Introducere

Hipertiroidismul este o tulburare endocrină de prevalenţă ridicată care complică semnificativ gestionarea diabetului zaharat concomitent. În Statele Unite numai, aproximativ 1,2% din populaţie are hipertiroidism, iar prevalenţa creşte la 4 ici şi 7 procente în rândul persoanelor cu diabet zaharat de tip 2, parţial datorită mecanismelor autoimune partajate şi suprapunerea factorilor de risc metabolic. Pentru pacienţii cu hipertiroidism şi diabet zaharat coexistent, farmacocinetica medicamentelor care scad glucoza devine extrem de imprevizibilă. Acest hormon tiroidian accelerează rata metabolică bazală, reglează enzimele hepatice de metabolizare a medicamentelor de tip 2, îmbunătăţeşte clearance-ul renal şi modifică legarea proteinelor plasmatice.

Patofiziologia hipertiroidismului: Un accelerator metabolic

Hormonii tiroidieni (T3 şi T4) se leagă de receptorii nucleari din aproape fiecare celulă, transscripţia de conducere a genelor care controlează consumul de oxigen, producerea de căldură şi sinteza enzimatică. În hipertiroidism, hormonul în exces amplifică aceste efecte: cheltuielile de energie de repaus pot creşte cu 20 ianvergenţi, viteza cardiacă accelerează, accelerează motilitatea gastrointestinală (timpul de golire gastrică poate fi înjumătăţit), iar fluxul sanguin hepatic şi perfuzia renală ambele cresc substanţial. La un nivel molecular, excesul de hormoni tiroidieni reglementează expresia enzimelor multiple citocromului P450 (CYP), în special CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, şi CYP2D6, precum şi sistemele de conjugare a fazei II-lea, cum ar fi glucuronosil transferaza. De asemenea, scade nivelurile circulante ale enzimelor citocromului P450 (CYP) şi [1 - glicoproteina acidă, cele două proteine majore care leagă medicamentele. Aceste modificări patofiziologice creează un sistem în care acţionează un tratament al medicamentelor marcate de euthr şi care se

Alterări farmacocinetice în hipertiroidism

Absorbţie

Hipertiroidismul accelerează golirea gastrică cu 40 rii60% şi reduce timpul de tranzit intestinal de la aproximativ 4 ore la mai puţin de 2 ore în unele cazuri. Pentru majoritatea medicamentelor antidiabetice orale, acest tranzit rapid reduce timpul disponibil pentru dezintegrarea comprimatului şi dizolvarea medicamentului în intestinul subţire proximal, locul de absorbţie primară pentru medicamente cum ar fi metformina, sulfonilureele şi inhibitorii SGLT2. Rezultatul este adesea o concentraţie maximă mai mică (C[max] şi un timp întârziat sau contondent până la vârf (T]max). Totuşi, pentru medicamentele cu grad înalt de permeabilitate care sunt absorbite în intestin (de exemplu, glimepiridă), tranzitul accelerat poate livra medicamentul pe întreaga suprafaţă absorbantă mai rapid, crescând paradoxal C]max. Această variabilitate face dificilă predicţia răspunsurilor individuale, consolidând necesitatea monitorizării atentă a glucozei atunci când hipertiroidismul este diagnosticat pentru prima dată sau când terapia anti-androidică este iniţionată.

Distribuţie

Două modificări majore afectează distribuţia în hipertiroidism. În primul rând, volumul de distribuţie (V[d[) creşte din cauza volumului plasmatic extins (datorită unei supraîncărcări cardiace) şi unei perfuzii crescute a ţesuturilor. În al doilea rând, scăderea legării de proteinele plasmatice: nivelurile de albumină scad cu aproximativ 10

Metabolizare

Activitatea CYP2C9 poate dubla, accelera clearance- ul sulfonilureilor, cum ar fi glipizida şi glimepirida cu 50 rii100%. Inducerea CYP3A4 afectează în mod semnificativ medicamente cum ar fi saxagliptinul, unele statine (de exemplu atorvastatină, simvastatină) şi meglitinide cum ar fi repaglinida. Reacţiile de fază II, inclusiv glucuronoconjugarea, sunt de asemenea induse, deoarece nu este metabolizată şi se bazează în întregime pe excreţia renală. Pentru medicamentele care sunt eliminate hepatic, timpul de înjumătăţire metabolică poate fi redus cu 30 iilor60%, necesitând doze mai mari sau mai frecvente în timpul perioadelor hipertiroide. Când hipertiroidismul este corectat, activitatea enzimatică revine treptat la valoarea iniţială pe parcursul a 4 iilor8 săptămâni şi scade în consecinţă, creând un risc de niveluri supraterape şi toxicitate dacă dozele nu sunt ajustate în jos.

Excreţie

Excreţia renală a medicamentelor este de obicei crescută în hipertiroidism. Rata de filtrare glomerulară (RFG) creşte cu 20 rii40% datorită fluxului renal crescut şi a puterii cardiace mai mari. Secreţia tubulară a anionilor organici şi a caţiilor [62] pentru metformin, inhibitori SGLT2 şi unii inhibitori ai DPP-4 este de asemenea mărită. Acest clearance renal îmbunătăţit reduce aria de sub curba concentraţiei în timp (ASC) şi scurtează timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al acestor medicamente, reducând potenţial eficacitatea lor de scădere a glicemiei. De exemplu, clearance-ul metforminei poate creşte cu până la 30%, necesită creşterea dozei. În schimb, atunci când terapia antitiroidă normalizează funcţia tiroidiană, funcţia renală revine la valoarea iniţială, iar dozele de metformină trebuie reduse pentru a evita acumularea şi riscul rar dar grav de acidoză lactică. Excreţia biliară poate fi afectată şi datorită modificărilor fluxului biliar, dar această cale este mai puţin importantă cantitativ pentru majoritatea medicamentelor antidiabetice.

Medicamente specifice diabetului zaharat şi interacţiunile lor

Metformină

Metformina este piatra de temelie a terapiei cu diabet zaharat de tip 2 şi este excretată în întregime nemodificată prin secreţie tubulară. În hipertiroidism, creşterea RFG şi creşterea transportului tubular pot creşte clearance-ul metforminei cu 25 ici ici ici nd, scăderea concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru şi reducerea efectului antihiperglicemic al acesteia. Un pacient care a fost bine controlat cu 1000 mg de două ori pe zi poate necesita o creştere a dozei de 1,500 mg de două ori pe zi sau trecerea la o formulare cu doze mai mari. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă: odată ce hipertiroidismul este tratat şi RFG scade, clearance- ul metforminei. Dacă doza nu este redusă, poate apărea acumulare. La pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă (eGR < 45 ml/ min), metformina este, în general, contraindicată şi creşterea hipertiroidismului indusă de RFG poate compensa riscul numai parţial. Recomandare clinică: Monitorizarea EFR şi HbA1c lunară în timpul tratamentului hipertiroid; ajustarea dozei de metformină cu creşteri cu 500 mg pe baza mediilor de glucoză cu trei zile; reducerea dozei preventive atunci când funcţionează normalizarea

Sulfoniluree şi Meglitinide

Inducerea hipertiroidiei a CYP2C9 poate accelera clearance-ul lor cu 50% sau mai mult, scurtându-şi timpul de înjumătăţire plasmatică de la 10 ore la 5 ore în unele cazuri. Aceasta reduce durata efectului insulinotropic şi conduce adesea la hiperglicemie postprandială. În plus, Glyburidul are un metabolit activ, 4-hidroxiglyburid, care este de asemenea eliminat mai repede. Meglitinida (repaglinidă, nateglinidă) este metabolizată de către CYP2C8 şi, într-o măsură mai mică, CYP3A4. Hipertiroidismul induce ambele căi, reducând durata acţiunii lor de scurtă durată. Pentru ambele clase, consecinţa practică este că pacienţii necesită doze mai mari sau mai frecvente (de exemplu, o a doua doză pre-meală). O notă critică de siguranţă: atunci când hipertiroidismul este corectat, activitatea CYP2C9 scade şi aceeaşi doză poate determina apoi creşterea dozei de eritropoietină [hemometrie: 30]

Insulina:

Insulina exogenă este afectată de hipertiroidism în trei moduri: absorbţie, distribuţie şi clearance- ul. În primul rând, creşterea fluxului sanguin subcutanat şi lipoliza accelerează absorbţia insulinei din locurile de injectare, care poate duce la un debut mai rapid, dar o durată mai scurtă de acţiune. Analoagele cu acţiune rapidă (de exemplu lispro, aspart, glulizină) pot rămâne eficace, dar timpul lor de vârf poate fi schimbat, complicând administrarea de alimente. În al doilea rând, volumul de distribuţie al insulinei poate creşte, scăderea concentraţiilor plasmatice maxime. În al treilea rând, atât clearance- ul hepatic cât şi renal al insulinei sunt crescute; ficatul elimină aproximativ 50% din insulina endogenă şi hipertiroidismul creşte fluxul sanguin hepatic şi degradarea esofaginei. Clearance- ul renal al insulinei este, de asemenea, crescut datorită creşterii valorilor GFR. Efectul net este o cerinţă zilnică totală a insulinei care poate fi cu 20 rii şi peste valoarea iniţierii tratamentului cu insulină care poate fi crescută prin valori de substituţierea valorilor glicemiei şi, în cazul administrării de către pacient, în mod curent curent, se poate determina o creştere a valorilor

Inhibitori ai DPP-4

Inhibitorii DPP-4 variază în modul lor de manipulare farmacocinetică. Saxagliptin este metabolizat predominant de CYP3A4 şi, în hipertiroidism, clearance-ul acesteia poate creşte cu până la 50%, reducându-i timpul de înjumătăţire plasmatică de la 2,5 ore la 1,5 ore. Sitagliptinul şi vildagliptin este excretat în principal nemodificat de rinichi, astfel încât clearance-ul lor creşte cu creşterea RFG. Linagliptin [[ ] este excretat în mare măsură prin filă şi nu modificat semnificativ de funcţia renală, ceea ce face ca acesta să fie cel mai puţin afectat de modificările renale hipertiroide. În general, inhibitorii DPP-4 sunt uşori în potenţă, astfel încât ajustarea dozei sunt rare, dar clinicienii trebuie să fie conştienţi că eficacitatea poate fi contonată în stările hipertiroide pentru saxagliptin şi sitagliptin. Impactul clinic este de obicei modest şi cu monitorizarea glicemică, majoritatea

Inhibitori SGLT2

Inhibitorii SGLT2 (canagliflozin, empagliflozin, dapagliflozin, ertugliflozin) sunt excretaţi în mare măsură nemetabolizat prin intermediul rinichilor prin secreţie tubulară. Creşterea indusă de hipertiroidism a RFG accelerează eliminarea acestora, reducând ASC plasmatică cu aproximativ 20 ian. Aceasta poate reduce eficacitatea acestora în blocarea reabsorbţiei glucozei renale. De asemenea, medicamentele au un efect diuretic osmotic, iar în hipertiroidism, unde statusul volumului poate fi deja compromis prin creşterea pierderilor senzoriale şi a tahicardiei, asocierea poate duce la hipovolemie, tulburări electrolitice (în special hiponatremie şi hiperkaliemie) şi o uşoară creştere a creatininei serice. Reducere:[FLT]] Riscul de afectare renală acută este scăzut la pacienţii predispuşi de vărsături, diaree, sau scăderea a aportului de lichide. Ajustarea dozei nu este recomandată de rutină, dar este prudent să monitorizeze îndeaproape funcţia renală şi starea volumului : [FLT] Riscul de euemică de ingocograţie diabetică (rea efectului rar al tiroidei) nu

Agoniştii receptorului GLP-1

Agoni ai receptorilor GLP-1 injectabili (liraglutid, semaglutid, dulaglutid, exenatidă) sunt peptide care nu sunt supuse metabolizării CYP. Clearance-ul lor este în principal prin degradare proteolitică şi, pentru unii agenţi, prin excreţie renală. În hipertiroidism, clearance-ul renal accelerat poate scurta parţial timpul de înjumătăţire al liraglutidei (care este de aproximativ 50% eliminat renal) dar are un efect mai mic asupra semaglutidei (în principal prin degradare proteolitică). Mai important, agoniştii GLP-1 încetinesc golirea gastrică, un efect care este parţial contracarat de starea hipertiroidă şi care este indus de către agoniştii GLP-1 acceleraţia motilităţii gastro-intestinale. Rata de golire gastrică netă poate fi intermediară, prin monitorizarea atentă a ritmului cardiac, a tensiunii arteriale şi a glucozei postprapamide este recomandată. În plus, creşterea frecvenţei cardiace şi a tractului este determinată de creşterea cu cel mai mic medicament şi care se poate determina creşterea fără creşterea excesivă a dozei.

Tiazolidinădionă (TZD)

Pioglitazona este metabolizată de CYP2C8 şi CYP3A4. În hipertiroidism, inducţia enzimatică poate creşte clearance-ul la o valoare modestă, reducându-i potenţial efectul de sensibilizare a insulinei. Cu toate acestea, TZD au un timp de înjumătăţire prelungit (3

Inhibitori de alfa-glucozidazază

Acarboza şi miglitolul acţionează local în intestinul subţire pentru a întârzia absorbţia carbohidraţilor. Acestea sunt absorbite minimal (<5% dintr-o doză orală), astfel încât modificările farmacocinetice sistemice ale hipertiroidismului sunt în mare măsură irelevante. Cu toate acestea, eficacitatea lor depinde de întârzierea golirii gastrice şi a timpului de tranzit intestinal, ambele fiind accelerate în hipertiroidism. Timpul redus de contact poate să le atenueze capacitatea de a a aplatiza vârfurile postprandiale ale glucozei. Totuşi, aceşti agenţi sunt adesea folosiţi ca adjuvanti la tratament şi pot fi continuaţi fără ajustarea dozei, cu condiţia ca pacientul să nu prezinte efecte gastro-intestinale excesive (flatulenţă, diaree) care ar putea fi agravate de hipermotilitatea de bază.

Strategii de management clinic

Restaurarea eutiroidismului: Treptul Fundaţional

Strategia cea mai eficientă de normalizare a tulburărilor farmacocinetice este de a trata hipertiroidismul în sine. Medicamente antitiroide (metimazol, propiltiouracil), ablaţia iodului radioactiv sau tiroidectomia vor reduce treptat nivelurile T3/T4, reducând activitatea enzimatică hepatică şi concentraţiile plasmatice de proteine înapoi la momentul iniţial. Cu toate acestea, tranziţia nu este instantanee: enzimele CYP hepatice pot dura 3 rii6 săptămâni pentru a se reregula, iar funcţia renală poate normaliza în decurs de 2 ici 4 săptămâni după obţinerea eutiroidismului biochimic. În această perioadă de tranziţie, cerinţele de medicaţie pentru diabet zaharat revin adesea la nivelurile pre-hipertiroide. O strategie proactivă este de a începe reducerea dozelor de diabet zaharat cu 20

Monitorizarea şi ajustarea dozei

În timpul fazei hipertiroide, obiectivele privind glicemia à jeun şi postprandial pot fi uşor relaxate (de exemplu, ţintiţi-vă după administrarea de glucoză postprandială <180 mg/dL, mai degrabă decât <140 mg/dl) pentru a reduce riscul de hipoglicemie, deoarece dozele sunt crescute agresiv în sus. Pentru medicamentele orale, se recomandă utilizarea de doze continue de monitorizare a glucozei (CGM) deoarece oferă date în timp real privind excursia la glucoză şi alertele pentru hipoglicemia cu durată de acţiune. Pentru insulină, începe o creştere zilnică totală a dozei de 20 ici; se reverifică funcţia tiroidiană la fiecare 2 săptămâni şi se începe reducerea dozelor de medicaţie continuă să scadă imediat ce nivelurile de T4 şi T3 libere încep să scadă. Un protocol tipic: reducerea metformin cu 500 mg/zi, hyrguare cu 2550% şi insulină cu 10 rii cu câte 10 săptămâni şi până la începerea monitorizării în 2 săptămâni, până la începerea tratamentului cu diabet zaharat, se continuă cu 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului cu un alt pacient.

Îngrijirea colaborativă și educația pacienților

Educaţia pacientului este esenţială. Pacienţii trebuie să înţeleagă că necesităţile lor de medicaţie pentru diabet zaharat sunt dinamice şi că sunt de aşteptat modificări ale dozei şi sigure atunci când sunt ghidate de monitorizarea glucozei. Ei trebuie să păstreze un jurnal zilnic de indicaţii de glucoză, simptome de hipoglicemie şi hiperglicemie, precum şi orice modificări ale medicaţiei tiroidiene. Echipa de îngrijire trebuie să includă medicul de îngrijire primară, endocrinologul, educatorul diabetic şi farmacistul. Un plan de îngrijire unificat care să specifice algoritmii de ajustare a dozei atât pentru tratamentul hipertiroidian cât şi rezoluţia acestuia poate preveni erorile. Reconcilierea formală a medicaţiei trebuie să aibă loc la fiecare vizită de diabet zaharat, iar pacienţii trebuie sfătuiţi să poarte o listă de doze curente şi rezultatele recente ale funcţiei tiroidiene.

Consideraţii speciale în materie de sarcină

Hipertiroidismul în timpul sarcinii este cel mai adesea din cauza bolii Graves şi necesită o gestionare atentă pentru a evita complicaţiile materne şi fetale. Diabetul în sarcină (gestaţional sau preexistent) adaugă complexitate, deoarece modificările farmacocinetice ale hipertiroidismului se combină cu creşterile legate de sarcină ale RFG şi ale volumului de distribuţie. Sunt necesare Metformin şi insulină, care sunt terapiile de întreţinere principală; sulfonilureele sunt, în general, evitate datorită transferului placent şi riscului de hipoglicemie neonatală. La pacienţii gravide cu hipertiroidism, necesităţile de insulină pot fi mai mari cu 30 ici/ 100% faţă de femeile gravide eutiroide, iar ajustările frecvente ale dozelor (săptămâna sau mai mult). Methimazolul este medicamentul antitiroid preferat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, dar poate fi asociat cu defecte fetale în primul trimestru de sarcină; hydroxitiouracil este utilizat în primul trimestru de sarcină, atunci când este necesar. Diabetul şi echipele obstetric trebuie să se coordoneze îndeaproape pentru a menţine ţinte de glucoză în timp ce evită furtuna sau hipotiroida fetală maternă.

Concluzii

Hipertiroidismul exercită un efect profund, multitired asupra farmacocineticii aproape fiecarei clase de medicamente antidiabetice. Metabolizarea accelerată (în special inducţia CYP2C9 şi CYP3A4), creşterea clearance-ului renal, modificarea legării de proteine şi hipermotilitatea gastro-intestinală se combină pentru a reduce eficacitatea multor medicamente orale şi insulină, adesea necesită creşteri ale dozei de 20

Resurse externe: