Introdução

A doença ocular seca (DED) representa uma das complicações oculares mais comuns e clinicamente desafiadoras em pacientes com diabetes mellitus. Dados epidemiológicos indicam que entre 15% e 50% dos indivíduos com diabetes experimentarão uma redução clínica significativa do olho seco durante a vida, com prevalência crescente em paralelo com a duração da doença e a carga glicêmica.A fisiopatologia é complexa e multifatorial, envolvendo redução da produção de lágrima por disfunção da glândula lacrimal, evaporação acelerada da glândula meibomiana devido a anormalidades na glândula, alterações fundamentais na composição do filme lacrimal que coletivamente desestabilizam a superfície ocular.As lágrimas artificiais permanecem a primeira linha de intervenção para alívio sintomático, porém o papel específico do sódio nestas formulações é frequentemente subestimado, apesar de sua influência direta na osmolalidade do filme lacrimal, integridade da barreira epitelial corneana e da cascata inflamatória que perpetua a doença da superfície ocular.Uma compreensão precisa de como a concentração de sódio interage com a superfície ocular diabética exclusivamente vulnerável pode capacitar os clínicos e pacientes para fazer escolhas de tratamento mais informadas, levando ao controle de sintomas e redução do risco de complicações de complicações de longa prazo da córnea.

A conexão do olho com diabetes-seco

A hiperglicemia crônica inicia uma cascata de alterações metabólicas, neuropáticas e microvasculares que comprometem todas as camadas estruturais e funcionais do filme lacrimal. A relação entre diabetes e olho seco é bidirecional e auto-reforçadora: o diabetes prejudica as estruturas que produzem e mantêm lágrimas, enquanto a inflamação resultante da superfície ocular prejudica ainda mais a saúde da córnea e o controle glicêmico por vias mediadas pelo estresse.A prevalência de DED em coortes diabéticas aumenta consistentemente com os níveis de hemoglobina A1c, duração do diabetes diagnosticado e presença de neuropatia periférica.O olho seco e não tratado à esquerda no paciente diabético aumenta significativamente o risco de defeitos epiteliais corneanos, ceratite infecciosa, úlceras de cicatrização lenta e comprometimento visual permanente.

Como o diabetes prejudica a superfície ocular

Múltiplos mecanismos interligados impulsionam a destruição da estabilidade do filme lacrimogêneo no diabetes:

  • Neuropatia autonômica da glândula lacrimal:] Dano às fibras nervosas parassimpáticas que inervam a glândula lacrimal reduz acentuadamente a secreção de rasgo aquoso basal e reflexo. Este déficit volumétrico concentra todos os solutos lacrimais, incluindo sódio, e inicia um ciclo de crescente osmolalidade e estresse epitelial.
  • Disfunção da glândula meibomiana (MGD):] A glicemia elevada altera a composição lipídica do meibo, aumentando seu ponto de fusão e viscosidade. Essas alterações promovem obstrução ductal, atrofia da glândula e abandono. Sem uma camada lipídica estável, a evaporação lacrimal acelera dramaticamente, concentrando ainda mais solutos lacrimais e elevando a osmolalidade.
  • Degeneração do nervo corneal:] A neuropatia periférica diabética reduz a densidade e a sensibilidade do nervo corneano, que embota o reflexo de piscar, diminui o suporte neurotrófico para proliferação e migração de células epiteliais e diminui o rasgamento de reflexos.O resultado é uma córnea que é seca e mal equipada para se reparar.
  • Perda de células de caubói e deficiência de mucina:] Hiperglicemia reduz a densidade de células de cálice conjuntival e diminui a secreção de MUC5AC, a mucina formadora de gel primário. O filme de lágrima torna-se menos viscosa e menos capaz de reter água na superfície ocular, acelerando o tempo de ruptura e promovendo a formação de manchas secas.
  • Filme de ruptura hiperosmolar: Os efeitos combinados de redução do volume de lágrima, evaporação acelerada e manipulação eletrolítica alterada produzem um ambiente hiperosmolar sustentado, tipicamente superior a 310 mOsm/L. Esta hiperosmolaridade é o principal condutor da inflamação da superfície ocular na doença ocular seca.
  • Amplificação inflamatória: Hiperglicemia aumenta diretamente as citocinas pró-inflamatórias, como fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), interleucina-6 (IL-6), e metaloproteinases de matriz (MMPs) dentro da conjuntiva, glândula lacrimal e glândulas meibomianas. Este meio inflamatório ainda prejudica tecidos segregantes de lágrimas e sensibiliza a superfície ocular para estresse osmótico.

Essas vias interligadas produzem um olho seco crônico, muitas vezes moderado a grave, que responde mal a intervenções que não abordam os distúrbios osmóticos e inflamatórios subjacentes.

O Ciclo da Hiperosmolaridade

A hiperosmolaridade do filme lacrimal não é apenas uma consequência do olho seco relacionado com o diabetes, mas é em si um condutor patogénico que perpetua e agrava a condição. Quando a osmolalidade lacrimal sobe acima do intervalo fisiológico normal, a água sai das células epiteliais corneas e conjuntivais por osmose. A retração celular desencadeia a ativação das proteínas quinases ativadas pelo estresse, incluindo p38 MAPK e JNK, que iniciam um programa de expressão gênica pró-inflamatória. Este programa inclui a liberação de IL-1β, TNF-α e MMP-9, que degradam a membrana basal epitelial, promovem apoptose e reduzem a densidade de células gobléticas. A perda de células goblés desestabiliza ainda mais o filme lacrimal, agravando a evaporação e elevando a osmolalidade ainda mais elevada. Quebrar este ciclo vicioso requer intervenções que normalizem a osmolalidade lacrimal ao suprimir a inflamação. A concentração de sódio é o principal determinante da osmolalidade lacrimal, tornando-se um alvo terapêutico crítico.

A Ciência do Sódio e das Lágrimas

As lágrimas normais humanas apresentam uma osmolalidade de aproximadamente 302 mOsm/L, sendo o sódio o cátion dominante em concentrações variando de 130 a 145 mmol/L. Essa osmolalidade é mantida dentro de um intervalo fisiológico estreito, pois controla diretamente o volume celular epitelial corneano, a integridade da membrana, a função metabólica e as vias de sinalização.Mesmo pequenos desvios dessa faixa desencadeiam respostas compensatórias e de estresse que podem se tornar maladaptativas quando sustentadas.

Osmolalidade e saúde epitelial da córnea

Quando a osmolalidade lacrimal excede 310 mOsm/L, as células epiteliais corneanas sofrem perda imediata de água osmótica. A retração celular ativa a resposta de aumento do volume regulatório, que envolve captação de íons e osmolitos orgânicos. Entretanto, se persistir o estresse hiperosmolar, as células sofrem apoptose tanto pelas vias mitocondriais intrínsecas quanto pelas vias dos receptores da morte extrínseca. O epitélio corneano em pacientes diabéticos é particularmente vulnerável, pois a hiperglicemia basal já induz estresse retículo endógeno e dano oxidativo, diminuindo o limiar para lesão osmótica. Mesmo breve, a exposição intermitente a lágrimas hiperosmolares provoca descamação epitelial mensurável e ruptura da barreira. As lágrimas artificiais que restauram a osmolalidade fisiológica oferecem proteção direta contra essa cascata, reduzindo a inflamação e apoiando a cicatrização epitelial.

Papel do sódio além da tonicidade

Além de seu papel como principal condutor da osmolalidade, o sódio interage diretamente com mucinas carregadas para formar um gel hidratado que cobre e protege o epitélio corneano. Este gel mucina-sódico reduz a tensão superficial, melhora a propagação do filme lacrimal e proporciona um reservatório de umidade que resiste à evaporação. No olho seco diabético, onde a produção de mucina é reduzida pela perda de células caliciformes, mantendo uma concentração de sódio adequada torna-se ainda mais importante para apoiar a propagação e estabilidade da camada aquosa. Potássio e bicarbonato também contribuem para o equilíbrio eletrolítico das lágrimas, mas o sódio está presente na maior concentração e é o principal determinante da tonicidade. Formulações que correspondem ou se aproximam de perto do teor de sódio das lágrimas naturais, portanto, fornecem o suporte mais fisiológico para a superfície ocular diabética comprometida.

Considerações de Formulação para Lágrimas Artificiais

As lágrimas artificiais variam muito em seu conteúdo de sódio, osmolalidade, viscosidade, estado de conservação e ingredientes adicionais, que se traduzem diretamente no desempenho clínico, particularmente para pacientes com diabetes que apresentam vulnerabilidades específicas e maior osmolalidade basal. Compreender a paisagem da formulação é essencial para a seleção racional dos produtos.

Classes de Osmolalidade e seu ajuste clínico

  • Formulações isotônicas: Com osmolalidade próxima de 300 mOsm/L, gotas isotônicas (como muitos produtos nas famílias Systane e Refresh) correspondem à osmolalidade lacrimal normal. Estas são apropriadas para pacientes com olho seco leve, episódico ou aqueles que ainda não desenvolveram hiperosmolaridade basal significativa. No entanto, para pacientes diabéticos com lágrimas hiperosmolares estabelecidas (≥310 mOsm/L), gotas isotônicas fornecem alívio transitório apenas porque não diluim o filme lacrimal concentrado suficientemente para quebrar o ciclo inflamatório.
  • Formulações hipotônicas: Estas gotas têm uma osmolalidade na faixa de 230 a 280 mOsm/L (por exemplo, TheraTears e certos produtos hialuronatos de sódio). O desenho hipotónico levemente atrai água para a película lacrimal por osmose, diluindo efetivamente solutos concentrados e reduzindo a tonicidade para níveis normais. Para olhos diabéticos moderados a graves com hiperosmolaridade documentada, uma formulação hipotónica pode proporcionar alívio superior dos sintomas e melhoria mais rápida nos sinais objetivos, como coloração corneana e tempo de ruptura de lágrimas. No entanto, a concentração de sódio deve permanecer acima de 120 mmol/L para evitar interromper a hidratação da mucina e manter a regulação do volume celular epitelial.
  • Formulações hipertônicas: Produtos com osmolalidade acima de 350 mOsm/L (como Muro 128) são projetados para extrair líquido da córnea e são indicados para edema corneano, tipicamente em condições como distrofia endotelial Fuchs ou após cirurgia de catarata. Estas gotas são geralmente contraindicadas no olho seco diabético, pois pioram a hiperosmolaridade pré-existente e podem acelerar danos epiteliais.

Selecionar a Concentração de Sódio Direita

O rasgo artificial ideal para um paciente com diabetes deve atender a vários critérios específicos:

  • Protetor-livre: Este é um requisito não negociável para pacientes diabéticos que usam lágrimas artificiais mais de quatro vezes ao dia ou em uma base de longo prazo. Cloreto de benzalcônio (BAK), o conservante mais comum em frascos multidose, causa toxicidade epitelial corneana dependente da dose, reduz a densidade de células caliciformes, desestabiliza a película lacrimal, e pode exacerbar ceratopatia neurotrófica. As córneas diabéticas com dano nervoso preexistente e cicatrização prejudicada são especialmente vulneráveis. Frascos de dose única ou frascos de dose múltipla sem conservantes (que usam sistemas de entrega mecânicos ou químicos sem conservantes) são fortemente preferidos.
  • Osmolalidade na gama 280-310 mOsm/L: Uma formulação levemente hipotônica (aproximadamente 280-295 mOsm/L) oferece o equilíbrio ideal entre diluição de lágrimas hiperosmolares e manutenção de tonicidade fisiológica para suportar a função epitelial. Formulações que caem abaixo de 275 mOsm/L podem causar edema epitelial em alguns pacientes e devem ser usadas com cautela.
  • Constância de sódio entre 130 e 150 mmol/L: Esta gama corresponde ou reduz ligeiramente os níveis naturais de sódio lacrimogêneo, proporcionando uma tonicidade adequada sem perturbar a função de mucina dependente de electrólitos.
  • Lubrificantes complementares e agentes de viscosidade: Ingredientes como carboximetilcelulose (CMC), hialuronato de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, ou glicerina melhoram o tempo de retenção na superfície ocular, estendem o intervalo entre as aplicações e proporcionam proteção mecânica ao epitélio corneano. Hialuronato de sódio é particularmente vantajoso porque a própria molécula contribui com um efeito hipotónico suave, proporcionando excelente retenção de água e propriedades viscoelásticas.
  • Composição eletrolítica equilibrada:] Algumas formulações avançadas incluem potássio, bicarbonato e cálcio em proporções que combinam com o fluido natural de ruptura. Estes eletrólitos adicionais suportam metabolismo celular epitelial, pH tampão e estabilizar o filme de ruptura.

O Problema Preservativo nos Olhos Diabéticos

O cloreto de benzalcônio (BAK) é um composto quaternário de amônio que atua como detergente, rompendo membranas celulares microbianas. Infelizmente, também interrompe a camada lipídica do filme lacrimal e danifica as células epiteliais da córnea. Nos olhos diabéticos, os efeitos tóxicos do BAK são amplificados. Estudos têm demonstrado que córneas diabéticas expostas ao BAK mostram maior apoptose celular epitelial, diminuição da densidade nervosa, atraso no fechamento da ferida e aumento da liberação de citocinas inflamatórias em comparação com controles não diabéticos.O Tear Film & Ocular Surface Society (TFOS) Dry Eye Workshop II recomenda especificamente o uso de lágrimas artificiais preservadas em pacientes com doenças sistêmicas que afetam a superfície ocular, incluindo diabetes. O relatório TFOS DEWS II fornece recomendações abrangentes para a adaptação de substitutos lacrimais para comorbidades específicas do paciente, enfatizando a importância de formulações sem conservantes em populações vulneráveis.

Evidências clínicas que apoiam fórmulas com equilíbrio de sódio

Um crescente corpo de evidências clínicas suporta a superioridade de lágrimas artificiais, balanceadas com sódio, sem conservantes, em pacientes diabéticos com doença do olho seco. Esses estudos demonstram que abordar o componente osmótico do olho seco produz melhorias mensuráveis tanto em sintomas subjetivos quanto em sinais clínicos objetivos.

Principais Achados Clínicos

Um ensaio clínico controlado randomizado de 2020 publicado em Cornea avaliou a eficácia do hialuronato de sódio hipotônico (0,15%) em comparação com a solução salina isotônica em 60 pacientes diabéticos com olho seco moderado. Após quatro semanas de tratamento quatro vezes ao dia, o grupo hialuronato de sódio demonstrou uma redução de 40% nos escores de coloração de fluoresceína corneana, uma melhora significativa no tempo de ruptura de lágrimas (de 4,2 para 7,1 segundos), e uma redução clinicamente significativa nos escores do Ocular Surface Disease Index (OSDI). O grupo soro fisiológico mostrou alteração mínima em todos os desfechos, ressaltando que as propriedades hipotônicas e viscoelásticas da formulação ativa foram responsáveis pelo benefício terapêutico.

Outro ensaio randomizado comparou uma formulação contendo carboximetilcelulose sódica (0,5 %) mais glicerina contra uma ruptura artificial à base de polietilenoglicol em 80 pacientes diabéticos com olho seco. A combinação CMC- sódico/glicerina produziu melhorias significativamente maiores na osmolaridade lacrimal (redução de 318 para 301 mOsm/L) e tempo de ruptura lacrimal (aumento de 3,8 para 6,5 segundos). Estes resultados destacam o papel sinérgico do teor adequado de sódio e bases lubrificantes de alta retenção na estabilização da película lacrimal.

Uma revisão sistemática publicada no International Journal of Molecular Sciences (2021) analisou dados de 14 ensaios clínicos envolvendo pacientes diabéticos com olho seco.A revisão concluiu que restaurar a osmolalidade do filme lacrimal aos níveis fisiológicos é um alvo terapêutico primário nesta população e que as lágrimas artificiais com conteúdo de sódio adequado interrompem diretamente o ciclo hiperosmolar-inflamatório que perpetua a doença de superfície ocular. Acesse a revisão sistemática completa aqui.

“Para pacientes diabéticos, a restauração da osmolalidade do filme lacrimal aos níveis fisiológicos é um alvo terapêutico primário. Gotas com conteúdo de sódio adequado abordam diretamente o ciclo inflamatório hiperosmolar.” - International Journal of Molecular Sciences[, 2021[

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Construindo um Plano de Tratamento Integral

Enquanto as lágrimas artificiais balanceadas com sódio representam uma pedra angular da terapia, o manejo ideal do olho seco diabético requer uma abordagem multifacetada que aborda os fatores subjacentes da doença e incorpora estratégias adjuvantes para apoiar a estabilidade do filme lacrimogêneo e a saúde da superfície ocular.

Otimização Glicêmica

O controle glicêmico rigoroso continua sendo a intervenção mais fundamental para a prevenção e manejo do olho seco diabético. Manter HbA1c abaixo de 7% (ou um alvo individualizado baseado na idade, comorbidades e risco de hipoglicemia) retarda a progressão da lesão da glândula lacrimal, abandono da glândula meibomiana e degeneração do nervo corneano. Controle glicêmico apertado também reduz a concentração de citocinas inflamatórias em lágrimas e melhora o ambiente metabólico para a cicatrização epitelial. Todo plano de manejo do olho seco para um paciente diabético deve incluir uma discussão sobre alvos glicêmicos e coordenação com o provedor de cuidados primários do paciente ou endocrinologista.

Higiene de tampa e Compressas Quentes

A disfunção da glândula meibomiana está presente na maioria dos pacientes diabéticos com olho seco e é um condutor primário de olho seco evaporativo. Compressas quentes diárias aplicadas a 40-45°C por 10-15 minutos liquefy espessado meibum e melhorar a expressão da glândula. Massagem de tampa suave após a compressa ajuda a expressar secreções obstruídas. Para pacientes com DMG mais avançada, procedimentos no escritório, como expressão da glândula meibomiana ou intensa terapia de luz pulsada (IPL) pode ser indicado para restaurar a função da glândula e reduzir a evaporação de lágrimas.

Suporte Nutricional

A suplementação de ácidos graxos Omega-3, com uma ingestão alvo de pelo menos 1000 mg de ácido eicosapentaenóico combinado (EPA) e ácido docosahexaenóico (DHA) diariamente, demonstrou benefício na redução da inflamação da superfície ocular e na melhora da função da glândula meibomiana. Alguns estudos também sugerem que as vitaminas A, C, D e E podem apoiar a estabilidade do filme lacrimogêneo e a saúde epitelial, embora as evidências sejam menos robustas. Os pacientes devem ser aconselhados a obter esses nutrientes através de dieta ou suplementos de alta qualidade após discussão com o médico, particularmente se estiverem tomando medicamentos anticoagulantes.

Modificações ambientais

Fatores ambientais que aceleram a evaporação de lágrimas devem ser identificados e atenuados. Usando um umidificador em ambientes internos secos, evitando fluxo de ar direto de ventilaçãos de aquecimento, ventiladores ou ar condicionado, e usando óculos de câmara de umidade ou óculos de sol ao ar livre pode reduzir significativamente o estresse evaporativo. Pacientes que passam longos períodos usando dispositivos digitais devem ser aconselhados sobre a importância de pausas frequentes e exercícios de piscar consciente, como a regra 20-20-20-20 (a cada 20 minutos, olhar para algo 20 pés de distância por 20 segundos).

Quando se deve subir o cuidado

Se os sintomas oculares secos persistirem apesar do uso consistente de lágrimas artificiais sem conservantes, balanceadas com sódio, aplicadas de quatro a seis vezes ao dia, é necessária uma avaliação abrangente por um profissional de cuidados oculares com perícia em olho seco. Testes diagnósticos objetivos, incluindo a medida da osmolaridade lacrimal, tempo de ruptura não invasiva de lágrimas, meibografia e coloração corneana com fluoresceína e lissamina verde, podem identificar o mecanismo predominante e orientar terapia direcionada.A American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes recomendam exames oculares completos anuais para todos os pacientes com diabetes, com atenção específica à superfície ocular naqueles que relatam sintomas oculares secos.

Para pacientes que não conseguem o controle adequado com lágrimas artificiais e medidas de estilo de vida, as opções terapêuticas avançadas incluem oclusão punctal (plugs ou cauterismo) para conservar lágrimas naturais, agentes anti-inflamatórios tópicos, como ciclosporina A (0,05% ou 0,1%) ou lifitegrast (5%), e lágrimas séricas autólogas, que fornecem fatores de crescimento e mediadores anti-inflamatórios que suportam a cicatrização da córnea.Em casos selecionados, secretagogos orais ou lentes de contato esclerais podem oferecer benefício adicional.O objetivo da escalada é quebrar o ciclo inflamatório e criar um ambiente em que o paciente ’ próprio filme lacrimal e os lubrificantes adjuvantes podem funcionar de forma ideal.

Conclusão

O sódio é muito mais do que um eletrólito simples em formulações lacrimais artificiais. É um regulador crítico da osmolalidade do filme lacrimal, volume e viabilidade celular epitelial corneano, hidratação e disseminação da mucina, e a cascata de sinalização inflamatória que impulsiona e perpetua a doença ocular seca. Para pacientes diabéticos, cuja película lacrimal basal já é hiperosmolar, inflamatória e estruturalmente comprometida, selecionar uma lágrima artificial com concentração de sódio adequada representa uma intervenção terapêutica direcionada em vez de uma mera medida paliativa. A formulação ideal para o olho seco diabético é livre de conservantes, levemente hipotônica (osmolalidade 280-310 mOsm/L), com uma concentração de sódio de 130-1500 mmol/L, e enriquecido com uma base lubrificante de alta retenção, como hialuronato de sódio ou carboximetilcelose. Ao combinar a formulação com a fisiopatologia específica do olho seco diabético, os clínicos podem quebrar o ciclo hiperosmolar-inflamatório, proporcionar alívio significativo de sintomas e reduzir o risco de complicações corneanpinais.