O Fator de Crescimento de Fibroblastos 21 (FGF21) surgiu como regulador central da homeostase energética e adaptação metabólica, captando intenso interesse de pesquisadores e clínicos. Inicialmente identificado como membro da família do fator de crescimento de fibroblastos (FGF), o FGF21 rapidamente se distinguiu através de seus potentes efeitos sobre o metabolismo lipídico e glicose. Ao contrário dos FGFs clássicos que funcionam como fatores paracrinos locais, o FGF21 se comporta como um hormônio endócrino, secretado principalmente pelo fígado, tecido adiposo e músculo esquelético, e atua em órgãos distantes para coordenar respostas metabólicas durante o jejum, alimentação e estresse. Nas últimas duas décadas, acumulando evidências tem ligado os níveis circulantes de FGF21 à fisiopatologia do diabetes tipo 2 (T2D) e obesidade, posicionando FGF21 tanto como biomarcador de disfunção metabólica e como alvo promissor para intervenção terapêutica. Este artigo sintetiza o conhecimento atual sobre o significado do FGF21 circulante no diabetes e obesidade, explorando seus mecanismos moleculares, correlações clínicos e a evolução da paisagem das terapias baseadas no FGF21.

Descoberta e Biologia do FGF21

O FGF21 pertence à subfamília endócrina dos FGFs, que inclui o FGF19 e o FGF23. É codificado pelo gene FGF21[] no cromossomo 19 em humanos. A proteína madura consiste em 181-209 aminoácidos (dependentes de espécies) e liga-se aos receptores FGF (FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c) apenas na presença do co-receptor β-Klotho, uma proteína transmembrana de passagem única que restringe a ação do FGF21 aos tecidos que expressam tanto FGFR quanto β-Klotho. Esta exigência única confere especificidade tecidual, limitando os efeitos metabólicos do FGF21 principalmente ao tecido adiposo, fígado, pâncreas e sistema nervoso central.

A expressão do FGF21 é induzida por uma variedade de estímulos fisiológicos e farmacológicos. No fígado, o jejum, a ativação do receptor ativado pelo proliferador de peroxissomo α (PPARα) e a privação de aminoácidos desencadeiam a secreção do FGF21. No tecido adiposo, a exposição ao frio e a sinalização β-adrenérgico, upregulam o FGF21 via proteína de ligação de elementos PPARγ e cAMP. Esses mecanismos regulatórios reforçam o papel do FGF21 como hormônio responsivo ao estresse que orquestra a troca de combustível, a cetogênese e o gasto energético durante períodos de demanda metabólica.

Circulando FGF21 como biomarcador em doença metabólica

Numerosos estudos transversais e prospectivos demonstraram que os níveis circulantes de FGF21 são significativamente elevados em indivíduos com obesidade, resistência à insulina e diabetes tipo 2 em comparação com controles saudáveis. Por exemplo, um estudo seminal de Kharitonenkov et al. (2008) em camundongos transgênicos relatou pela primeira vez que FGF21 reduz a glicemia e triglicerídeos, e investigações subsequentes em humanos confirmaram que as concentrações plasmáticas de FGF21 estão positivamente correlacionadas com o índice de massa corporal (IMC), insulina em jejum e avaliação do modelo de homeostase da resistência à insulina (HOMA-IR). Mais recentemente, uma meta-análise de mais de 30 estudos constatou que os níveis séricos de FGF21 são maiores em pacientes com T2D do que em indivíduos euglicêmicos, e a associação persiste após ajuste para idade e sexo.

A elevação paradoxal do FGF21 na doença metabólica sugere a presença de resistência ao FGF21, conceito análogo à resistência à insulina em T2D. Em estado resistente, os tecidos alvo não respondem plenamente ao FGF21 apesar dos elevados níveis circulantes, levando à sobreprodução compensatória.Os mecanismos subjacentes à resistência ao FGF21 não são totalmente compreendidos, mas podem envolver a regulação de β-Klotho, a sinalização de FGFR prejudicada ou defeitos pós-receptores. Curiosamente, alguns estudos têm relatado que os níveis de FGF21 estão inversamente associados a marcadores metabólicos de saúde em determinadas populações, indicando papéis dependentes do contexto que merecem maior investigação.

FGF21 e a Progressão do Diabetes

No contexto da diabetes, o FGF21 exerce múltiplos efeitos benéficos sobre o metabolismo da glicose. Modelos animais demonstraram que o tratamento com FGF21 reduz a glicose no sangue em camundongos ob/ob, camundongos db/db e roedores alimentados com dieta hiperlipídica sem causar hipoglicemia. A hormona promove a captação de glicose em adipócitos através da regulação up do transportador de glicose tipo 1 (GLUT1) e aumenta a sensibilidade à insulina no fígado e músculo. Além disso, o FGF21 estimula a sobrevivência das células beta pancreáticas e a secreção de insulina, como demonstrado por estudos que mostram apoptose de células beta e melhora a função da ilhota com a administração de FGF21. Estes efeitos são mediados por vias de sinalização envolvendo a quinase regulada por sinais extracelulares (ERK), Akt e a proteína quinase ativada por AMP (AMK).

Em humanos, estudos clínicos têm procurado explorar esses benefícios. Um ensaio de fase 1 de um análogo FGF21 de longa duração (PF-05231023) revelou melhorias dependentes da dose no perfil lipídico e reduções modestas na insulina em jejum, embora os efeitos de redução da glucose tenham sido menos pronunciados do que em roedores. análogos mais recentes, como a efruxifermina (anteriormente fusão AMG 876 ou FGF21-Fc), têm demonstrado promessa na redução da gordura hepática e na melhoria dos marcadores do metabolismo da glicose em pacientes com esteatohepatite não alcoólica (NASH), uma condição intimamente ligada à T2D. Estes achados destacam o papel matutino do FGF21 no diabetes humano e a necessidade de estratégias terapêuticas adaptadas.

FGF21 e Obesidade: Mecanismos e Implicações Terapêuticas

A obesidade é caracterizada por inflamação crônica de baixo grau, resistência à insulina e sinalização hormonal alterada. Os níveis de FGF21 circulantes são consistentemente elevados em indivíduos obesos, porém o grau de elevação muitas vezes se correlaciona com a gravidade das anormalidades metabólicas. Curiosamente, a perda de peso, seja através de cirurgia bariátrica, restrição calórica ou farmacoterapia, reduz tipicamente os níveis de FGF21, apoiando a ideia de que hiper-FGF21emia é uma resposta adaptativa ao estresse metabólico que se torna maladaptante quando sustentada.

Além de seu papel nos tecidos periféricos, o FGF21 atua centralmente no cérebro para regular o gasto energético e a ingestão de alimentos. Em modelos de roedores, a administração central do FGF21 aumenta o gasto energético via fluxo simpático para o tecido adiposo marrom (BAT), um processo conhecido como termogênese. O FGF21 também induz o acastanhamento do tecido adiposo branco (WAT), convertendo os adipócitos brancos estocadores de energia em células bege queimadoras de energia. Este efeito de acastanhamento é mediado pelo complexo β-Klotho-FGFR1c no núcleo supraquiasmático e no hipotálamo, influenciando as vias de neuropeptídeo Y e pró-opiomelanocortina. Embora a tradução para humanos permaneça incompleta, os estudos de imagem de PET confirmaram que a MTD é metabolicamente ativa em adultos, e os níveis de FGF21 correlacionam-se com a atividade MTD durante a exposição ao frio.

No sistema nervoso central, o FGF21 reduz o apetite e o comportamento alimentar orientado pela recompensa. Estudo de Emanuelli et al. (2016) demonstraram que o FGF21 desencadeia uma preferência por carboidratos sobre a ingestão de gordura, sugerindo um papel na seleção de macronutrientes.Esses efeitos centrais posição FGF21 como regulador multifacetado do peso corporal, atuando de ambos os lados da equação do balanço energético – ingestão e gasto.

Resistência FGF21: O quebra-cabeça de níveis elevados com resposta reduzida

O conceito de resistência ao FGF21 foi proposto para explicar a desconexão entre o FGF21 circulante elevado e a doença metabólica persistente. Estudos em camundongos obesos induzidos por dieta (DIO) têm demonstrado uma diminuição da fosforilação do FGF21 do NERK e uma diminuição da expressão de genes alvo como Egr1 e c-Fos[] no tecido adiposo, juntamente com níveis mais baixos de proteína β-Klotho. Da mesma forma, em humanos, um estudo de clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico constatou que a infusão de FGF21 não aumentou a sensibilidade à insulina em indivíduos obesos resistentes à insulina, apesar de elevar vários níveis de FGF21. Essas observações apontam para um estado de comprometimento da sinalização FGF21 que pode contribuir para a progressão da síndrome metabólica.

Os mecanismos potenciais de resistência ao FGF21 incluem:

  • Regra de β-Klotho em tecidos-alvo, reduzindo a ativação do receptor.
  • Dessensibilidade da FGFR1c devido à exposição crónica ao ligante.
  • Defeitos pós-receptores envolvendo vias MAPK/ERK e PI3K/Akt comprometidas.
  • Inibição competitiva de outros ligantes FGF ou ligação de cofatores alterada.
  • Inflamação crônica mediada pelo TNF-α e IL-6, que podem suprimir a sinalização FGF21.

Compreender a resistência do FGF21 é fundamental para o projeto de terapias eficazes.Análogos resistentes à degradação proteolítica ou que possuam maior afinidade com os receptores podem superar alguns aspectos da resistência.A combinação do FGF21 com agentes que restauram a expressão de β-Klotho, como os agonistas PPARγ ou metformina, também pode aumentar a eficácia.

Desenvolvimento Terapêutico: Agonistas dos Receptores e Analógicos FGF21

O potencial terapêutico do FGF21 tem sido perseguido através de múltiplas abordagens, incluindo variantes recombinantes do FGF21, proteínas de fusão com meia-vida aumentada e agonistas de pequenas moléculas do complexo β-Klotho-FGFR. O desenvolvimento precoce foi dificultado pela curta meia-vida do FGF21 nativo (aproximadamente 0,5-2 horas), atribuído à clivagem proteolítica por enzimas como a proteína de ativação de fibroblastos (FAP) e a neprilisina. Para abordar isso, vários análogos de longa ação do FGF21 foram projetados e inseridos em ensaios clínicos.

Efruxifermina

A efruxifermina (também conhecida como EFX ou AMG 876) é um análogo Fc-fusion FGF21 com uma semivida prolongada de aproximadamente 5-6 dias. No ensaio BALANCED fase 2b para NASH, efruxifermina reduziu significativamente o conteúdo de gordura hepática, melhorou a fibrose e reduziu os triglicérides e o colesterol LDL. Os desfechos secundários incluíram melhorias no HOMA-IR e insulina em jejum, sugerindo efeitos favoráveis no metabolismo da glicose. Eventos adversos, incluindo sintomas gastrointestinais leves e aumento do apetite, foram relatados, mas o perfil de segurança geral foi aceitável. Um programa de fase 3 está atualmente em andamento com foco na NASH e comorbidades metabólicas associadas.

Pegozafermina

A pegozafermina (anteriormente BI 456.906) é um análogo de FGF21, com poliglicol, que é um análogo, que visa reduzir a depuração renal e melhorar a farmacocinética. No ensaio ELIVEN fase 2b, a pegozafermina atingiu o seu objectivo primário de melhoria histológica na HNA, com reduções significativas da gordura hepática e fibrose. Adicionalmente, o fármaco reduziu o peso corporal em aproximadamente 5-7% nos grupos tratados e foram observadas melhorias nos parâmetros da glucose. Estudos em andamento estão a avaliar os seus efeitos a longo prazo sobre a diabetes e obesidade.

BMS-986036

BMS-986036 (anteriormente conhecido como FGF21-LRS) é outra variante do FGF21 PEGylated. Os dados da fase 2 mostraram reduções na gordura hepática e melhora nos triglicerídeos séricos em pacientes com NASH. Entretanto, os efeitos no controle glicêmico foram modestos, e o programa foi posteriormente desprioritizado em favor de outros candidatos. No entanto, esses estudos validaram coletivamente o FGF21 como alvo medicamentoso para doença metabólica.

Agonistas Não-Peptídicos

Uma estratégia alternativa envolve agonistas de pequenas moléculas que ativam o heterodímero β-Klotho-FGFR1c. Embora ainda em estágios pré-clínicos, esses compostos oferecem as vantagens da biodisponibilidade oral e da imunogenicidade reduzida em comparação com os biológicos. Avanços na biologia estrutural permitiram o desenho de sondas seletivas que mimetizam a ligação ao FGF21.Relatórios iniciais indicam que esses agonistas podem induzir efeitos metabólicos semelhantes ao FGF21 em roedores, aumentando a esperança de futuras terapias orais.

Integração do FGF21 na Prática Clínica

Antes que as terapias baseadas no FGF21 se tornem mainstream, vários desafios devem ser enfrentados. Primeiro, a heterogeneidade da resistência do FGF21 entre indivíduos pode exigir doses personalizadas ou regimes de combinação. Segundo, o potencial para efeitos colaterais no alvo, como perda óssea ou eventos cardiovasculares, requer monitorização cuidadosa. Sabe-se que o FGF21 inibe a formação óssea e estimula a reabsorção óssea em roedores, mas os dados humanos são limitados. Um estudo recente de Chen et al. (2022)] não encontrou alterações significativas na densidade mineral óssea após 24 semanas de tratamento analógico do FGF21 em pacientes com NASH, embora estudos de longo prazo sejam necessários.

Em segundo lugar, o papel do FGF21 como biomarcador pode ser traduzido em testes clínicos de rotina. Enquanto ensaios imunoenzimáticos ligados ao imunoenzimático (ELISAs) para o FGF21 estão disponíveis comercialmente, falta padronização entre os laboratórios. Estabelecer intervalos de referência e validar o FGF21 como preditor de resultados metabólicos facilitaria sua inclusão em algoritmos de estratificação de risco. Alguns pesquisadores propuseram utilizar a relação FGF21-insulina como marcador de sensibilidade ao FGF21, análogo ao índice HOMA.

Em terceiro lugar, intervenções de estilo de vida como exercícios e modificação dietética podem modular os níveis de FGF21. Exercício agudo, particularmente o treinamento intervalado de alta intensidade, aumenta transientemente o FGF21, enquanto o treinamento crônico pode reduzi-lo em paralelo com a melhora da saúde metabólica. Da mesma forma, dietas de jejum ou muito baixas calorias elevam o FGF21, possivelmente contribuindo para os benefícios metabólicos do jejum intermitente. Entender como essas flutuações naturais se cruzam com o realce farmacológico do FGF21 poderia orientar estratégias futuras de combinação.

Conclusão e Perspectivas Futuras

A observação consistente do FGF21 elevado nessas condições, juntamente com evidências de resistência, tem estimulado o desenvolvimento de novas terapêuticas que visam restaurar a sensibilidade do FGF21 ou proporcionar atividade suprafisiológica do FGF21.Os resultados promissores dos ensaios de fase 2 de análogos do FGF21 na NASH, doença intimamente ligada à obesidade e à D2D, sugerem que esses agentes podem em breve se somar ao arsenal existente para o manejo de doenças metabólicas.

Futuras instruções de pesquisa incluem elucidação da base molecular da resistência FGF21, identificação de biomarcadores para prever a resposta terapêutica e exploração de abordagens combinatórias com agonistas dos receptores GLP-1, inibidores do SGLT2 ou cirurgia bariátrica. Além disso, o papel do FGF21 no ritmo circadiano, envelhecimento e tecidos não metabólicos (por exemplo, coração, rim) está apenas começando a ser descoberto. À medida que o campo avança, o FGF21 representa um paradigma convincente de como um hormônio endócrino de estresse pode ser aproveitado para benefício terapêutico, oferecendo esperança a milhões de afetados por distúrbios metabólicos.

  • FGF21 é um hormônio endócrino que regula o metabolismo da glicose e lipídios, o gasto energético e o apetite.
  • O FGF21 circulante elevado no diabetes e obesidade sugere um estado de resistência do FGF21.
  • As estratégias terapêuticas incluem análogos de longa duração do FGF21 e agonistas de pequenas moléculas.
  • Estudos de fase 2/3 demonstram melhoras na gordura hepática, fibrose, lipídios e marcadores glicêmicos.
  • O FGF21 tem potencial tanto como biomarcador como como alvo de drogas para doenças metabólicas.