Introdução: Integrando terapias baseadas em incretina no cuidado com diabetes

O manejo do diabetes tipo 2 evoluiu significativamente nas últimas duas décadas, passando de um modelo primariamente insulinocêntrico para um que alavanca múltiplas vias hormonais. Inibidores baseados em incretina— incluindo agonistas de receptores tipo glucagom-1 (GLP-1) e dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) inibidores— tornaram-se agentes fundamentais nos protocolos de tratamento modernos. Ao se direcionarem para o sistema natural de incretina do organismo, esses medicamentos melhoram o controle glicêmico com menor risco de hipoglicemia e muitas vezes proporcionam benefícios adicionais no manejo do peso e saúde cardiovascular. Este artigo fornece uma visão abrangente do papel das terapias baseadas em incretina no manejo contemporâneo do diabetes, incluindo seus mecanismos, evidências clínicas, considerações práticas e direções futuras.

Fisiologia do Sistema Incretina

O efeito da incretina refere-se à observação de que a glicose oral provoca uma resposta insulínica muito mais forte do que a glicose intravenosa em níveis de glicose equivalente no sangue. Este fenômeno é impulsionado por hormônios derivados do intestino, principalmente ] péptide-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e peptídeo inibidor gasoso (GIP). Ambas as hormonas são secretadas das células L- e K-células intestinais, respectivamente, em resposta à ingestão de nutrientes.

O GLP-1 liga-se aos receptores das células beta pancreáticas, potenciando a secreção de insulina estimulada pela glicose, suprime também a liberação de glucagon das células alfa, atrasa o esvaziamento gástrico e promove saciedade. O GIP estimula de forma semelhante a secreção de insulina, mas não suprime consistentemente o glucagon. No diabetes tipo 2, o efeito da incretina é embotado, em parte devido à secreção reduzida de GLP-1 e diminuição da responsividade das células beta. Esse déficit fornece a justificativa para aumentar farmacologicamente a atividade da incretina.

Classes de Agentes Com Base em Incretina

Agonistas dos receptores GLP-1

Os agonistas dos receptores GLP-1 (ARs GLP-1) são análogos sintéticos do GLP-1 nativo que são resistentes à degradação por DPP-4. Eles imitam as ações das hormonas endógenas incretinas. Atualmente, os agentes disponíveis incluem:

  • Exenatido (formulações duas vezes por dia e uma vez por semana)
  • Liraglutido (uma vez por dia, também aprovado para a gestão do peso)
  • Dulaglutido (uma vez por semana)
  • Semaglutido (formulação injetável e oral uma vez por semana)
  • Tirzepatida (um agonista duplo do receptor GIP/GLP-1, uma vez por semana)

Estes agentes variam em meia-vida, frequência de dosagem e eficácia. Semaglutido e tirzepatida têm demonstrado resultados glicêmicos e perda de peso superiores em ensaios de cabeça-a-cabeça. As ARs GLP-1 são recomendadas como terapia injetável de primeira linha após metformina em pacientes com doença cardiovascular estabelecida, doença renal crônica ou obesidade.

Inibidores da DPP- 4

Os inibidores da DPP-4 (também chamados de gliptinas) impedem a degradação enzimática do GLP-1 e do GIP endógenos, aumentando assim os seus níveis circulantes. Os fármacos desta classe incluem:

  • Sitagliptina (uma vez por dia)
  • Saxagliptina (uma vez por dia)
  • Linagliptina (uma vez ao dia, excretada principalmente por via biliar)
  • Alogliptina (uma vez por dia)
  • Vildagliptina (duas vezes por dia, não aprovada em todas as regiões)

Os inibidores da DPP-4 são geralmente neutros em termos de peso, têm baixo risco de hipoglicemia e são bem tolerados, proporcionando reduções moderadas na HbA1c (0,5–0,8%) e são frequentemente utilizados como terapêutica adjuvante à metformina ou como alternativa quando as ARs GLP-1 não são toleradas ou contraindicadas.

Eficácia Clínica e Resultados Glicêmicos

Numerosos estudos clínicos randomizados e estudos do mundo real estabeleceram a eficácia glicêmica das terapias baseadas em incretina. Uma meta-análise de mais de 50 ensaios envolvendo ARs GLP-1 relatou reduções médias de 1,0–1,5% na HbA1c em relação ao basal, com maiores efeitos observados com doses mais elevadas e formulações de ação mais longa. Os inibidores da DPP-4 produzem reduções mais modestas, tipicamente 0,5–0,8%.

Importante ressaltar que os agentes à base de incretina apresentam secreção de insulina dependente de glicose, o que significa que estimulam a liberação de insulina apenas quando a glicemia está elevada. Esse mecanismo reduz substancialmente o risco de hipoglicemia em comparação com as sulfonilureias ou insulinas. Em ensaios como LEADER (liraglutido) e REWIND (dulaglutido), a incidência de hipoglicemia grave foi semelhante ao placebo.

Além do controle glicêmico: Benefícios Cardiovasculares e de Peso

Resultados Cardiovasculares

Um dos achados mais transformadores na terapêutica do diabetes é a segurança cardiovascular e benefício de certas ARs GLP-1. O estudo LEADER de referência demonstrou que o liraglutido reduziu o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) em 13% em comparação com o placebo em pacientes com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular. Foram observados benefícios semelhantes com semaglutido (SUSTAIN-6) e dulaglutido (REWIND). Estes agentes também retardam a progressão da doença renal diabética. Em contraste, os inibidores da DPP-4 demonstraram neutralidade cardiovascular sem redução ou aumento significativo da MACE, exceto para a saxagliptina, que foi associada a um ligeiro aumento nas hospitalizações por insuficiência cardíaca no ensaio SAVOR-TIMI 53.

As diretrizes atuais da American Diabetes Association (ADA) e da European Association for the Study of Diabetes (EASD) recomendam as RAs GLP-1 como a terapêutica complementar preferida à metformina para pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida, insuficiência cardíaca ou doença renal crônica (<sup>]1[</sup>).

Gestão de Pesos

As ARs GLP-1, particularmente o semaglutido e a tirzepatida, induzem perda de peso significativa através do esvaziamento gástrico tardio e da supressão central do apetite. Nos ensaios STEP, o semaglutido 2,4 mg semanal resultou em reduções médias de peso de 12-15% ao longo de 68 semanas. Liraglutido 3,0 mg é aprovado para o manejo crônico do peso em pacientes com ou sem diabetes. Os inibidores da DPP-4 são neutros em termos de peso, uma distinção fundamental na seleção da terapia para um paciente com sobrepeso ou obesidade.

Perfil de segurança e efeitos adversos

Os efeitos adversos mais comuns das AR GLP-1 são gastrointestinais: náuseas, vómitos, diarreia e constipação. Estes sintomas são dependentes da dose e muitas vezes atenuam com titulação gradual da dose. Os efeitos adversos menos comuns, mas graves, incluem pancreatite (raro), doença da vesícula biliar (colelitíase, colecistite), e um risco potencial de carcinoma medular da tireóide (com base em estudos em animais, levando a um aviso de caixa). As complicações da retinopatia têm sido relatadas com rápida melhoria glicêmica, particularmente com semaglutido, embora o risco absoluto seja baixo.

Os inibidores da DPP-4 são geralmente bem tolerados, com efeitos colaterais gastrointestinais menos comuns. Artralgia (dor nas articulações) tem sido relatada, e casos de penfigoide bolhoso foram observados, especialmente com uso a longo prazo. Risco de pancreatite é debatido, mas parece ser muito baixo. Linagliptina não requer ajuste de dose na insuficiência renal, tornando-se uma opção útil na doença renal crônica.

Seleção do paciente e integração do protocolo

As terapêuticas baseadas em incretina não são adequadas para todos. Estão contraindicadas em doentes com história pessoal ou familiar de carcinoma medular da tiróide ou síndrome da neoplasia endócrina múltipla tipo 2. Recomenda-se precaução em doentes com doença gastrointestinal grave (por exemplo, gastroparesia). Para inibidores da DPP-4, a saxagliptina e alogliptina requerem ajuste da dose para a função renal e a saxagliptina traz um alerta sobre o risco de insuficiência cardíaca.

Nos protocolos de tratamento modernos, as terapias com incretina são posicionadas como agentes de segunda linha após a metformina, particularmente quando é necessário diminuir glicêmico adicional, quando a perda de peso é desejável, ou quando a redução do risco cardiovascular é primordial.O algoritmo de consenso ADA/EASD ilustra uma árvore de decisão que prioriza as ARs GLP-1 em pacientes com características de alto risco, incluindo histórico de DACV, insuficiência cardíaca ou DRC com albuminúria <sup>[[]2</sup>. Os inibidores da DPP-4 são considerados para pacientes que são intolerantes às ARs GLP-1 ou que preferem terapia oral com efeitos colaterais mínimos do GI.

Terapia combinada e agentes emergentes

GLP- 1/ GIP Agonistas Duplas

A tirzepatida, um agonista dual de GIP e de receptores GLP-1 de primeira classe, demonstrou reduções superiores na HbA1c e no peso em comparação com o semaglutido na série de ensaios SURPASS. Está aprovada para diabetes tipo 2 e está sob investigação para obesidade e MASH (esteatohepatite associada à disfunção metabólica). Os agonistas duplos e triplos (por exemplo, retatrutida, um triagonista GLP-1/GIP/glucagom) estão em desenvolvimento, prometendo benefícios metabólicos ainda maiores.

RRA de GLP-1 oral

O semaglutido oral (Rybelsus) fornece uma alternativa para injeções em pacientes que preferem a administração oral. É formulado com o potenciador de absorção SNAC para facilitar a biodisponibilidade. A eficácia é um pouco menor do que o semaglutido injetável, mas ainda oferece benefícios glicêmicos e de peso significativos. Outras ARs GLP-1 orais estão em ensaios clínicos.

Combinações de Dose Fixa

As combinações de agentes incretinados com outras classes (por exemplo, insulina glargina/lixisenatida) oferecem efeitos de conveniência e sinérgicos. Estas associações de razão fixa, tais como Soliqua (insulina glargina + lixisenatida) e Xultophy (insulina degludec + liraglutido), permitem doses de insulina mais baixas e um ganho de peso menor em comparação com insulina isoladamente.

Desafios na prática clínica

Apesar de sua eficácia, várias barreiras limitam o uso generalizado de terapias baseadas em incretina:

  • Custo e acesso:] As RAs GLP-1 são caras, e as restrições de fórmula de seguro podem exigir terapia de passo. Programas de assistência ao paciente existem, mas podem ser difíceis de navegar.
  • Ansiedade por injeção:] Muitos pacientes hesitam em iniciar terapias injetáveis. A educação do provedor e o aconselhamento adequado podem mitigar isso. A disponibilidade de semaglutido oral e formulações injetáveis uma vez por semana melhora a adesão.
  • Tolerabilidade gastrointestinal: Os esquemas de titulação e o ajuste da dose (por exemplo, começando com doses baixas, tomando com as refeições) ajudam a minimizar os efeitos colaterais do GI. Em alguns pacientes, a persistência é necessária à medida que a tolerância se desenvolve ao longo das semanas.
  • Monitorização de segurança a longo prazo:] A vigilância pós-comercialização continua para eventos raros, como pancreatite e neoplasia. O risco tumoral de células C da tireóide é um aviso de classe baseado em estudos de roedores, mas os dados humanos de VCVTs grandes (VCOTs como LEADER, REWIND) não demonstraram uma incidência aumentada de MTC.

Instruções Futuras: Protocolos Personalizados e Terapias Combinativas

À medida que o entendimento da fisiopatologia subjacente se aprofunda, terapias baseadas em incretina são provavelmente utilizadas mais cedo no curso da doença, potencialmente mesmo como terapia de primeira linha em populações selecionadas.

  • Prevenção primária: Ensaios como SELECT (semaglutido) e SURMOUNT (tirzepatida) estão avaliando as ARs GLP-1 para redução do risco cardiovascular em indivíduos com sobrepeso/obesidade sem diabetes.
  • Combinação com inibidores do SGLT2: A combinação de um GLP-1 AR e um inibidor do SGLT2 proporciona benefícios cardiorrenais complementares.Esta abordagem sinérgica é cada vez mais recomendada para pacientes de alto risco <sup>3[</sup>.
  • Formulações orais semanais: Os avanços na entrega de peptídeos podem produzir agentes GLP-1 orais uma vez por semana, melhorando ainda mais a conveniência.
  • Miméticos da cirurgia bariátrica: Multi-agonistas que visam os receptores GLP-1, GIP e glucagon visam replicar os efeitos metabólicos da cirurgia bariátrica, incluindo perda de peso, melhor controle glicêmico e redução da esteatose hepática.

Dados do mundo real e ferramentas de saúde digital (apps, monitoramento remoto) estão ajudando a otimizar a adesão e titulação de dose. As abordagens de medicina personalizada que consideram polimorfismos genéticos em vias de receptor GLP-1 ou receptor GIP podem eventualmente orientar a seleção da terapia.

Exemplo de Protocolo Prático: Integração Incretina em Algoritmo Passo a Passo

Considere um paciente típico com diabetes tipo 2 recém-diagnosticado (HbA1c 8,5%, IMC 32 kg/m2, sem DCCV clínica). Etapa 1: Metformina na dose alvo com modificações no estilo de vida. Etapa 2: Se HbA1c permanecer ≥7,5% após 3 meses, adicione uma AR GLP-1 (por exemplo, semaglutido 0,25 mg semanal, titulada). Etapa 3: Se o alvo glicêmico não atingido e perda de peso é uma prioridade, considere mudar para tirzepatida ou adicionar um inibidor SGLT2. Etapa 4: Se HbA1c ainda >8% após terapia dupla, adicione insulina basal. Este protocolo enfatiza o uso precoce de GLP-1 AR para proteção de peso e CV, com intensificação gradual apenas quando necessário.

Para um doente com DCCV e/ou DRC estabelecida (eGFR 40 ml/min/1,73m2, UACR 300 mg/g), deve ser iniciado um inibidor do SGLT2 juntamente com metformina e uma AR do GLP-1 (por exemplo, dulaglutido ou semaglutido) independentemente da HbA1c, por recomendações orientadoras <sup>[1</sup>.

Conclusão: Um Componente Integral do Modern Diabetes Management

Terapias baseadas em incretina evoluíram de um nicho associado a um pilar central do tratamento da diabetes tipo 2. Ao restaurar o efeito diminuído da incretina, os agonistas do receptor GLP-1 e inibidores da DPP-4 proporcionam um controle glicêmico eficaz com baixo risco de hipoglicemia, e alguns agentes oferecem benefícios cardiovasculares e relacionados ao peso.A escolha entre as classes depende das características individuais dos pacientes, preferências, custos e tolerância.Com o desenvolvimento contínuo de novos agentes e combinações, o papel das terapias baseadas na incretina é definido para expandir ainda mais, oferecendo novas possibilidades de manejo abrangente de doenças metabólicas.Os clínicos devem permanecer informados sobre evidências emergentes e atualizações de diretrizes para integrar de forma otimizada essas terapias em protocolos centrados no paciente.

Referências

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  3. Neuen BL, Young T, Heerspink HJL, et al. inibidores do SGLT2 e agonistas do receptor GLP-1: papéis complementares na proteção cardiorrenal. JAMA. 2022;328(1):48–49. <a href="https://doi.org/10.1001/jama.2022.11032" target=" blank" rel="noopener">doi:10.1001/jama.2022.11032</a>
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  5. Pratley RE, Sattar N, Jensen ML, et al. Semaglutido e desfechos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2 e sobrepeso ou obesidade: o ensaio SELECT. N Engl J Med[. 2023;389(23):2161–2173. <a href="https://doi.org/10.1056/NEJMoa2308563" target=" blank" rel="noopener">doi:10.1056/NEJMoa2308563</a>