O Fator de Crescimento de Fibroblastos 21 (FGF21) é um hormônio metabólico com efeitos potentes no equilíbrio energético, homeostase de glicose e metabolismo lipídico. Descoberto no início dos anos 2000, o FGF21 é secretado principalmente pelo fígado, embora também seja expresso no tecido adiposo, pâncreas e músculo esquelético. Ao contrário de muitos fatores de crescimento de fibroblastos que atuam localmente como sinais paracrinosos, o FGF21 funciona como um fator endócrino, viajando através da corrente sanguínea para regular respostas metabólicas em tecidos distantes. Sua capacidade única de imitar aspectos da fisiologia em jejum – como aumento da oxidação de ácidos graxos e aumento da sensibilidade à insulina – tornou-se um alvo convincente para tratar a obesidade e diabetes tipo 2. Nas últimas duas décadas, um corpo crescente de evidências de modelos pré-clínicos e ensaios iniciais humanos estabeleceu o FGF21 como um ator chave na regulação metabólica e um promissor candidato terapêutico para a prevenção e tratamento de doenças metabólicas.

Compreender o FGF21: Estrutura, Receptores e Produção

FGF21 é uma proteína de 181-aminoácido pertencente à família do fator de crescimento fibroblasto (FGF), que inclui 22 membros em humanos. O que diferencia FGF21 é a sua falta de um domínio de ligação heparina, permitindo-lhe escapar do sequestro na matriz extracelular e agir de forma sistêmica. FGF21 sinais através de um complexo receptor que inclui um receptor FGF convencional (FGFR1c, FGFR2c, ou FGFR3c) e do co-receptor β-klotho (KLB). A expressão de β-klotho é amplamente restrita a tecidos metabólicos, como fígado, tecido adiposo, pâncreas e sistema nervoso central, conferindo especificidade tecidual à sinalização FGF21.

A produção hepática do FGF21 é drasticamente aumentada durante períodos de jejum, fome ou em resposta a desafios alimentares, como uma dieta rica em gordura. Esta regulação é impulsionada pelo fator de transcrição receptor ativado pelo proliferador peroxissomo α (PPARα), que se liga ao promotor do gene FGF21. Além disso, outros receptores nucleares, incluindo o PPARγ e o receptor X retinóide, podem modular a expressão do FGF21 no tecido adiposo. Em condições normais, os níveis de FGF21 circulantes flutuam com o estado nutricional: são baixos no estado alimentar e aumentam durante o jejum, atingindo níveis máximos após 24-48 horas de privação alimentar. Este padrão suporta a visão do FGF21 como hormônio induzido pelo jejum que orquestra adaptações metabólicas ao déficit energético.

Além do fígado, o FGF21 também é produzido em tecido adiposo branco e marrom, no pâncreas e músculo esquelético. Na obesidade e diabetes tipo 2, as concentrações de FGF21 circulantes são frequentemente duas a três vezes superiores às de indivíduos magros e saudáveis. Essa elevação representa uma resposta compensatória ao estresse metabólico, mas também sinaliza o desenvolvimento da resistência FGF21 – uma condição em que os tecidos alvo tornam-se menos responsivos ao hormônio. Compreender o equilíbrio entre a produção e a eficiência de sinalização do FGF21 é fundamental para o desenvolvimento de terapias eficazes.

FGF21 e Homeostase da Energia: Efeitos sobre a Gasto de Energia e Metabolismo Lipídico

Uma das ações mais bem caracterizadas do FGF21 é a sua capacidade de aumentar o gasto energético. Em modelos animais, a administração do FGF21 leva a um aumento significativo no consumo de oxigênio e na produção de calor, um efeito mediado principalmente pelo escurecimento do tecido adiposo branco. Browning refere-se à transformação de adipócitos brancos estocadores de energia em adipócitos bege ou britas que expressam proteína desacoplamento 1 (UCP1). UCP1 permite que mitocôndrias dissipem o gradiente de prótons como calor em vez de produzir ATP, aumentando assim o gasto energético. FGF21 estimula o escurecimento tanto diretamente, por ação sobre complexos de adipócitos FGFR1/β-klotho, e indiretamente, através da ativação do sistema nervoso simpático e secreção de outros fatores como irisina e norepinephrina.

O FGF21 também promove a oxidação de ácidos graxos no fígado e no tecido adiposo. Durante o jejum, o FGF21 elevado sinaliza o fígado para aumentar a β-oxidação de ácidos graxos derivados da lipólise do tecido adiposo. Este processo gera corpos cetonas (acetoacetato e β-hidroxibutirato), que servem como fontes de combustível alternativas para o cérebro e outros tecidos. Em animais obesos, o tratamento com FGF21 reduz a esteatose hepática e reduz os triglicéridos circulantes, em parte aumentando a expressão de genes envolvidos na oxidação de ácidos graxos (por exemplo, CPT1A, ACOX1) e diminuindo a expressão gênica lipogênica (por exemplo, SREBP-1c, FAS). Estes efeitos reduzem coletivamente a massa gorda e melhoram a saúde metabólica.

Além disso, o FGF21 influencia o tráfico lipídico, aumentando a depuração de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e reduzindo a síntese de colesterol. Estudos humanos com análogos do FGF21 têm demonstrado consistentemente reduções nos triglicérides e colesterol LDL, juntamente com aumentos no colesterol HDL. A combinação de aumento do gasto energético, oxidação de gordura e melhora das posições do perfil lipídico FGF21 como um poderoso agente para combater a dislipidemia relacionada à obesidade.

O papel do FGF21 no sistema nervoso central

O FGF21 pode atravessar a barreira hematoencefálica e agir diretamente no cérebro, particularmente no hipotálamo e nas áreas do retrocérebro envolvidas no balanço energético. A administração central do FGF21 suprime o apetite e aumenta o gasto energético. Surpreendentemente, porém, a administração periférica do FGF21 muitas vezes não leva a anorexia acentuada em humanos; ao invés disso, o efeito primário no balanço energético parece ser através de aumento da termogênese, em vez de redução da ingestão calórica. No entanto, a sinalização do FGF21 no cérebro contribui para a regulação dos ritmos circadianos, respostas de estresse e preferência dietética. Por exemplo, o FGF21 mostrou reduzir a preferência por açúcares simples e álcool, sugerindo que pode ajudar a diminuir os desejos por alimentos de alta caloria. Esta ação central adiciona outra camada de controle metabólico e potencial terapêutico.

Paradoxo da resistência FGF21 na obesidade

Embora os níveis de FGF21 aumentem na obesidade, os benefícios metabólicos esperados são muitas vezes reduzidos.Esse fenômeno, conhecido como resistência FGF21, reflete a resistência à insulina bem estabelecida observada no diabetes tipo 2.Em estados resistentes, tecidos-alvo como tecido adiposo branco e fígado não respondem adequadamente ao FGF21, apesar das altas concentrações circulantes.Os mecanismos precisos subjacentes à resistência FGF21 são complexos e multifatoriais, envolvendo a regulação do receptor, a disponibilidade de co-receptores prejudicada e defeitos de sinalização intracelular.

Mecanismos Moleculares de Resistência

Um dos principais contribuintes é a redução da expressão de β-klotho no tecido adiposo. O β-klotho é o co-receptor obrigatório para o FGF21; sem ele, o FGF21 não pode se ligar efetivamente às FGFRs. Em camundongos obesos e humanos, o mRNA β-klotho e os níveis proteicos são diminuídos no tecido adiposo subcutâneo e visceral, limitando a sinalização do FGF21. Além disso, a exposição crônica a níveis elevados de FGF21 pode promover a internalização e degradação do complexo receptor FGF21. Há também evidências de comprometimento da sinalização a jusante, como a redução da fosforilação de ERK1/2 e STAT3, e aumento da atividade de reguladores negativos como SOCS3 (supressor de sinalização de citocinas 3).

A inflamação é outro fator chave na resistência ao FGF21. A obesidade é caracterizada por um estado de inflamação crônica de baixo grau, com fator de necrose tumoral-α elevado (TNF-α), interleucina-6 (IL-6) e outras citocinas inflamatórias. Essas citocinas podem interferir com as vias de sinalização do FGF21, particularmente ativando a quinase terminal c-Jun N-JNK e a quinase IκB (IKK), que prejudicam a insulina e a ação do FGF21. Além disso, o estresse retículo endoplasmático, comum na obesidade, pode reduzir a expressão de β-klotho e a sensibilidade do FGF21.

A existência de resistência ao FGF21 tem implicações importantes para a terapia. Simplesmente elevar os níveis de FGF21 ainda mais com suplementos ou terapia genética pode ser ineficaz se os tecidos-alvo não forem responsivos.Isso tem impulsionado o desenvolvimento de análogos e variantes do FGF21 que têm maior potência, maior meia-vida e capacidade de contornar mecanismos de resistência. Algumas versões projetadas têm mostrado eficácia mesmo em modelos de resistência estabelecida, possivelmente porque se ligam a uma gama mais ampla de subtipos de FGFR ou interagem com β-klotho com maior afinidade.

FGF21 e Metabolismo da Glicose: Implicações para Diabetes

O FGF21 exerce profundos efeitos na homeostase da glicose, tornando-a um alvo promissor para a terapia com diabetes, melhorando a sensibilidade à insulina, estimulando a captação de glicose nos tecidos periféricos e suprimindo a produção de glicose hepática, mediada por sinalização coordenada no fígado, tecido adiposo e pâncreas.

Efeitos no fígado

No fígado, o FGF21 suprime a gliconeogênese reduzindo a expressão de enzimas-chave, como a fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) e a glicose-6-fosfatase (G6Pase). Esse efeito é mediado em parte pela ativação da via ERK1/2 e inibição a jusante da atividade transcricional do CREB e FoxO1. O FGF21 também promove a síntese de glicogênio, ajudando a armazenar glicose como reserva. Juntos, essas ações reduzem a produção de glicose hepática e contribuem para a redução da glicose em jejum. Em modelos animais de obesidade e diabetes, o tratamento com FGF21 normaliza a glicemia em jejum e melhora a tolerância à glicose oral.

Além disso, o FGF21 reduz a esteatose hepática, que está frequentemente associada à resistência à insulina e à doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD). Ao aumentar a oxidação de ácidos graxos e diminuir a lipogênese de novo, o FGF21 alivia o acúmulo de gordura hepática – um principal fator de resistência à insulina hepática. Ensaios clínicos com análogos FGF21 demonstraram reduções significativas no conteúdo de gordura hepática e melhorias nos biomarcadores de lesões hepáticas, como a alanina aminotransferase (ALT) e a aspartato aminotransferase (AST). Este duplo benefício – redução da glicose e da gordura hepática – posiciona o FGF21 como uma terapia potencial para diabetes tipo 2 complicada pela NAFLD.

Efeitos no Tecido Adiposo

O FGF21 estimula a captação de glicose no tecido adiposo através da translocação do transportador de glicose tipo 4 (GLUT4) para a membrana celular. Este efeito é independente da insulina, tornando o FGF21 particularmente valioso em estados de resistência à insulina grave. No tecido adiposo branco, o FGF21 também suprime a lipólise sob algumas condições, reduzindo os ácidos graxos livres circulantes que, de outra forma, agravariam a resistência à insulina (um fenômeno conhecido como lipotoxicidade). Ao mesmo tempo, o FGF21 promove a expansão do tecido adiposo metabolicamente saudável, o que pode ajudar a sequestrar os lipídios longe do fígado e músculo. No tecido adiposo marrom e bege, o FGF21 aumenta a captação de glicose para termogênese do combustível.

Efeitos sobre as pancreias

Os receptores FGF21 e β-klotho são expressos em células de isótopos pancreáticos, incluindo células α e β. Em estudos em animais, o FGF21 protege as células β-células da apoptose induzida por glucolipotoxicidade, estresse oxidativo e estresse retículo endoplasmático. Também estimula a secreção de insulina em condições de hiperglicemia, embora o efeito seja moderado em comparação com hormônios incretina. É importante ressaltar que o FGF21 suprime a secreção de glucagons de células α-, o que pode contribuir para uma melhor tolerância à glicose. Assim, o FGF21 tem uma ação dupla sobre o pâncreas: melhorar a secreção de insulina e preservar a massa celular β-célula, reduzindo a liberação de glucagon. Esses efeitos pancreáticos são aditivos às suas ações no fígado e tecido adiposo, tornando o FGF21 um regulador multi-organ do metabolismo da glicose.

Desenvolvimento Terapêutico: FGF21 Analógico em Ensaios Clínicos

Devido aos seus amplos benefícios metabólicos, vários análogos FGF21 foram desenvolvidos e testados em ensaios clínicos em humanos. Estes análogos são projetados para melhorar a farmacocinética – o FGF21 nativo tem uma curta meia-vida de cerca de 1-2 horas – e para aumentar a potência. A maioria dos análogos incorpora modificações como peguilação, fusão a um domínio Fc anticorpo, ou substituições de aminoácidos para reduzir a proteólise ou melhorar a ligação aos receptores.

Pegbelfermina (BMS-986036)

Pegbelfermina é um análogo peguilado recombinante FGF21 humano desenvolvido por Bristol-Myers Squibb. Em ensaios de fase 2 para esteatohepatite não alcoólica (NASH) e diabetes tipo 2, pegbelfermina reduziu significativamente o conteúdo de gordura hepática, melhorou marcadores de fibrose e baixou HbA1c e glicemia de jejum. Os pacientes também experimentaram perda de peso e melhora nos perfis lipídicos. No entanto, alguns ensaios observaram efeitos colaterais gastrointestinais, incluindo náuseas e diarreia, e o fármaco nem sempre encontrou os principais objetivos para resolução de fibrose. O desenvolvimento de pegbelfermina para NASH foi eventualmente interrompido após resultados de fase 2b mistos, mas forneceu comprovação de conceito para FGF21-based therapy.

Efruxifermina (AKR-001, anteriormente AMG 876)

A efruxifermina é uma proteína de fusão Fc-FGF21 desenvolvida pela Akero Therapeutics. Em ensaios de fase 2b para NASH (por exemplo, o estudo HARMONY), a efruxifermina obteve taxas significativas de resolução NASH sem agravamento da fibrose, e também melhorou a gordura hepática, HbA1c, e peso corporal. Uma vez que as doses semanais foram bem toleradas, com efeitos gastrointestinais ligeiros a moderados. Akero está agora a prosseguir com ensaios de fase 3. Este sucesso sugere que os análogos FGF21 podem tornar-se uma pedra angular do tratamento da NASH e diabetes.

Outros Analógicos em Desenvolvimento

Várias outras terapias baseadas no FGF21 estão em fases anteriores. LL-F22 (FGF21) de longa duração da LG Chem mostrou promessa em modelos animais. NNC0194-0499 é um análogo de longa duração da FGF21 da Novo Nordisk que foi testado em obesidade e diabetes tipo 2; os resultados mostraram perda de peso e melhorias de glicose. Uma abordagem única é o desenvolvimento de moléculas biespecíficas que ativam tanto os receptores FGF21 quanto GLP-1, visando benefícios metabólicos combinados. Estes agentes de próxima geração podem oferecer ainda maior eficácia com melhor tolerabilidade.

Desafios e orientações futuras

Apesar da promessa de terapias baseadas em FGF21, vários desafios permanecem. Primeiro, a resistência do FGF21 na obesidade, seja devido à redução da expressão de β-klotho, inflamação crônica ou dessensibilização de receptores, pode limitar a eficácia de análogos exógenos do FGF21 nos pacientes mais comprometidos metabolicamente. Alguns estudos sugerem que os análogos do FGF21 podem superar a resistência em virtude de sua ativação sustentada do receptor e maior potência, mas a durabilidade da resposta a longo prazo precisa ser confirmada.

Os efeitos secundários são outra preocupação. Os efeitos adversos mais comuns em ensaios clínicos são gastrointestinais (náuseas, diarreia, vómitos), que são geralmente ligeiros mas podem afectar a conformidade. Além disso, o FGF21 pode causar reduções na densidade mineral óssea em modelos pré-clínicos, embora este efeito não tenha sido claramente observado em ensaios em humanos até à data. Dados de segurança a longo prazo sobre os resultados cardiovasculares e a saúde óssea são necessários antes da utilização generalizada.

A dosagem e administração também colocam desafios. A maioria dos análogos FGF21 requer injeções subcutâneas semanais, que podem ser menos atraentes para os pacientes em comparação com medicamentos orais. O desenvolvimento de versões de ação prolongada ou formulações de entrega oral (por exemplo, usando peptídeos com maior estabilidade ou nano-carregadores) pode melhorar a conveniência e adesão.

As instruções futuras incluem explorar terapias combinadas. Dado os mecanismos complementares do FGF21 aos agonistas dos receptores GLP-1, aos agonistas GIP e às tiazolidinedionas, a coadministração pode produzir efeitos sinérgicos na perda de peso e no controle glicêmico. Estudos preliminares em roedores têm mostrado que a combinação de análogos FGF21 com agonistas GLP-1 resulta em maior perda de peso e melhor tolerância à glicose do que qualquer dos agentes isoladamente.

Além disso, entender a ] regulação específica do tecido da sinalização FGF21 poderia permitir terapias mais direcionadas. Por exemplo, aumentar a ação do FGF21 no cérebro sem afetar os tecidos periféricos pode reduzir o apetite sem perda óssea. Da mesma forma, desenvolver agonistas tendenciosos que preferencialmente ativam certos subtipos de FGFR poderia separar efeitos metabólicos benéficos de efeitos colaterais indesejáveis.

Finalmente, o papel do FGF21 em outras doenças – como doenças cardiovasculares, doença renal crônica e doença hepática gordurosa não alcoólica – está sendo investigado ativamente.As propriedades anti-inflamatórias e antiapoptóticas do hormônio podem estender sua utilidade para além de distúrbios metabólicos. Os próximos anos provavelmente verão uma onda de dados clínicos que esclarecerão todo o potencial e limitações da terapêutica baseada no FGF21.

Conclusão

O Fator de Crescimento de Fibroblastos 21 é uma hormona metabólica crítica que integra o equilíbrio energético, a homeostase da glicose e o metabolismo lipídico. Suas ações no fígado, tecido adiposo, pâncreas e cérebro tornam-no um regulador único e poderoso do metabolismo de todo o corpo. Na obesidade e diabetes tipo 2, a resistência ao FGF21 representa um desafio, mas análogos projetados têm demonstrado impressionante capacidade de reduzir a gordura hepática, melhorar a sensibilidade à insulina e promover a perda de peso em ensaios clínicos. Embora obstáculos como efeitos colaterais gastrointestinais e segurança a longo prazo permaneçam, o gasoduto terapêutico é robusto, com vários agentes avançando para a aprovação regulatória.A pesquisa continuada sobre os mecanismos moleculares da ação e resistência do FGF21 irá refinar essas terapias e pode desbloquear novas aplicações.