflamatório da retinopatia diabética – caracterizado por leucostase, disfunção endotelial e regulação de citocinas inflamatórias – cria um microambiente retiniano inerentemente pró-inflamatório e resistente à inibição seletiva do VEGF isoladamente.Na população de RDVO especificamente, a combinação de inflamação relacionada à retinopatia diabética e inflamação aguda relacionada à oclusão pode representar um fenótipo exclusivamente dirigido à inflamação. Estudos retrospectivos e prospectivos têm consistentemente demonstrado que pacientes diabéticos com oclusão da veia retiniana têm maior espessura macular central basal e maior carga de líquido intrarretinal em comparação com pacientes não diabéticos, sugerindo que uma abordagem mais agressiva e multipronged pode ser justificada.

Evidências clínicas que apoiam a dupla terapêutica

A base de evidências clínicas para a dupla terapia em DRVO, ainda em evolução, inclui vários estudos bem desenhados que sustentam sua eficácia e segurança.O estudo COMRADE, um grande estudo multicêntrico randomizado, comparou ranibizumab em monoterapia contra ranibizumab combinado com implante de dexametasona em pacientes com edema macular secundário à oclusão de veia da retina central ou ramo.O braço de dupla terapia demonstrou redução superior da espessura macular central em seis meses, com uma proporção significativamente maior de pacientes que obtiveram resolução completa do líquido intrarretinal.Os resultados da acuidade visual favoreceram o grupo de combinação, embora a diferença não tenha alcançado significância estatística em todos os momentos.

Várias séries de casos retrospectivos examinaram especificamente a dupla terapia na subpopulação diabética. Um estudo publicado em Retina analisou os resultados de 47 pacientes diabéticos com oclusão da veia central da retina sem tratamento prévio que foram tratados com a monoterapia anti-VEGF ou terapia combinada com implante de dexametasona. Aos 12 meses, o grupo de combinação obteve um ganho médio de 22,5 cartas do estudo de retinopatia diabética (ETDRS) de tratamento precoce (Etonic Treatment Early Retinopatia Study) em comparação com 14,8 letras no grupo de monoterapia. A espessura macular central diminuiu 65 por cento em relação ao basal no grupo de combinação versus 48% no grupo de monoterapia. O grupo de combinação também teve uma taxa mais baixa de edema macular persistente no final do estudo (13 por cento vs. 32%), sugerindo que a dupla terapia pode produzir resolução anatômica mais completa e sustentada.

Outro estudo importante avaliou o uso do aflibercept combinado com implante de dexametasona em pacientes diabéticos com edema macular após oclusão da veia retiniana de ramo. Os pesquisadores utilizaram um protocolo de tratamento e extensão no qual a associação foi administrada no início e as injeções subsequentes de aflibercept foram programadas em intervalos que se estenderam de 8 a 16 semanas com base nos achados da OCT. Em dois anos de seguimento, o intervalo médio entre injeções de aflibercept foi de 11,6 semanas, e 41% dos pacientes foram capazes de se estender para além de 12 semanas. Os ganhos de acuidade visual alcançados em seis meses foram mantidos em dois anos, com 68 por cento dos olhos alcançando 20/40 ou melhor visão. A cirurgia de catarata foi necessária em 22 por cento dos pacientes phakic, e 16 por cento dos pacientes necessitaram de terapia de redução da PIO tópica. Esses resultados indicam que a terapia dual, quando combinada com um algoritmo flexível de retratamento, pode produzir melhorias visuais sustentadas com um perfil de efeito lateral controlável.

O estudo COCOA, publicado em 2022, forneceu dados prospectivos adicionais especificamente focados em pacientes diabéticos com oclusão da veia retiniana. Este ensaio clínico randomizado controlado comparou o implante de dexametasona com ranibizumab versus ranibizumab em monoterapia em 64 pacientes diabéticos com edema macular sem tratamento prévio secundário à oclusão da veia retiniana central ou ramo. O objetivo primário — alteração da espessura macular central em três meses — favoreceu fortemente o grupo de combinação (redução média de 412 mícrones vs. 298 mícrones). Objetivos secundários incluindo acuidade visual melhor corrigida, proporção de olhos atingindo mácula seca e necessidade de terapia de resgate em seis meses todos favoreceram a terapia dupla. Os autores concluíram que a terapia combinada inicial deve ser considerada como uma opção de primeira linha para pacientes diabéticos que apresentam edema macular significativo da oclusão da veia retinal, especialmente quando a espessura macular central basal excede 400 mícrones.

Considerações Práticas para a implementação da Terapia Dupla

Seleção do Paciente

A seleção do paciente é fundamental para maximizar os benefícios da terapia dupla, minimizando a exposição desnecessária a efeitos colaterais relacionados com corticosteroides.

  • Doentes diabéticos com oclusão da veia retiniana central ou ramo sem tratamento prévio e espessura macular central superior a 400 mícrons em OCT
  • Doentes com evidência de inflamação intrarretiniana significativa, manifestando-se como grandes espaços cistóides ou líquido subrretinal em OCT
  • Doentes pseudofáquicos nos quais a progressão da catarata não é uma preocupação
  • Doentes com uma PIO basal inferior a 20 mmHg e sem história de glaucoma induzido por esteróides ou neuropatia óptica glaucomatosa
  • Doentes que são susceptíveis de ter dificuldade em aderir a um esquema de injecção frequente devido a barreiras geográficas, financeiras ou logísticas

Por outro lado, os doentes que podem ser menos adequados para a terapêutica inicial dupla incluem aqueles com PIO ou glaucoma elevados pré-existentes, doentes com phákic fortemente avessos à cirurgia de catarata, doentes com uma história de má resposta à terapêutica com corticosteróides e aqueles com edema macular ligeiro (espessura macular central inferior a 300 mícrones) que podem responder adequadamente à monoterapia anti-VEGF. Para estes doentes, uma abordagem sequencial — iniciar a terapêutica anti-VEGF e adicionar corticosteróides apenas se necessário — é uma alternativa razoável.

Protocolos de tratamento e monitorização

Vários protocolos práticos foram descritos para a administração de terapia dupla.A abordagem mais comum envolve injeção intravítrea de um agente anti-VEGF (ranibizumab 0,5 mg, aflibercept 2,0 mg ou bevacizumab 1,25 mg) seguida imediatamente da inserção de um implante intravítreo dexametasona 0,7 mg através de um local de injeção separado.As duas injeções podem ser realizadas sequencialmente durante uma única consulta de consultório, utilizando seringas e agulhas separadas para evitar a mistura de medicamentos.A monitorização pós-injeção para PIO elevada é essencial; um subgrupo de pacientes experimenta um pico agudo de PIO nos primeiros 15 a 60 minutos após a inserção do implante de dexametasona, requerendo paracentese de câmara anterior ou terapia de redução de PIO tópica.

Após a dose inicial de carga de dupla terapia, os pacientes devem ser reavaliados em quatro a seis semanas com TCO e avaliação da acuidade visual. Nesse momento, o clínico pode decidir repetir a monoterapia anti-VEGF se houver edema macular residual ou recorrente.O implante dexametasona proporciona liberação sustentada de medicamentos por até seis meses, portanto, a repetição da inserção do implante não é tipicamente necessária antes de 12 a 16 semanas.Um algoritmo de tratamento e extensão pode ser útil para o manejo de injeções anti-VEGF durante o período efetivo do implante: começando com injeções mensais de anti-VEGF, o intervalo pode ser estendido em duas semanas em cada visita se a mácula permanecer seca e a acuidade visual estável, até um intervalo máximo de 12 a 16 semanas. Quando o efeito do implante começa a diminuir – tipicamente sinalizado pelo aumento da espessura macular central na TCO ou pela diminuição da acuidade visual – pode ser considerado um implante repetido, tipicamente não antes de 16 a 20 semanas após a inserção anterior.

A monitorização dos efeitos colaterais relacionados com corticosteroides requer uma abordagem estruturada. A PIO deve ser verificada em cada consulta, e pacientes com elevação da PIO acima de 25 mmHg devem ser iniciados com terapia de redução da PIO tópica. Pacientes com PIO acima de 30 mmHg ou aqueles que não respondem à terapia tópica dentro de quatro semanas devem ser encaminhados para avaliação do glaucoma. A progressão da catarata deve ser documentada em cada visita usando exame de lâmpada de fenda, e os pacientes devem ser aconselhados sobre a necessidade provável de cirurgia de catarata dentro de 12 a 24 meses após o início da terapia com corticosteroides. O risco de endoftalmite infecciosa, enquanto com implante de dexametasona, está presente e requer educação do paciente sobre sintomas como dor, vermelhidão, fotofobia e visão diminuída.

Custo-Efetividade e Acesso

A relação custo-efetividade da terapia dupla é influenciada por vários fatores, incluindo custos com medicamentos, taxas de injeção, custos de visitas ao escritório e o custo de gerenciamento de efeitos colaterais como cirurgia de catarata e terapia com glaucoma. Nos Estados Unidos, o custo de aquisição do aflibercept e do implante de dexametasona é substancialmente maior do que o da monoterapia com bevacizumab. Entretanto, quando a redução da frequência de injeções anti-VEGF e visitas ao consultório é fatorada em – bem como o potencial de melhora dos resultados visuais e redução das taxas de edema macular persistente – o custo por ano de vida ajustado à qualidade pode ser favorável. Uma análise formal de custo-efetividade sob a perspectiva da sociedade, levando em conta a redução da carga de tratamento e melhoria dos resultados funcionais, ajudaria a esclarecer o caso econômico para a adoção de terapia dupla.

O acesso à terapia dual pode ser limitado em alguns cenários por restrições de formulação, requisitos de autorização prévia de seguro ou familiaridade do médico com terapia combinada. Como a base de evidências continua a acumular e sociedades profissionais como a Academia Americana de Oftalmologia e a Sociedade Europeia de Especialistas em Retina atualizam suas diretrizes clínicas, espera-se adoção mais ampla. Os especialistas em Retina devem se familiarizar com a literatura publicada e desenvolver protocolos baseados em evidências que possam ser adaptados às características individuais dos pacientes e recursos institucionais.

Instruções futuras: Otimizar a dupla terapia e além

A pesquisa em andamento busca refinar os protocolos de terapia dupla, identificando o agente anti-VEGF ideal para combinar com corticosteroide, o momento ideal para o início da combinação e os algoritmos de retratamento mais eficazes. Estudos comparativos de eficácia são necessários para determinar se o ranibizumab, o aflibercept ou o bevacizumab oferecem o melhor perfil risco-benefício quando combinado com o implante de dexametasona em pacientes diabéticos. O desenvolvimento de formulações anti-VEGF de ação mais longa, como o Sistema de Entrega de Porto com ranibizumab e aflibercept de alta dose (8 mg), pode prolongar ainda mais a durabilidade das abordagens de combinação e reduzir a frequência de injeção.

A seleção de tratamento orientada por biomarcadores representa outra fronteira promissora. Os biomarcadores de OCT, como a presença e distribuição de focos hiperrreflexivos – que se correlacionam com células inflamatórias intrarretinianas – podem ajudar a identificar pacientes que são mais propensos a se beneficiarem da terapia dupla. Da mesma forma, o perfil de citocinas de humor aquoso, embora ainda não estejam prontos para uso clínico de rotina, poderia eventualmente fornecer uma assinatura molecular que oriente a escolha entre a monoterapia anti-VEGF, a monoterapia com corticosteroides ou a terapia combinada. A pesquisa também está explorando se novos alvos terapêuticos – incluindo inibidores da angiopoietina-2, integrinas e a cascata de complemento – podem ser combinados com agentes atuais para alcançar resultados ainda melhores do que a terapia dupla com anti-VEGF e corticosteroide.

O papel da fotocoagulação pan-retinal (PRP) e laser direcionado no contexto da terapia dupla é uma área de investigação ativa. Nos olhos com isquemia retiniana significativa ou neovascularização franca, PRP pode ser necessário para reduzir o acionamento angiogênico e prevenir complicações neovasculares. Se a adição de PRP à terapia dupla oferece benefício adicional além do alcançado com farmacoterapia isoladamente ainda não está estabelecido. O julgamento clínico e características individuais do paciente devem orientar a decisão de combinar laser com terapia médica.

Finalmente, a integração do gerenciamento sistêmico do fator de risco não pode ser superdeclarada.O tratamento bem sucedido da DRVO exige não só terapia local sofisticada, mas também cuidados sistêmicos meticulosos: controle glicêmico otimizado (globina alvo A1c abaixo de 7,0%), manejo agressivo da pressão arterial (alvo abaixo de 130/80 mmHg), terapia hipolipemiante com estatinas e terapia antiplaquetária, conforme indicado pelo perfil de risco cardiovascular do paciente.A terapia dupla ao nível ocular deve ser acompanhada de manejo duplo ao nível sistêmico – oftalmologistas, endocrinologistas e médicos de atenção primária devem colaborar para abordar o espectro completo da doença vascular diabética que fundamenta a DRVO.

Conclusão

A oclusão da veia retiniana diabética é uma doença complexa e multifatorial que exige uma abordagem terapêutica diferenciada. A monoterapia com anti-VEGF, embora eficaz para muitos pacientes, deixa uma proporção substancial com edema macular persistente e recuperação visual incompleta. A monoterapia com corticosteroide, ao mesmo tempo que oferece amplos efeitos antiinflamatórios, é limitada por um perfil de efeito colateral que restringe seu uso generalizado como terapia de primeira linha. A terapia dupla – o uso simultâneo ou sequencial de agentes anti-VEGF e corticosteroides – alavanca os mecanismos complementares dessas classes de fármacos para alcançar um controle mais completo e durável do edema macular, potencialmente reduzindo a carga de tratamento e melhorando os resultados visuais na população diabética desafiadora.

A base de evidências para a dupla terapia, ainda em maturação, sugere benefícios claros em termos de resolução anatômica e ganhos de acuidade visual, particularmente em pacientes com edema basal grave ou fenótipo inflamatório proeminente. A seleção do paciente é crítica, e os riscos de progressão da catarata e elevação da PIO devem ser cuidadosamente pesados em relação aos potenciais benefícios. À medida que as formulações de medicamentos de ação prolongada se tornam disponíveis e as abordagens orientadas por biomarcadores evoluem, a terapia dual será cada vez mais adaptada às características da doença do paciente, movendo o manejo da oclusão da veia retina para o objetivo de uma medicina verdadeiramente personalizada.Para o especialista em retina que cuida de pacientes diabéticos com oclusão da veia retina, a terapia dual deve ocupar um lugar de destaque no arsenal terapêutico, oferecendo uma ferramenta poderosa para preservar a visão e melhorar a qualidade de vida em uma das complicações mais visualmente ameaçadoras do diabetes.

Para leitura posterior, a American Academy of Ofthalmology's Preferered Practice Pattern for ]Retinal Vein Occlusion fornece recomendações abrangentes baseadas em evidências, e a base de dados Diabetic Retinopatia Clinical Research Network Avaliando a terapia combinada[ oferece dados prospectivos em andamento.A National Library of Medicine] contém numerosos estudos originais e revisões sistemáticas sobre terapia dual para oclusão da veia retina, e a revista Retina[ publica regularmente atualizações sobre este campo em rápida evolução.