Compreender os fatores de crescimento na cura de feridas

Os fatores de crescimento são proteínas sinalizadoras endógenas que regulam eventos celulares fundamentais, como proliferação, migração, diferenciação e angiogênese. Na cicatrização normal da ferida, essas moléculas são secretadas por plaquetas, macrófagos, fibroblastos e outras células em uma sequência fortemente orquestrada. Entretanto, as feridas crônicas apresentam frequentemente uma deficiência ou desregulação de fatores de crescimento, levando à cicatrização paralisada. Entregar fatores de crescimento exógenos diretamente ao local da ferida pode restaurar o ambiente molecular necessário para a progressão através das fases inflamatória, proliferativa e remodelamento. O potencial terapêutico dessa abordagem tem impulsionado extensa pesquisa em sistemas de liberação baseados em biomateriais que protegem essas proteínas frágeis e as liberam de forma controlada.

Mecanismo de Acção

Os fatores de crescimento ligam-se a receptores específicos de superfície celular, desencadeando cascatas de sinalização intracelular. Por exemplo, o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) se liga aos receptores PDGF em fibroblastos e células musculares lisas, promovendo quimiotaxia e mitogênese. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) atua sobre células endoteliais para estimular a formação de novos vasos sanguíneos, melhorando a liberação de oxigênio e nutrientes. Transformando o fator de crescimento beta (TGF-β) regula a síntese de matriz extracelular e modulação imunológica. O fator de crescimento fibroblasto básico (bFGF) aumenta a formação de tecido de granulação e a epitelização. O efeito combinado é uma aceleração coordenada do fechamento de feridas e remodelação tecidual. Cada fator de crescimento ativa vias a jusante distintas, como MAPK, PI3K/Akt e Smad sinalizando – que controlam a expressão gênica para proliferação, migração e deposição de matriz. Compreendendo essas vias, possibilitou o desenho racional de terapias de combinação que visam múltiplas fases de cicatrização simultaneamente.

Além de fatores individuais, a sequência temporal de atividade do fator de crescimento é importante. Nas feridas agudas, PDGF e VEGF aparecem precocemente para recrutar células e construir vasos sanguíneos, enquanto TGF-β picos mais tarde para organizar colágeno e reduzir cicatrizes. As feridas crônicas muitas vezes têm um desequilíbrio nessa sequência. Os curativos de fatores de crescimento exógenos visam restabelecer o tempo correto e gradientes de concentração. Por exemplo, um curativo que libera PDGF durante os primeiros dias seguidos pelo VEGF e bFGF pode imitar a cascata natural mais de perto do que um único bolo. Essa abordagem de entrega sincronizada é uma área chave de inovação no design de curativo.

Fatores de crescimento chave usados em vestimentas

  • Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF):] Promove proliferação de fibroblastos e angiogênese. Utilizado clinicamente na forma recombinante (becaplermina) para úlceras de pé diabético. PDGF também induz a expressão de outros fatores de crescimento, amplificando seu efeito.
  • Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF):] Estimula a migração e a formação de células endoteliais e capilares, essenciais para o tecido de granulação.As isoformas do VEGF diferem na afinidade dos receptores e distribuição tecidual; o VEGF-A é a mais estudada na cicatrização de feridas.
  • Fator de crescimento transformado-beta (TGF-β): Modula a inflamação, estimula a síntese de colágeno e regula a formação de cicatrizes.TGF-β3 está associado a cicatrizes reduzidas, enquanto TGF-β1 e β2 podem promover fibrose se superexpresso.
  • Fator de crescimento de fibroblastos básicos (bFGF):] Melhora a atividade de fibroblastos e queratinócitos, suporta granulação e reepitelização.bFGF também promove angiogênese e é particularmente eficaz em queimaduras.
  • Fator de crescimento epidérmico (FEG):] Promove proliferação e migração de queratinócitos, acelerando diretamente o fechamento epitelial.O FEG é frequentemente utilizado em combinação com outros fatores de crescimento para feridas de espessura total.
  • Fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1):] Funciona sinergicamente com PDGF e EGF para estimular a sobrevivência celular e síntese de matriz.Alguns curativos agora incorporam IGF-1 para apoiar a cicatrização em feridas diabéticas.

Cada fator de crescimento tem um papel específico, e combinações podem oferecer benefícios sinérgicos. Por exemplo, PDGF e VEGF juntos podem melhorar o recrutamento e vascularização celular, enquanto TGF-β ajuda a organizar a matriz recém-formada. Uma revisão de 2021 no International Journal of Molecular Sciences fornece uma visão abrangente da sinalização do fator de crescimento na cicatrização de feridas e destaca o potencial dos sistemas de liberação dupla.

Tipos de vestimentas inovadoras com fatores de crescimento

Os curativos modernos incorporam fatores de crescimento utilizando várias plataformas de biomateriais, que afetam a cinética de liberação, estabilidade e biocompatibilidade, e aqui estão os tipos mais comuns, cada um com vantagens distintas para tipos específicos de feridas e fases de cicatrização.

Dressings de hidrogel

Os hidrogéis são redes poliméricas tridimensionais com alto teor de água, proporcionando um ambiente úmido que facilita a solubilidade e difusão do fator de crescimento. Os fatores de crescimento podem ser carregados diretamente na matriz hidrogel ou encapsulados em microesferas para liberação sustentada. Esses curativos são ideais para feridas de espessura parcial, queimaduras e úlceras crônicas. Eles mantêm hidratação, permitem a troca gasosa e podem ser projetados para serem biodegradáveis ou removíveis. As inovações recentes incluem hidrogéis termoresponsivos que gel in situ, conformando-se com formas irregulares de feridas, e hidrogéis injetáveis que preenchem feridas profundas de cavidade. Hidrogéis à base de ácido hialurônico, por exemplo, podem simultaneamente fornecer fatores de crescimento e fornecer um suporte para migração celular. Alguns hidrogéis são projetados com ligações cruzadas cliváveis que liberam fatores de crescimento em resposta à atividade da metaloproteinase matriz, que é elevada em feridas crônicas, permitindo o fornecimento on-demanda.

Vestidos com base em colagénio

O colágeno é um componente natural da matriz extracelular, tornando-se um dos portadores mais biocompatíveis. Os curativos de colágeno podem ser formulados como esponjas, folhas ou géis. Os fatores de crescimento são frequentemente reticulados ou absorvidos na matriz de colágeno. Quando aplicados, o colágeno fornece um scaffold para infiltração celular, ao liberar fatores de crescimento de forma controlada. Os curativos de colágeno também atraem fibroblastos endógenos e suporte de deposição de nova matriz. São particularmente úteis para feridas crônicas profundas com perda tecidual significativa. O colágeno tipo I é mais comum, mas colágeno e gelatina tipo III (colagénio desnaturado) também são usados. Combinando colágeno com elastina ou ácido hialurônico pode aumentar as propriedades mecânicas e o potencial angiogênico. Estudos clínicos têm demonstrado que esponjas de colágeno carregadas com bFGF ou PDGFGG pode acelerar a formação de tecido de granulação em úlceras de pressão e feridas cirúrgicas.

Andaimes biodegradáveis

Estes curativos são fabricados a partir de polímeros biodegradáveis sintéticos ou naturais (por exemplo, ácido poliláctico-co-glicólico [PLGA], quitosana, alginato, fibroína de seda) e são projetados para se degradar gradualmente à medida que a ferida cicatriza. Fatores de crescimento são incorporados no andaime e liberados à medida que o polímero quebra. A taxa de degradação pode ser ajustada para corresponder à linha do tempo de cicatrização, ajustando o peso molecular do polímero ou a relação de copolímero. Os andaimes também podem ser carregados com múltiplos fatores de crescimento em diferentes profundidades para criar um perfil de liberação sequencial, mimicizando a cascata natural de sinais de cura. Por exemplo, microesferas PLGA contendo PDGF e VEGF foram incorporados em um andaimete de quitosana para obter uma liberação de dois estágios: primeiro PDGF para recrutar fibroblastos, então VEGF para estimular angiogênese. Esta abordagem tem mostrado taxas de fechamento superiores em modelos de feridas diabéticas pré-clínicas em comparação com a liberação simultânea.

Sistemas de entrega baseados em nanopartículas

Nanopartículas protegem os fatores de crescimento da degradação enzimática e permitem a entrega direcionada para tipos celulares específicos. Os materiais comuns incluem nanopartículas lipídicas (por exemplo, lipossomas, nanopartículas de lipídio sólido), nanopartículas poliméricas (por exemplo, PLGA, poli-ε-caprolactona) e nanopartículas de sílica mesoporosa. Nanopartículas podem ser incorporadas em uma matriz de curativo ou aplicadas topicamente como spray ou gel. Permitem dosagem precisa e liberação prolongada, reduzindo a frequência de alterações de curativo. A modificação de superfície com ligantes (por exemplo, anticorpos CD44 para o foco de macrófagos) pode melhorar ainda mais a especificidade. Um estudo 2020 em Biomateriais demonstrou que o VEGF e PDGF encapsulados por nanopartículas e o fechamento de feridas significativamente melhorado em um modelo de camundongo diabético comparado a fatores de crescimento livres – atribuídos à liberação e proteção sustentada de proteases. As nanopartículas à base de lipídeos são particularmente atraentes porque podem encapsular tanto agentes hidrofílicos como hidrofóbicos e hidrofóbicos e já são utilizados em outras aplicações

Eletrospun Nanofiber Dressings

A eletroespinning produz fibras ultrafinas que imitam a estrutura fibrosa da matriz extracelular. Os fatores de crescimento podem ser misturados na solução polimérica antes de fiação ou imobilizadas em superfícies de fibra usando ligações covalentes ou montagem camada-a-camada. A alta área superficial e porosidade dos tapetes de nanofibras aumentam a adesão celular e a biodisponibilidade do fator de crescimento. Esses curativos são leves, conformáveis e podem ser carregados com múltiplos agentes bioativos. As fibras de conchas permitem a encapsulamento de fatores de crescimento no núcleo para liberação sustentada enquanto a casca proporciona integridade estrutural. Os curativos de espumas eletroespun foram testados em aplicações de feridas agudas e crônicas, com resultados que mostram re-epitelialização acelerada e formação de cicatrizes reduzidas em modelos animais. As misturas de policaprolactona e gelatina são populares porque combinam força sintética com biocompatibilidade natural.

Espuma e Silicone

Embora menos comuns que hidrogéis ou colágeno, alguns curativos de espuma estão sendo modificados para incorporar fatores de crescimento. As espumas de poliuretano proporcionam excelente manejo de exsudato e um ambiente úmido. Fatores de crescimento podem ser carregados na matriz de espuma ou em camadas absorventes. Os curativos de silicone com uma camada de contato de feridas também estão sendo desenvolvidos, estes são não-aderentes e podem ser alterados com trauma mínimo. Embora os portadores de espuma e silicone representem atualmente uma parcela menor do pipeline de pesquisa, sua familiaridade clínica e facilidade de uso tornam-se promissores formatos para comercialização uma vez que os desafios de estabilidade são abordados.

Aplicações clínicas e evidências

Feridas Crônicas

As feridas crônicas, incluindo úlceras diabéticas de pés, úlceras por pressão e úlceras venosas de pernas, são os principais alvos para curativos de fatores de crescimento, muitas vezes com angiogênese prejudicada, inflamação persistente e baixos níveis de fatores de crescimento endógenos, com o objetivo de reiniciar o processo de cicatrização paralisado, fornecendo os sinais bioquímicos ausentes de forma sustentada e localizada.

Numerosos ensaios clínicos avaliaram curativos com fator de crescimento – carregados. Por exemplo, uma recente meta-análise de 12 ensaios clínicos randomizados controlados encontrou que curativos contendo PDGF, bFGF ou EGF reduziram significativamente o tempo para o fechamento completo da ferida em úlceras de pé diabéticos em comparação com cuidados padrão – em média de 4 a 6 semanas em muitos estudos.Outro estudo sobre scaffolds de liberação de VEGF mostrou melhora na formação de tecido de granulação em úlceras de pressão, com uma maior proporção de feridas atingindo 50% de redução na área na semana 4. Uma revisão sistemática de 2022 em Avanços em Cuidados de Wound[FT:1] concluiu que curativos com fator de crescimento são mais eficazes quando combinados com desbridamento, controle de infecção e descargamento.A revisão também enfatizou que a qualidade das evidências é mais forte para PDGF e bFGF, com resultados mais heterogênese para EGF e VEGF.

Um grande estudo de coorte retrospectivo de mais de 2.000 pacientes com úlceras de pé diabético descobriu que aqueles tratados com curativo de colágeno-PDGF tiveram uma taxa de amputação significativamente menor (12% vs. 21%) e tempos de cicatrização mais rápidos em comparação com os pacientes que receberam curativos convencionais. Esses achados apoiam a tradução de curativos de fatores de crescimento de ensaios controlados para a prática clínica de rotina, embora o custo continue a ser uma barreira em muitos sistemas de saúde.

Feridas e Queimaduras Agudas

Em feridas agudas, como incisões cirúrgicas e queimaduras, curativos de fatores de crescimento podem acelerar a epitelização e reduzir as cicatrizes hipertróficas. Modelos animais têm demonstrado que curativos com liberação de bFGF promovem o fechamento rápido de queimaduras de espessura total e melhorar a regeneração dérmica, com menor contração e melhores resultados estéticos. Dados clínicos, embora ainda limitados, sugerem benefícios para sítios doadores de enxertos de pele de espessura dividida e queimaduras de segundo grau. Hidrogéis carregados de EGF têm sido usados para aumentar a reepitelização em feridas superficiais, reduzindo o tempo de cicatrização em 2-3 dias em ensaios controlados. Para feridas cirúrgicas, um estudo prospectivo randomizado encontrou que uma esponja de colágeno carregada de PDGF aplicada a incisões medianas de esternotomia reduziu a incidência de cicatrização e infecção em pacientes diabéticos de alto risco.

Os curativos de fatores de crescimento também estão sendo explorados para cicatrização de feridas em populações especiais, como pacientes em uso de corticosteroides ou com danos causados pela radiação na pele, onde os níveis de fatores de crescimento endógenos são suprimidos. Resultados precoces são encorajadores, mas ensaios maiores com objetivos padronizados são necessários para estabelecer indicações claras.

Exemplos de produtos

Um dos poucos produtos de fator de crescimento comercial disponíveis é o becaplermina gel (Regranex), um gel recombinante PDGF-BB aprovado para úlceras de pés diabéticos. Embora não seja um curativo por si só, é aplicado topicamente. Produtos à base de curativos mais recentes incluem esponjas de colágeno com fatores de crescimento incorporados por empresas como a Integra LifeSciences e o AxoGen, bem como ligaduras por nanopartículas infundidas que são desenvolvidas por start-ups como Celularity e Kuros Biosciences. Alguns produtos combinam fatores de crescimento com agentes antissépticos como prata ou poli-hexanida, visando abordar infecções e curas. O campo está se movendo para formatos de curativos comerciais que são mais fáceis de usar e melhorar a conformidade dos pacientes – por exemplo, wafers congeladas de uso único que são reidratadas na cama. Aprovações regulatórias fora dos EUA, como a aprovação DCGI da Índia de um hidrogel bFGF-carregadas para feridas de queimadura, indicam aceitação global crescente.

Vantagens e Limitações

Vantagens

  • Cultura acelerada da ferida: Fatores de crescimento estimulam diretamente a proliferação e migração celular, reduzindo o tempo de cicatrização em dias a semanas.Em feridas crônicas, isso pode diminuir o risco de amputação e readmissão hospitalar.
  • Risco de infecção reduzido: O fechamento mais rápido significa exposição mais curta a potenciais patógenos. Alguns curativos também incorporam agentes antimicrobianos, juntamente com fatores de crescimento, proporcionando dupla funcionalidade. Por exemplo, curativos à base de prata com PDGF incorporado têm mostrado efeitos sinérgicos antibacterianos e pro-cura in vitro.
  • Regeneração tecidual melhorada: Além do fechamento, fatores de crescimento melhoram a qualidade do tecido curado, com melhor vascularização e menos fibrose.VEG-carregados resultam em redes capilares mais densas, enquanto TGF-β3 pode reduzir a largura da cicatriz e melhorar a resistência à tração.
  • Cicatriz diminuída:] A entrega do fator de crescimento cronometrado apropriadamente pode modular a deposição de colágeno e reduzir a formação de cicatriz hipertrófica. bFGF tem sido particularmente notado por suas propriedades anti-escarring quando aplicado precocemente na cicatrização.
  • Entrega de Taylored: Várias plataformas de curativo permitem a personalização dos perfis de liberação, combinações de fatores de crescimento e propriedades mecânicas. Esta flexibilidade permite tratamento personalizado para diferentes tipos de feridas e fatores do paciente.
  • Potencial para associação com outras terapias: Os curativos de fator de crescimento podem ser usados ao lado da terapia de ferida por pressão negativa, oxigênio hiperbárico ou enxertos de pele, potencialmente aumentando a eficácia global.

Desafios

  • Estabilidade: Os fatores de crescimento são proteínas que podem desnaturar ou degradar durante a fabricação, armazenamento e aplicação. Requisitos de cadeia fria (tipicamente 2-8°C) aumentam o custo e a complexidade logística. As formulações liofilizadas e a encapsulamento de nanopartículas estão abordando isso, mas produtos estáveis a temperatura ambiente ainda são raros.
  • Libertação controlada: A obtenção da concentração certa no tempo certo é difícil. A libertação de explosão pode causar efeitos adversos (por exemplo, granulação excessiva, dor), enquanto a libertação insuficiente reduz a eficácia. Muitos curativos experimentais mostram perfis promissores de libertação in vitro mas não conseguem manter níveis terapêuticos no ambiente de ferida rica em protease. Sistemas de libertação enzimático, como os desencadeados pela colagenase ou elastase, podem oferecer uma solução.
  • Respostas imunitárias: Os factores de crescimento exógenos podem provocar formação de anticorpos ou inflamação indesejada, especialmente com uso repetido. Fatores de crescimento derivados de animais carregam maior risco de imunogenicidade; fatores humanos recombinantes são mais seguros, mas ainda podem desencadear reações imunitárias menores em alguns pacientes. Dados de segurança a longo prazo são limitados para a maioria dos curativos.
  • Custo: Produção de proteínas recombinantes e biomateriais avançados tornam os curativos de fator de crescimento significativamente mais caros do que os curativos tradicionais, limitando a adoção generalizada.Um curativo de colágeno-PDGF pode custar US$ 100-300, em comparação com US$ 5-20 para curativos de espuma padrão.As políticas de reembolso variam, e muitos pagadores exigem evidências de custo-efetividade antes de cobrir esses produtos.
  • Regulatory hurdles: Combination products (drug + device) face complex regulatory pathways, delaying market entry. In the U.S., they are regulated by the FDA’s Center for Drug Evaluation and Research (CDER) or Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) as opposed to the simpler 510(k) route for devices. This increases development time and costs. In Europe, the MedicalDevice Regulation (MDR) has further tightened requirements for dressings containing pharmacologically active substances.
  • Evidência clínica limitada para muitos produtos: Embora existam as evidências mais fortes para PDGF (becaplermin) e bFGF, muitos novos produtos à base de curativos só foram testados em pequenos estudos ou modelos animais. Ensaios multicêntricos maiores com medição padronizada de feridas e acompanhamento a longo prazo são urgentemente necessários para convencer os clínicos e pagadores do seu valor.

Perspectivas futuras

Terapêuticas combinadas

Future dressings will likely integrate growth factors with other therapeutic agents. For example, combining growth factors with antimicrobial peptides or silver nanoparticles can address both healing and infection simultaneously. Incorporating stem cell–derived secretomes or exosomes that contain a cocktail of growth factors and cytokines offers a multi‑pronged approach that may be more robust than single‑factor delivery. Similarly, adding matrix molecules like hyaluronic acid, elastin, or laminin can provide structural support alongside biochemical signals. Researchers are also exploring the use of gene‑activated matrices, where plasmids encoding growth factors are delivered via the dressing to enable sustained endogenous production. Early animal studies of PDGF‑encoding plasmids in collagen scaffolds have shown prolonged healing improvements compared to protein‑loaded dressings.

Vestidos Personalizados

Com os avanços nos diagnósticos, pode ser possível adaptar curativos de fatores de crescimento a pacientes individuais. A análise de biomarcadores de feridas, utilizando micro-amostragem de fluido de ferida ou imagem não invasiva, pode identificar quais fatores de crescimento são deficientes, permitindo terapia de precisão. Por exemplo, um paciente com baixo VEGF e alto MMP-9 pode se beneficiar de um curativo VEGF-carregado combinado com um inibidor de MMP. Tecnologias de bioimpressão 3D permitem a criação de curativos específicos do paciente com gradientes de fator de crescimento espacialmente controlados, geometria de corte e estágio de cicatrização. Isso pode ser particularmente útil para feridas grandes ou geometricamente complexas, como queimaduras ou úlceras por pressão. Bioimpressão de ponto de cuidado, onde um dispositivo portátil imprime um curativo personalizado diretamente na ferida, é um conceito emergente que poderia revolucionar o tratamento.

Vestidos Inteligentes

Os curativos inteligentes que detectam condições de ferida (pH, temperatura, marcadores de infecção) e liberam fatores de crescimento sob demanda estão no horizonte. Por exemplo, hidrogéis sensíveis ao pH podem liberar mais fatores de crescimento no ambiente ácido de uma ferida parada (pH <6.5) e reduzir a liberação conforme a cura progride (pH 7.0–7.5). Sistemas sensíveis à temperatura (por exemplo, polímeros termoresponsivos como o PNIPAM) podem liberar fatores de crescimento em resposta à febre local ou ao resfriamento devido à inflamação. A integração com sensores sem fio pode fornecer feedback em tempo real para clínicos e pacientes, permitindo ajustes de dose ou alterações de curativos. Embora ainda em protótipos iniciais, vários grupos tenham demonstrado manchas de hidrogel inteligentes que mudam de cor quando a infecção está presente ou liberam antibióticos sob demanda.

Tradução Clínica e Comercialização

A pesquisa em andamento foca na superação dos desafios de estabilidade e fabricação. Liofilização, pulverização e encapsulamento em nanopartículas protetoras estão sendo otimizados para produzir formulações de curativos estáveis a temperatura ambiente. As empresas estão investindo em processos escaláveis de eletroespinning e impressão 3D para reduzir os custos de produção. Ensaios clínicos mais robustos com desfechos uniformes – como tempo para fechamento de 100%, redução de área de ferida em 4 semanas e taxas de recorrência – são necessários para estabelecer diretrizes de uso. A Fundação de Cura de Feridas e organizações semelhantes estão trabalhando para padronizar medidas de resultados. À medida que a tecnologia amadurece e as economias de escala melhoram, curativos de fator de crescimento podem se tornar padrão de cuidados para muitos tipos de feridas, especialmente úlceras e queimaduras diabéticas. Parcerias entre pesquisadores acadêmicos, empresas de biotecnologia e grandes empresas de dispositivos médicos serão fundamentais para a navegação de vias regulatórias e garantir o reembolso.

Considerações éticas e de equidade

Em ambientes de baixo recurso, onde as feridas crônicas são comuns devido ao diabetes, doença vascular periférica e trauma, estes produtos avançados podem ser inacessíveis. Estão em curso esforços para desenvolver alternativas de baixo custo, tais como curativos utilizando fatores de crescimento derivados de plantas (por exemplo, de germe de trigo ou algas verdes) ou proteínas recombinantes expressas em leveduras. Além disso, biomateriais de código aberto e iniciativas de fabricação local podem ajudar a reduzir os custos. Os clínicos também devem ponderar os benefícios da cicatrização acelerada contra o risco de promover tumores em pacientes com histórico de malignidade, uma vez que alguns fatores de crescimento têm potencial mitogênico.

Conclusão

Os curativos inovadores com fatores de crescimento representam um passo transformador na cicatrização de feridas. Ao fornecer sinais bioativos diretamente no leito da ferida, esses curativos podem superar os déficits moleculares que assolam feridas crônicas e potencializam a cicatrização de lesões agudas. Embora os desafios permaneçam na estabilidade, custo e regulação, o ritmo rápido da pesquisa de biomateriais e validação clínica tem grande promessa. A convergência de terapias combinadas, medicina personalizada e sistemas responsivos inteligentes provavelmente produzirão soluções ainda mais eficazes nos próximos anos. Para os clínicos, manter-se informado sobre produtos emergentes e as evidências por trás deles será essencial para integrar essas ferramentas na prática. Em última análise, curativos de fatores de crescimento têm o potencial de melhorar os resultados para milhões de pacientes em todo o mundo, reduzindo o fardo de feridas crônicas em indivíduos e sistemas de saúde da mesma forma.