Compreender a doença ocular diabética e seu fardo

A retinopatia diabética (DR) e o edema macular diabético (DME) representam as complicações microvasculares mais comuns do diabetes mellitus e continuam sendo as principais causas de perda de visão evitável em adultos em idade activa no mundo. A patogênese começa com hiperglicemia crônica que desencadeia uma cascata de insultos bioquímicos, incluindo perda de pericito, espessamento da membrana basal e disfunção celular endotelial. Essas alterações microvasculares levam à oclusão capilar, isquemia da retina e à regulação do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que impulsiona a neovascularização e a quebra anormal da barreira sangue-retinal. Concorrentemente, mediadores inflamatórios – incluindo interleucina-6, fator de necrose tumoral-alfa, proteína quimiotrator de monócitos-1, e várias quimiocinas – contribuem para leucostase, dano endotelial e aumento da permeabilidade vascular.

A carga global da doença ocular diabética é surpreendente, de acordo com a Federação Internacional de Diabetes, cerca de 537 milhões de adultos viviam com diabetes em 2021, número projetado para atingir 783 milhões até 2045.Dentre esses indivíduos, cerca de um terço desenvolvem alguma forma de retinopatia diabética, e cerca de 7% apresentam EMD clinicamente significativa.A perda de visão por doença ocular diabética impõe custos econômicos substanciais, reduz a produtividade no local de trabalho e diminui profundamente a qualidade de vida.Apesar da melhora no controle glicêmico e no manejo de fatores de risco sistêmicos, muitos pacientes evoluem para estágios de risco visual que requerem intensa intervenção oftálmica.O desafio de alcançar resultados ótimos, ao mesmo tempo em que minimiza a sobrecarga terapêutica, tem impulsionado o interesse em estratégias terapêuticas que visam múltiplas vias patogênicas simultaneamente.

Evolução dos Tratamentos Padrão

O cenário de tratamento da doença ocular diabética sofreu uma transformação dramática nas últimas duas décadas. Injeções intravítreas de agentes anti-VEGF – incluindo o ranibizumab (Lucentis), o aflibercept (Eylea) e o bevacizumab (Avastin) – tornaram-se o padrão de cuidados para o DME envolvido no centro. Estes biológicos ligam-se às isoformas VEGF-A e evitam a ativação do receptor, reduzindo assim a fuga vascular, inibindo a neovascularização e promovendo a resolução de edema. Ensaios de marca de terreno, como o Protocolo T da Rede de Pesquisa Clínica de Retinopatia Diabética, demonstraram que o aflibercept produziu ganhos visuais superiores nos olhos com pior acuidade visual basal (20/50 ou pior), enquanto o ranibizumab e o bevacizumab realizaram compativamente em casos menos graves. A aprovação mais recente do faricimab (Vabismo), um anticorpo biespecífico que inibe simultaneamente o VEGF-A e angiopoietina-2, representa um avanço significativo que aborda duas vias angiogénica e inflamatórias distintas dentro de uma única molécula.

A fotocoagulação a laser, uma vez que o suporte do tratamento, agora desempenha papel diminuído no manejo do edema macular, mas permanece importante para a retinopatia diabética proliferativa, particularmente quando há hemorragia vítrea ou características de alto risco. Técnicas de laser focal e grid podem ser valiosas para os olhos com edema residual apesar da terapia anti-VEGF. A vitrectomia é reservada para hemorragia vítrea persistente, descolamento de retina tracionada ou EMD refratária associada à tração vitreomacular. Apesar da disponibilidade de múltiplas modalidades de tratamento, uma proporção significativa de pacientes – estimada em 30% a 40% – falha em atingir mácula seca ou acuidade visual ótima com monoterapia anti-VEGF isoladamente. Fatores associados à resposta incompleta incluem edema crônico com duração superior a 12 meses, presença de líquido subrretinal, maior espessura de subcampo central basal e maior infiltração de biomarcadores inflamatórios no humor aquos.

Racional fisiopatológico para a dupla terapia

O conceito de combinação de um agente anti-VEGF com um corticosteroide é fundamentado em uma compreensão sólida da fisiopatologia da doença. Enquanto agentes anti-VEGF efetivamente bloqueiam o vazamento vascular mediado pelo VEGF e a neovascularização, eles não abordam adequadamente o componente inflamatório que desempenha um papel crítico na patogênese da DME. Os corticosteroides exercem amplos efeitos antiinflamatórios inibindo a fosfolipase A2, reduzindo a expressão de moléculas de adesão, suprimindo a leucostase e estabilizando junções apertadas endoteliais. Também desregulam múltiplas citocinas inflamatórias além do VEGF, incluindo interleucina-6, interleucina-8 e fator-alfa de necrose tumoral.Ao direcionarem tanto os condutores angiogênicos quanto os inflamatórios, a terapia dupla pode proporcionar benefícios complementares, particularmente nos olhos com um fenótipo inflamatório que não responde plenamente à monoterapia antiVEGF.

Clinicamente, a abordagem combinada pode levar a uma resolução mais rápida e completa do edema macular, uma maior porcentagem de pacientes que atingem uma retina seca e potencialmente menos injeções totais ao longo do tempo. Reduzir a frequência de injeção é um objetivo importante no manejo da EMD, uma vez que a carga de tratamento – incluindo consultas mensais ou bimestrais, viagens de pacientes, tempo de trabalho perdido e procedimentos intravítreos repetidos – afeta negativamente a adesão, qualidade de vida e resultados de longo prazo. A terapia dupla não se destina a tratamento de primeira linha para todos os pacientes, mas sim como uma opção estratégica para aqueles com edema persistente apesar da terapia anti-VEGF, características anatômicas de alto risco ou intolerância a esquemas de injeção frequentes.

Opções de Corticosteróide para Terapia Combinada

Estão disponíveis várias preparações de corticosteróides para utilização intravítrea, cada uma com perfis farmacocinéticos distintos, dados de eficácia e considerações de segurança:

  • Implante intravítreo dexametasona (Ozurdex, 0,7 mg]]: Este é o corticosteroide mais estudado para terapia combinada.O polímero biodegradável libera dexametasona ao longo de 4 a 6 meses, proporcionando atividade anti-inflamatória sustentada.É particularmente adequado para olhos pseudofágicos, pois a progressão da catarata é menos preocupante.O implante pode ser administrado na mesma consulta que uma injeção anti-VEGF, com a ordem de injeção determinada pela preferência clínica.
  • Triamcinolona acetonida: Este agente é menos caro, mas tem uma duração de ação mais curta (aproximadamente 3 meses) e apresenta maiores riscos de elevação da pressão intraocular (PIO) e formação de catarata. É usado menos frequentemente na prática contemporânea para a EMD devido a estas preocupações de segurança.
  • ]Implante intravítreo de fluocinolona (Iluvien, 0,19 mg): Este dispositivo de libertação sustentada fornece níveis terapêuticos de fármacos por até 3 anos. É aprovado para EMD crônica em pacientes que responderam bem previamente a corticosteroides sem elevação significativa da PIO. Seu papel na terapia dupla é mais limitado devido à sua natureza não biodegradável e ao potencial para complicações de longo prazo.

Quando combinado com um agente anti-VEGF, os clínicos normalmente administram ambos os medicamentos durante a mesma consulta clínica. A sequência de injeções não parece afetar significativamente os resultados, embora alguns praticantes preferem injetar o agente anti-VEGF primeiro para minimizar o retorno da suspensão de esteróides.

Revisão abrangente das evidências clínicas

Ensaios Controlados Randomizados

Vários ensaios clínicos prospectivos avaliaram a eficácia e segurança da terapia dupla em comparação com a monoterapia anti-VEGF. Um ensaio clínico randomizado controlado precoce, realizado por Hussain e colegas, comparou o ranibizumab em monoterapia mensal com o implante mensal de ranibizumab mais dexametasona em olhos com DME persistente após pelo menos três injeções anti-VEGF prévias. Aos 6 meses, o grupo de associação obteve melhora significativamente maior na acuidade visual melhor corrigida (ganho médio de +10,3 letras versus +6,1 letras, p=0,02) e uma proporção maior de olhos com espessura de subcampo central inferior a 300 μm (68% versus 48%, p=0,01). No entanto, o grupo de combinação também apresentou maiores taxas de PIO elevada, com PIO maior que 21 mmHg ocorrendo em 27% dos olhos versus 5% no grupo em monoterapia. Todos os casos de elevação da PIO foram gerenciados com sucesso com medicamentos antiglaucoma tópico.

O ensaio BEVORDEX, conduzido por Bezly e Fraser-Bell, randomizou 88 olhos para bevacizumab intravítreo em monoterapia ou uma combinação de bevacizumab mais implante de dexametasona para ambos os tratamentos não previamente tratados e sem tratamento prévio DME. Aos 12 meses, o grupo de associação mostrou uma tendência para uma melhoria anatômica maior (redução média da espessura macular central de 187 μm versus 152 μm) mas sem diferença estatisticamente significativa nos ganhos de acuidade visual em comparação com a monoterapia. Importante, a análise de subgrupos sugeriu que olhos com pior acuidade visual basal (20/80 ou pior) ou edema mais grave (essesura central subcampo maior que 400 μm) derivaram maior benefício da abordagem combinada. Estes achados sublinham a importância crítica da seleção dos pacientes quando se considera a terapia dupla.

O estudo DUAL, um estudo multicêntrico de fase 2, investigou a terapêutica combinada com aflibercept intravítreo mais implante de dexametasona versus aflibercept isolado em olhos sem tratamento prévio com EMD com envolvimento central. Aos 6 meses, o grupo de associação teve uma redução significativamente maior na espessura do subcampo central (−240 μm versus −180 μm, p=0,003) e necessitou de menos injeções de aflibercept (média 3,2 versus 4,1; p<0,001). Os ganhos de acuidade visual foram equivalentes entre os grupos, mas a redução da carga de injeção tem implicações clínicas significativas para os doentes e sistemas de saúde. O perfil de segurança foi consistente com os efeitos conhecidos dos corticosteróides, incluindo a elevação da PIO, exigindo terapia tópica em 22% dos olhos tratados com associação versus 4% no grupo em monoterapia.

Meta-Análises e revisões sistemáticas

Uma meta-análise abrangente de Boyer e colegas (2017) reuniu dados de 12 ensaios randomizados e 6 estudos de coorte prospectivos envolvendo mais de 1.200 olhos. A análise concluiu que a terapia combinada proporciona uma vantagem modesta, mas consistente, na redução da espessura macular central (diferença média ponderada de −45 μm aos 6 meses) e pode reduzir o número anualizado de injeções anti-VEGF em aproximadamente 1,5 a 2 injeções por ano. No entanto, a meta-análise também confirmou um risco significativamente maior de elevação da PIO (razão de risco 3,2, IC 95% 2,1–4,9) e progressão da catarata (razão de risco 2,8, IC 95% 1,6–4,8) com terapia combinada. Os autores enfatizaram heterogeneidade substancial entre os estudos em termos de esquema posológico, histórico de tratamento prévio, medidas de desfecho e duração do seguimento, o que limita a capacidade de fazer recomendações clínicas definitivas.

Uma revisão sistemática mais recente de Falavarjani e Nguyen, indexada no PubMed (2020), examinou 18 estudos e encontrou evidências consistentes para melhora dos resultados anatômicos com terapia combinada, particularmente em olhos com EMD persistente ou refratária. Os resultados visuais foram mais variáveis, com alguns estudos mostrando superioridade da terapia combinada e outros demonstrando equivalência à monoterapia anti-VEGF. A revisão destacou que os fatores de seleção dos pacientes – incluindo acuidade visual basal, gravidade do edema, presença de líquido subretinal e resposta prévia ao tratamento – provavelmente explicam grande parte da variabilidade nos resultados entre os estudos.

Evidências do Mundo Real

Grandes análises retrospectivas de práticas retinianas de alto volume têm fornecido suporte adicional para terapia dupla na prática clínica. Mathew e colegas (2020) relataram resultados de 120 olhos que receberam terapia combinada para EMD persistente em três centros médicos acadêmicos. Após a primeira injeção combinada, 74% dos olhos obtiveram pelo menos 20% de redução na espessura do subcampo central, e 58% mantiveram mácula seca aos 12 meses com uma média de 1,7 injeções adicionais de cobertura.O número médio de injeções anti-VEGF foi reduzido em aproximadamente 40% em relação ao período pré-combinação.A elevação da PIO, que necessitou de tratamento em 18% dos olhos, e a cirurgia de catarata foi realizada em 22% dos olhos táquicos durante o período de seguimento.

Outra análise do mundo real, realizada por Singh e colegas, publicada em Retina (2021), avaliou os resultados em 186 olhos que receberam terapia combinada após não atingir uma mácula seca com pelo menos seis injeções mensais de anti-VEGF. Após iniciar a terapia combinada, 71% dos olhos obtiveram redução clinicamente significativa da espessura macular central e 44% mantiveram uma mácula seca aos 18 meses. Os autores observaram que olhos com níveis basais mais elevados de citocinas inflamatórias de humor aquoso (particularmente a interleucina-6 e a proteína quimioatraente de monócitos-1) tiveram maior probabilidade de responder favoravelmente à terapia combinada, apoiando uma abordagem guiada por biomarcadores à seleção dos pacientes.

As evidências externas sumarizam de fontes autoritárias, incluindo a American Academy of Ofthalmology e Retina Specialist Journal[, fornecem contexto adicional para os clínicos que avaliam essa estratégia de tratamento. Essas revisões enfatizam consistentemente que, embora a dupla terapia melhore os resultados anatômicos e possa reduzir a frequência de injeção, os benefícios visuais são mais modestos e devem ser pesados contra os riscos de complicações relacionadas aos corticosteroides.

Vantagens e Limitações na Prática Clínica

Principais vantagens da dupla terapia

  • Resposta anatômica melhorada: A terapia combinada atinge mácula totalmente seca em uma proporção maior de olhos em comparação com a monoterapia anti-VEGF, particularmente em casos com edema crônico ou refratário.Esta melhora anatômica pode se traduzir em melhores resultados visuais a longo prazo, evitando danos irreversíveis aos fotorreceptores.
  • Desta forma, a redução da carga de injeção:] Ao abordar o componente inflamatório, o uso de corticosteroides pode estender o intervalo entre as injeções anti-VEGF, o que facilita o esquema de tratamento dos pacientes, melhora a adesão e diminui os riscos cumulativos de procedimentos, como endoftalmite e descolamento retiniano.
  • Mecanismo de ação sinergético: A orientação tanto para vazamentos por VEGF quanto para ativação de via inflamatória aborda a natureza multifatorial da EMD. Essa abordagem é particularmente benéfica para os olhos com um fenótipo inflamatório proeminente, identificado por biomarcadores de OCT, como focos hiperrreflexivos e desorganização das camadas internas da retina.
  • Terapia de resgate eficaz: Em pacientes que não respondem adequadamente à monoterapia anti-VEGF de alta frequência, adicionar um corticosteroide pode salvar a visão que de outra forma poderia ser perdida, o que torna a terapia dupla uma opção valiosa no algoritmo de tratamento para EMD refratária.
  • Custo-efetividade em pacientes selecionados:] Embora os implantes de dexametasona sejam mais caros do que as injeções únicas anti-VEGF, análises de custo-efetividade sugerem que a abordagem combinada pode ser justificada em pacientes que, de outra forma, necessitariam de injeções frequentes anti-VEGF ao longo de muitos anos.A redução do número de injeção compensa parcialmente o maior custo per-procedimento.

Importantes Limitações e Riscos

  • Pressão intraocular elevada: Os corticosteróides são bem conhecidos para aumentar a PIO, particularmente em respondedores de esteróides. Entre 10% e 30% dos pacientes que recebem terapia combinada irá requerer medicamentos antiglaucoma tópico, e uma pequena porcentagem pode eventualmente precisar de cirurgia de glaucoma. Monitorização de PIO próximo em cada consulta de acompanhamento é obrigatória, e pacientes com glaucoma pré-existente ou hipertensão ocular requerem avaliação especialmente cuidadosa.
  • Progressão catarata:] O uso de esteroides acelera a formação de catarata, particularmente posterior catarata subcapsular.Nos olhos pháquicos, a terapia combinada muitas vezes leva à necessidade de cirurgia de catarata dentro de 12 a 24 meses.Para pacientes mais jovens com muitos anos de potencial progressão catarata, este trade-off requer discussão cuidadosa e tomada de decisão compartilhada.
  • Risco de endoftalmite: Embora raro, administrar duas injeções durante a mesma visita teoricamente aumenta o risco de endoftalmite infecciosa e não infecciosa. Dados atuais não mostram uma taxa significativamente elevada em comparação com injeções únicas quando se utiliza técnica estéril apropriada, mas os clínicos devem manter um alto índice de suspeita.
  • Desconforto relacionado à injeção: Os pacientes geralmente toleram bem injeções duplas, mas o procedimento envolve duas passagens separadas da agulha, o que pode aumentar o desconforto e a ansiedade. A carga psicológica das injeções intravítreas repetidas não deve ser subestimada.
  • Patient-specific contraindications: Preexisting glaucoma, ocular hypertension, prior documented steroid response, and active ocular infection are relative or absolute contraindications to corticosteroid use. Pseudophakic eyes are preferred over phakic eyes for combination therapy to minimize cataract-related complications.
  • Durabilidade limitada do efeito: O benefício de um único implante de dexametasona normalmente diminui após 4 a 6 meses, exigindo tratamentos combinados repetidos. Essa necessidade contínua de injeções duplas pode se tornar um desafio logístico e pode compensar alguns dos benefícios na redução da injeção.

Estratégias emergentes e orientações futuras

The field of DME management continues to evolve rapidly, with several promising developments on the horizon that may refine the role of dual therapy. First, longer-acting anti-VEGF agents such as faricimab and the ranibizumab port delivery system (PDS) are reducing injection frequency for many patients. Faricimab, with its dual inhibition of VEGF-A and angiopoietin-2, may be particularly effective in cases with a strong inflammatory component, potentially reducing the need for adjunctive corticosteroid use. However, even with these advanced monotherapies, a subset of patients will likely still require combination therapy for optimal control.

Segundo, abordagens personalizadas de medicina utilizando biomarcadores estão ganhando tração. Perfil de citocinas de humor aquoso no momento da apresentação inicial poderia identificar pacientes com um " fenótipo inflamatório" caracterizado por níveis elevados de interleucina-6, interleucina-8 e fator de necrose tumoral-alfa. Esses pacientes podem se beneficiar de terapia de combinação inicial em vez de reservá-lo como uma estratégia de resgate após a falha da monoterapia. Biomarcadores de OCT, incluindo a presença de focos hiperrreflexos, desorganização de camadas internas retinianas (DRIL) e camada nuclear externa mais espessa, também estão sendo estudados como preditores de resposta aos corticosteroides. Uma revisão recente em Oftalmologia destacou a necessidade urgente de medidas padronizadas de desfecho e biomarcadores preditivos em ensaios clínicos de terapia dupla.

Em terceiro lugar, novas formulações de corticoide com melhores perfis de segurança estão em fase de investigação ativa, com liberação suprachoroidal de corticoide, utilizando sistemas de injeção baseados em microagulhas, visando a retina e coroide, reduzindo a exposição do fármaco à câmara anterior, com potencial para diminuir o risco de elevação da PIO e formação de catarata, tornando a terapia combinada mais segura e amplamente aplicável.Estudos precoces de triancinolona supracoroidea, combinados com anti-VEGF intravítreo, têm mostrado resultados promissores tanto em termos de eficácia quanto de segurança.

Quarto, plataformas de implante único que combinam um agente anti-VEGF e um corticosteroide em um dispositivo de liberação fixa e sustentada estão em desenvolvimento clínico pré-clínico e precoce, que simplificariam a administração em um único procedimento, garantiriam taxas consistentes de liberação de medicamentos e eliminariam a necessidade de injeções duplas repetidas, que poderiam representar um avanço significativo no manejo da EMD crônica se demonstrassem perfis favoráveis de segurança e eficácia em ensaios em andamento.

Finalmente, algoritmos de inteligência artificial e aprendizado de máquina estão sendo desenvolvidos para analisar grandes conjuntos de dados de registros eletrônicos de saúde, ensaios clínicos e bancos de dados de imagem. Essas ferramentas podem refinar critérios de seleção de pacientes, prever resposta ao tratamento e otimizar intervalos de dosagem para terapia dupla.A Rede de Retinopatia Diabética de Pesquisas Clínicas continua a atualizar seus protocolos para incorporar novas evidências, e os registros em andamento estão coletando dados do mundo real para definir ainda mais o papel da terapia combinada na prática clínica de rotina.

Recomendações clínicas e orientação prática

Com base nas evidências atuais, a terapia dupla com agentes anti-VEGF e corticosteroides representa uma opção de tratamento valiosa para pacientes com EMD que demonstram resposta incompleta à monoterapia anti-VEGF. O candidato ideal é um paciente pseudofáquico com edema macular persistente ou recorrente, apesar de pelo menos três a seis injeções mensais de anti-VEGF, com evidência de um componente inflamatório em OCT (como focos hiperrreflexos ou DRIL) e sem história de elevação da PIO induzida por esteroides. Nesses pacientes, pode-se esperar que um único implante de dexametasona combinado com o agente anti-VEGF de escolha melhore os resultados anatômicos, reduza a frequência de injeção e potencialmente aumente os resultados visuais.

Para pacientes pháquicos, a decisão de usar terapia dupla requer uma discussão cuidadosa sobre a alta probabilidade de progressão da catarata e a necessidade de eventual cirurgia de catarata. Pacientes com glaucoma preexistente ou hipertensão ocular devem ser submetidos a um ensaio de monoterapia primeiro, e se os corticosteroides forem usados, a monitorização de PIO próxima com um limiar baixo para iniciar medicamentos antiglaucoma é essencial. O implante de dexametasona é geralmente preferido em relação à triancinolona devido ao seu perfil de segurança mais favorável, embora considerações de custo possam influenciar essa escolha em alguns cenários.

In summary, dual therapy combining anti-VEGF agents and corticosteroids is a well-supported and clinically useful approach in the management of diabetic eye disease, particularly for patients with persistent edema or a high inflammatory burden. Current clinical evidence supports improved anatomic outcomes, reduced injection frequency, and modest visual benefits. Clinicians must carefully weigh these advantages against the risks of IOP elevation and cataract formation, tailoring treatment decisions to individual patient characteristics and preferences. As research continues to refine predictive algorithms, develop better-tolerated corticosteroid formulations, and validate novel delivery platforms, dual therapy is likely to play an increasingly important role in personalized treatment algorithms for diabetic retinal disease.