Introducere

Sistemele de administrare a insulinei cu buclă închisă, adesea numite sisteme pancreatice artificiale, combină monitoare continue de glucoză (CGMs), pompe de insulină şi algoritmii de control pentru automatizarea livrării insulinei în timp real. Aceste sisteme au demonstrat îmbunătăţiri semnificative ale controlului glicemic, reducerea timpului de hipoglicemie şi hipoglicemie, crescând în acelaşi timp timpul în care oamenii cu diabet zaharat de tip 1. Cu toate acestea, performanţa lor depinde în mare măsură de cât de repede şi predictibil acţionează insulina după ce este livrată. Acest lucru este în cazul în care farmacocinetica [studiul de absorbţie, distribuţie, metabolism şi excreţie este central. Înţelegerea profilului farmacocinetic al inginerilor de insulină permite construirea de algoritmi mai acurate şi permite clinici să optimizeze setările terapeutice. Acest articol explorează principiile farmacocinetice cheie care stau la baza sistemelor de buclă închise şi subliniază modul în care variaţiile în acţiunea insulinei afectează performanţa sistemului.

Ce este farmacocinetica?

Farmacocinetica (PK) descrie ce face organismul cu un medicament în timp. Pentru insulină, cele patru procese principale sunt:

  • Absorbţie
  • Distribuţie
  • Metabolism
  • Excreţie

În contextul managementului diabetului zaharat, aspectul cel mai relevant clinic al PK este profilul acţiunii în timp . Cum apare rapid debutul insulinei, când atinge punctul culminant şi cât durează. Pentru sistemele cu buclă închisă, un profil rapid şi reproductibil al acţiunii în timp este esenţial deoarece algoritmul calculează continuu dozele de insulină pe baza unor citiri recente ale glucozei şi prezice necesităţile viitoare. Orice diferenţă între administrarea subcutanată de insulină şi scăderea măsurabilă a glucozei poate duce la depăşirea sau subîncheierea obiectivelor privind glucoza.

Farmacocinetica insulinei în sisteme închise de bucle

Absorbţie

Injecţia subcutanată sau perfuzia rămâne calea standard pentru livrarea insulinei în sisteme cu buclă închisă. Cinetica absorbţiei este influenţată de mai multe variabile: formula de insulină, locul injectării, fluxul sanguin local, compoziţia ţesutului şi prezenţa lipohipertrofiei (zonele cu acumulare de grăsimi din injecţii repetate). Analogii insulinei cu acţiune rapidă, cum sunt lispro, aspart şi glulizină, sunt concepute pentru a absorbi rapid, cu timp de debut de aproximativ 10 2016/1320 minute şi acţiune maximă la 1 izare2 ore. Noile formule ultrarapide (de exemplu, Fiasp, Lyumjev) utilizează excipienţi precum Nicotinamida sau treprostinil pentru a accelera absorbţia, realizând debutul încă din 4 ici şi 8 minute. În sistemele cu buclă închisă, absorbţia mai rapidă reduce întârzierea dintre livrarea cu algoritm şi efectul rezultat de scădere a glicemiei, permiţând accelerarea controlului şi hiperglicemia post-meal.

De asemenea, rata de absorbţie depinde de volumul de insulină livrat. Inhalaţiile mari în bolus pentru mese pot fi absorbite mai lent decât dozele mici de corecţie. Perfuzia continuă subcutanată de insulină (CSII) prin pompă utilizează o viteză bazală constantă, dar volumul zilnic total este moderat. Progresele în microdozare şi în insulinele concentrate (U-200, U-300) sunt explorate pentru a minimiza volumul şi a îmbunătăţi consistenţa absorbţiei.

Distribuţie şi acţiune

Spre deosebire de insulina endogenă secretată direct în vena portală, insulina administrată subcutanat intră mai întâi în circulaţia sistemică, ceea ce duce la o distribuţie mai întârziată şi mai puţin fiziologică la ficat. Această "hiperinsolimemie periferică" este o limitare cunoscută, dar algoritmii cu bucle închise pot compensa parţial prin ajustarea momentului şi cantităţii de insulină care se livrează. Timpul de înjumătăţire a insulinei este scurtat de aproximativ 4

Metabolizare şi excreţie

La pacienţii cu boală renală cronică, clearance- ul insulinei este redus, ducând la acţiune prelungită şi risc crescut de hipoglicemie. Sistemele de buclă închisă trebuie să ţină cont de astfel de variaţii; unii algoritmi încorporează parametri specifici pacientului (de exemplu doza zilnică totală, greutatea corporală, funcţia renală) pentru a ajusta predicţiile modelului. Excreţia insulinei intacte prin urină este minimă, dar când funcţia rinichilor scade, timpul de înjumătăţire plasmatică poate fi dublu, ceea ce necesită o reducere atentă a dozei.

Formulare de insulină cheie pentru sisteme de buclă închise

Analogi cu acţiune rapidă

Principalele menţineri ale terapiei cu insulină cu circuit închis sunt analogii cu acţiune rapidă: insulina lispro (Humalog), insulina aspart (NovoLog), şi insulina glulizină (Apidra). Toate trei au profile PK/PD similare: debut 10

Insuline concentrate

Insulina U-200 (Humalog 200) şi U-300 (Toujeo, Basaglar) sunt utilizate în principal pentru tratamentul bazal în injecţii, dar în sistemele cu circuit închis pe bază de pompă, U-100 rămân standard deoarece pompele sunt calibrate pentru această concentraţie. Cu toate acestea, insulinele concentrate pot reduce frecvenţa ocluziunii setului de perfuzie la volume mari livrate. Formularile experimentale noi au ca scop combinarea acţiunii ultrarapide cu stabilitatea prelungită a pompelor de uzură extinse.

Comparaţia Oncset, Vârf, şi Durata

Un analog rapid standard ia aproximativ 10

  • Insulină circulară (U-100) : debut 30
  • Lispro/Aspart/Glulisine: debut 10
  • Fiasp (Faster Aspart): debut 4
  • Lyumjev (Ultra-Rapid Lispro): debut 4

Aceste valori sunt medii; variabilitatea individuală este substanțială datorită factorilor descriși mai jos.

Factori care influenţează farmacocinetica insulinei

Locul injectării

Rata de absorbţie variază în funcţie de locul injectării: abdomenul asigură cea mai rapidă şi consistentă absorbţie, urmată de braţe, coapse şi fese. Pentru utilizatorii pompei, setul de perfuzie este plasat de obicei în zona abdomenului sau şoldului. Rotaţia locurilor este esenţială pentru prevenirea lipohipertrofiei, care poate întârzia şi modifica imprevizibil absorbţia. Instrucţiunile clinice recomandă utilizarea abdomenului pentru bolusuri înainte de mese pentru a maximiza viteza; sistemele cu buclă închisă care permit înregistrarea la locul ales de utilizator pot îmbunătăţi performanţa algoritmilor.

Activitate fizică

Exerciţiile fizice cresc fluxul sanguin în zona injectată, accelerând absorbţia şi sporind sensibilitatea la insulină. În sistemele cu buclă închisă, acest lucru poate duce la o nepotrivire dacă algoritmul nu reprezintă o activitate viitoare. Multe sisteme includ acum un "mod de exerciţiu" care creşte ţinta glucozei şi reduce livrarea insulinei. Înţelegerea modificării PK în timpul exerciţiilor ajută la rafinarea acestor moduri. Riscul este că absorbţia mai rapidă combinată cu utilizarea crescută a glucozei în timpul exerciţiului fizic poate provoca hipoglicemie rapidă, dacă nu este anticipată.

Compoziție masă

Totuşi, profilul absorbţiei insulinei rămâne neschimbat. Această disociere poate determina hipoglicemie precoce dacă bolusul este administrat prea repede sau cu întârziere dacă absorbţia mesei depăşeşte acţiunea insulinei. Algoritmele avansate cu buclă închisă folosesc anunţul de masă şi, în unele cazuri, se estimează compoziţia mesei pentru a modifica livrarea insulinei. Modele farmacocinetice care încorporează ratele de golire gastrică sunt dezvoltate.

Formalizarea insulinei şi concentraţia de insulină

După cum s-a observat, diferenţele de formulare contează. Dincolo de cele rapide faţă de ultrarapide, prezenţa excipienţilor (de exemplu, nicotinamida, treprostinilul) modifică direct cinetica absorbţiei. Concentraţia de insulină afectează, de asemenea, PK: concentraţiile mai mari (U-200, U-300) au o absorbţie mai lentă pe unitate, datorită raportului redus al suprafeţei la volum, atunci când sunt depuse în ţesut. De aceea, insulinele concentrate sunt utilizate pentru administrarea bazală, nu în bolus. În pompele cu buclă închisă, U-100 rămâne standard, dar cercetarea U-200 pentru pompe este în curs de desfăşurare.

Fluxul sanguin local şi temperatura

Factori care cresc fluxul sanguin local . Încălzire, masaj, inflamație, absorbție macelerat. Rece, vasoconstricție, sau țesut cicatrici încetini. Un duș fierbinte sau saună la scurt timp după un bolus poate provoca hipoglicemie rapidă. Unele sisteme cu buclă închisă explorează senzorii de temperatură pe locul de perfuzie ca intrare la ajustări algoritmice.

Grosimea pielii și indicele de masă corporală

La persoanele slabe, insulina poate fi injectată în ţesutul intramuscular, care absoarbe mai rapid şi imprevizibil. În obezitate, ţesutul adipos mai gros poate încetini absorbţia. Populaţiile pediatrice şi adolescente au o grosime a pielii diferită, afectând PK. Sistemele de buclă închise concepute pentru copii trebuie să fie responsabile pentru absorbţia mai rapidă şi sensibilitatea mai mare.

Integrarea farmacocineticii în Algoritmile Loop închise

Model de control predictiv vs Proporţional-integral-Derivativ

Două strategii principale de control sunt utilizate în sistemele cu buclă închisă. Algoritmul de control integrat proporţional (PID) ajustează livrarea insulinei pe baza erorii actuale de glucoză, a erorii cumulative şi a ratei de schimbare. PID este simplu, dar nu include în mod explicit un model de PK. Modelul de control predicţional (MPC) utilizează un model dinamic de interacţiune glucoză- glicemiei- fosilă [de multe ori un model compartimental PK/ PD [pentru a prezice nivelurile viitoare de glucoză şi optimizarea dozei de insulină pe un orizont. MPC este mai bun la manipularea întârzierilor şi constrângerilor, şi poate include parametri specifici pacientului, cum ar fi sensibilitatea la insulină, raportul carbohidraţi şi profilul PK al insulinei alese. Multe sisteme hibride comerciale închise de buclă (Medtronic 780G, Tandem Control- IQ, Omnipod 5) utilizează variaţii MPC.

Modelarea curbelor de acţiune a insulinei

Pentru a construi un model corect de FC, trebuie să fie parametrizat curba de acţiune a insulinei. Abordările comune utilizează un model de două compartimente (depozit subcutanat şi plasmă) sau un model de compartimentare cu o constantă a vitezei de absorbţie (ka) şi constantă a vitezei de eliminare (k). Timpul şi durata de vârf sunt estimate din datele clinice. Cu toate acestea, aceşti parametri variază în funcţie de individ şi timp. Pentru a îmbunătăţi robusteţea, algoritmii adaptabili estimează permanent sensibilitatea insulinei şi parametrii farmacocinetici din datele istorice privind glucoza. De exemplu, dacă algoritmul detectează că glucoza scade mai repede decât se prezice după o corectare, aceasta poate deduce absorbţia mai rapidă şi ajusta dozele viitoare.

Contabilitatea variabilităţii intra-Individuale

Chiar şi în cadrul aceleiaşi persoane, insulina PK poate varia zilnic datorită locului de injectare, activităţii, meselor şi ciclurilor hormonale (de exemplu menstruaţie). Sistemele cu buclă închisă care funcţionează 24/7 funcţionează se pot adapta lent, dar modificările bruşte (de exemplu, începerea unui nou set de perfuzie într-un alt loc) necesită re-învăţarea algoritmului. Unele sisteme determină utilizatorul să intre în locul de administrare sau în nivelurile de activitate. Cercetările avansate explorează utilizarea datelor MGM pentru a detecta modificările vitezei de absorbţie a insulinei şi declanşarea recalibrarii.

Provocări şi direcţii viitoare

Întârziere subcutanată şi senzaţie de lag

Chiar şi în cazul insulinelor ultrarapide, există încă un decalaj de ~10

Sisteme cu dublă hormoni

Adăugarea glucagonului la un sistem cu buclă închisă (bi- hormonal) poate contracara supradozajul cu insulină şi proteja împotriva hipoglicemiei. Glucagonul are propriul său PK: debut rapid (1

Farmacocinetica personalizată

Nu există doi pacienți au PK identice. Vârsta, sexul, etnia, genetica, și comorbidităţile toate afectează clearance-ul insulinei și sensibilitatea. Învățarea mașinii este aplicată la CGM și istoricul pompei pentru a crea modele personalizate PK care se actualizează în timp real. De exemplu, rețelele neurale recurente pot prezice glucoza cu mare precizie folosind doar date anterioare de insulină și glucoză, învățând implicit PK/PD individului. Aceste modele "cutie neagră" pot depăşi modelele tradiționale de compartimentare, dar sunt mai greu de interpretat.

Formulări ultrarapide și stabile

Cercetătorii dezvoltă insuline cu debut de 1

Concluzie

Farmacocinetica se află în centrul livrării de insulină cu buclă închisă. Fiecare element de la alegerea formulării insulinei până la proiectarea algoritmilor de control. Depinzând de înţelegerea modului în care insulina este absorbită, distribuită, metabolizată şi eliminată. Pe măsură ce insulinele ultrarapide devin mai adoptate şi algoritmii devin mai adaptabili, sistemele cu buclă închisă vor continua să îmbunătăţească rezultatele glucozei şi vor reduce sarcina pacientului. Cercetarea continuă în modele personalizate de PK, abordări cu dublă hormon şi noi căi de livrare ne promite să ne apropiem de un pancreas artificial complet automatizat. Pentru clinicieni şi ingineri deopotrivă, o apreciere profundă a farmacocineticii insulinei este esenţială pentru proiectarea, optimizarea şi implementarea în siguranţă a acestor tehnologii care schimbă viaţa.

Resurse externe: