Ce este pierderea auzului indusă de medicaţie şi tinitus?

Pierderea auzului indusă de medicaţie, ototoxicitatea cu caracter clinic, se referă la afectarea funcţională a structurilor urechii interioare şi, în mod specific, la sistemul vestibular şi cochlea, determinată de expunerea la anumiţi agenţi farmaceutici. Tinnitus, percepţia sunetului în absenţa unui stimul acustic extern, însoţeşte frecvent această pierdere a auzului şi poate prezenta ca ring, zumzet, huiduit, răget sau click. Aceste condiţii pot fi temporare sau permanente, unilaterale sau bilaterale, şi se pot manifesta în câteva ore sau luni după iniţierea medicamentului. Prezentarea clinică variază foarte mult: unii pacienţi experimentează pierderi subtile de auz de înaltă frecvenţă detectabile numai prin audiometrie, în timp ce alţii dezvoltă brusc, debilitare sau tinitus constant care perturbă somnul şi funcţia zilnică. Înţelegerea mecanismelor subiacente, identificarea medicamentelor cu risc ridicat, şi punerea în aplicare a strategiilor eficiente de prevenire şi management, este esenţială pentru clinicieni în toate specialităţile şi pentru pacienţii care depind de aceste terapii care salvează adesea.

Mecanisme de ototoxicitate

Medicamentele ototoxice afectează celulele delicate ale părului senzorial din cohlea, neuronii spirală ganglioni responsabili pentru transmiterea semnalelor auditive către creier, sau stria vascularis care menţin echilibrul ionic al endolimfului. Antibioticele aminoglicozide, de exemplu, intră în celulele păroase prin canalele de mechanotransducţie şi declanşează stresul oxidativ intracelular, ducând la apoptoză şi moartea ireversibilă a celulelor. Chimioterapie pe bază de platină, cum ar fi cisplatină formează adducte ADN şi generează specii reactive de oxigen care depăşesc sistemul de apărare antioxidant al celulei. Diureticele de loop reduc potenţialul endocolear prin inhibarea cotransportorului Na-K-2Cl în stria vascularis, care poate cauza schimbări temporare ale pragului de emisie, dar pot deveni permanente cu doze cumulative mari sau expunere prelungită.

Sistemul vestibular poate fi, de asemenea, afectat, producând simptome de ameţeală, vertij, oscillopzie şi dezechilibru. Unele medicamente produc tinitus prin iritarea directă a nervului auditiv sau căilor auditive centrale, chiar şi în absenţa pierderii măsurabile a auzului. Predispoziţii genetice, cum ar fi mutaţiile ADN-ului mitocondrial (de exemplu, m.1555A>G), creşte dramatic sensibilitatea la aminoglicozid ototoxicitate, uneori ducând la pierderea profundă a auzului după o singură doză standard. Înţelegerea acestor mecanisme este critică pentru elaborarea unor strategii de protecţie specifice şi pentru recunoaşterea faptului că ototoxicitatea nu este un singur fenomen, ci un spectru de modele de leziuni.

Medicamente ototoxice frecvente

Antibiotice aminoglicozide

Această clasă include gentamicină, tobramicină, amikacină, streptomicină şi neomicină. Acestea sunt puternice împotriva bacteriilor Gram-negative, dar prezintă un risc crescut de cochletoxicitate şi vestibulotoxicitate. Riscul creşte cu doza cumulativă, durata tratamentului şi utilizarea concomitentă a altor medicamente ototoxice. Incidenţa estimată a pierderii auzului variază de la 2% la 25%, în funcţie de regim, de practicile de monitorizare şi de populaţia pacienţilor. Streptomicina este deosebit de vestibulotoxică, în timp ce gentamicina afectează adesea funcţia cohleară şi vestibulară.

Chimioterapie pe bază de platină

Cisplatină şi carboplatină sunt utilizate pe scară largă la tumori solide, inclusiv cancerul pulmonar, ovarian, testicular şi de gât. Cisplatină determină pierderea auzului de înaltă frecvenţă la 40 ici şi mai mare la copii şi unele studii care au raportat rate de peste 90% la populaţiile pediatrice cărora li se administrează doze cumulative de peste 400 mg/m2. Ototoxicitatea este legată de doză şi cumulativă, fiind aproape întotdeauna permanentă. Carboplatină este puţin mai puţin ototoxică atunci când este administrată la doze standard, dar regimurile de doze mari utilizate la transplantul de celule stem pot duce la tulburări de auz substanţiale. Oxaliplatină, un agent de platină de a treia generaţie, provoacă rareori pierderi semnificative de auz, ceea ce face o o opţiune preferată atunci când conservarea audiologică este o prioritate.

Diuretice de loop

Furosemid, buetanidă şi acid etacrinic sunt diuretice puternice utilizate în insuficienţa cardiacă, boli renale şi hipertensiune arterială. Ele produc pierderi reversibile ale auzului atunci când se administrează intravenos la doze mari, dar pot apărea leziuni permanente dacă dozele sunt excesive sau dacă se utilizează concomitent alte medicamente ototoxice. Acidul etacrinic este considerat mai ototoxic decât furosemidul şi trebuie evitat la pacienţii cu pierdere pre-existentă a auzului atunci când există alternative. Pierderea auzului din diureticele de buclă este de obicei bilaterală şi afectează toate frecvenţele, deşi frecvenţele mari sunt de obicei afectate în primul rând.

Salicilate şi medicamente antiinflamatorii nesteroidiene

Aspirina la doze mari depăşeşte de obicei 6 grame pe zi pentru afecţiuni cum ar fi poliartrita reumatoidă . Rareori provoacă tinitus reversibil şi pierderea uşoară a auzului. Efectul este dependent de doză şi de obicei se remite în termen de zile de la oprirea medicamentului. Alte AINS, cum ar fi ibuprofen, naproxen, şi indomacin au fost asociate cu pierderea auzului, în special cu utilizarea pe termen lung sau la doze mari. Mecanismul implică scăderea fluxului sanguin cohlear şi deteriorarea directă a celulelor de păr. Pacienţii care se bazează pe AINS zilnic pentru dureri cronice ar trebui să fie consiliaţi cu privire la acest risc şi a oferit screening audio periodic.

Antimalarii

Chinina şi derivaţii săi, inclusiv clorochina şi hidroxiclorochina, pot produce tinitus şi pierderea auzului de înaltă frecvenţă, care este de obicei reversibilă după întreruperea tratamentului. Clorochina a fost, de asemenea, legată de ototoxicitate ireversibilă în unele cazuri, în special cu terapie prelungită. Având în vedere utilizarea pe scară largă de hidroxiclorochină pentru afecţiuni autoimune, cum ar fi lupusul şi poliartrita reumatoidă, clinicienii trebuie să menţină un indice ridicat de suspiciune de ototoxicitate la această populaţie de pacienţi şi să documenteze audiometria iniţială înainte de iniţierea tratamentului pe termen lung.

Alte medicamente

  • Antibioticele macrolide cum sunt eritromicina şi azitromicinăa pot determina tinitus tranzitor şi pierderea auzului la doze intravenoase mari, în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică.
  • Vancomicina prezintă risc ototoxic, în special atunci când este asociată cu aminoglicozide sau la pacienţii cu insuficienţă renală. Riscul pare să fie dependent de doză şi mai pronunţat în cazul tratamentului prelungit.
  • Au fost implicaţi agenţi antineoplazici de rezervă, inclusiv vincristină, vinblastină şi bleomicină, deşi mai puţin frecvent decât compuşii platină.Aceşti agenţi determină, de obicei, pierderea auzului de înaltă frecvenţă, care poate fi reversibilă după reducerea dozei.
  • Preparatele otice ] care conțin neomicină, cum ar fi Cortisporina, pot provoca leziuni cohleare dacă timpanul este perforat. Integritatea membranei timpanice trebuie să fie întotdeauna confirmată înainte de a instila picături ototoxice ale urechii.
  • Inhibitorii de phosphodiesterază-5 ca şi sildenafilul şi tadalafilul prezintă raportări rare de pierdere bruscă a auzului senzorial, determinând un avertisment FDA. Pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul şi să solicite imediat o evaluare medicală dacă prezintă pierderi bruşte ale auzului.
  • Diureticele de ansă după cum s-a observat mai sus, dar şi diureticele tiazidice la doze mari au fost asociate cu pierderea uşoară a auzului la persoanele sensibile.

Factori de risc pentru ototoxicitate

Doze şi durată

Pentru aminoglicozide, dozele cumulate convenţionale unice zilnice reduc ototoxicitatea comparativ cu doze zilnice multiple, deoarece permite un interval fără medicamente care permite recuperarea celulelor parului. Pentru cisplatină, dozele cumulative peste 300

Insuficienţă renală

Multe medicamente ototoxice sunt eliminate renal. Funcţia renală afectată duce la expunere prelungită la medicament, crescând riscul de leziuni ale urechii interne. Monitorizarea atentă a nivelurilor de medicament şi ajustarea dozelor sunt critice la pacienţii cu boli renale cronice sau leziuni renale acute. Ecuaţia Cockcroft-Gault trebuie utilizată pentru a estima clearance-ul creatininei şi pentru a ghida ajustarea dozelor pentru ototoxinele cu depleţie renală.

Sensibilitate genetică

Mutaţia mitocondrială 12S rARN m.1555A>G predispune persoanele la ototoxicitatea aminoglicozidă chiar şi la doze standard. Această mutaţie este prezentă la aproximativ 0,5 20122% din populaţia generală, dar este mult mai frecventă la anumite grupuri etnice. Testarea pentru această mutaţie este recomandată înainte de iniţierea tratamentului cu aminoglicozidă la pacienţii cu antecedente familiale de pierdere a auzului sau la populaţiile cu rate mari de transport. Alte variante genetice care afectează transportorii de medicamente şi enzimele antioxidante sunt în curs de investigare şi pot ghida în cele din urmă doza personalizată.

Expunerea concomitentă la zgomot

Pierderea sau expunerea la zgomot provocată de zgomot în timpul terapiei ototoxice poate agrava sinergic deteriorarea. Combinaţia de chimioterapie cu cisplatină şi expunerea la zgomot puternic, de exemplu, produce o deteriorare cohleară mai mare decât orice insultă în sine. Pacienţii cu medicamente ototoxice trebuie sfătuiţi să evite zgomotul recreaţional, să utilizeze protecţia auditivă în cadrul locurilor de muncă şi să limiteze expunerea la dispozitive audio personale la volume mari.

Vârstă şi pierderea auzului preexistent

Copiii foarte mici şi vârstnicii sunt mai vulnerabili. Neonatii au funcţie renală imatură şi reducerea clearance-ului medicamentelor ototoxice, în timp ce sistemele auditive în curs de dezvoltare sunt deosebit de sensibile la insulte. Adulţii mai în vârstă pot avea pierderea auzului legate de vârstă, care le face mai puţin tolerant de leziuni cohleare suplimentare, şi presbycusis poate masca modificări ototoxice timpurii pe audiometrie.

Interacţiuni medicamentoase

Combinarea a două sau mai multe medicamente ototoxice amplifică semnificativ riscul. Combinaţia de aminoglicozide cu diuretice de buclă, de exemplu, produce ototoxicitate sinergică. Anumite medicamente pot modifica, de asemenea, metabolismul sau excreţia medicamentului, potenţând ototoxicitatea. Vancomicina şi aminoglicozidele trebuie utilizate împreună numai atunci când este absolut necesar şi cu monitorizarea atentă a nivelurilor de medicament şi funcţiei audiologice.

Strategii de prevenire

Evaluarea prealabilă tratamentului

Pentru aminoglicozide, testarea genetică pentru mutaţia m.1555A>G poate identifica persoanele cu risc crescut. Pierderea auditivă preexistentă şi funcţia renală trebuie documentate. Trebuie să se ia o istorie medicală detaliată pentru identificarea expunerii ototoxice anterioare şi a oricăror medicamente ototoxice concomitente.

Doze şi monitorizare atentă

Utilizaţi doze în funcţie de greutate sau de aria de sub curba curbei pentru carboplatină şi cisplatină. Monitorizarea terapeutică a aminoglicozidelor prin măsurarea concentraţiilor minime şi maxime ajută la menţinerea eficacităţii în timp ce se minimizează toxicitatea. Doza zilnică de aminoglicozidă este preferată în cazul administrării de doze zilnice multiple. Pentru diureticele de buclă, utilizaţi cea mai mică doză eficace şi evitaţi administrarea intravenoasă rapidă. Când se utilizează vancomicină, menţineţi concentraţiile minime între 10 şi 20 mcg/ml şi luaţi în considerare monitorizarea audiologică pentru cicluri prelungite.

Agenți otoprotectori

Au fost studiaţi mai mulţi compuşi pentru prevenirea ototoxicitatei fără reducerea eficacităţii medicamentului. N-acetilcisteină[ şi tiosulfat de sodiu şi-au demonstrat promisiunea în modelele animale şi în unele studii clinice. ]Tiosulfat de sodiu este utilizat în prezent la pacienţii pediatrici cărora li s-a administrat cisplatină pentru hepatoblastom localizat, unde s-a demonstrat că reduce pierderea auzului fără a compromite supravieţuirea. Totuşi, există preocupări cu privire la protecţia tumorilor atunci când li se acordă o limitare sistemică a utilizării sale în alte tipuri de cancer. D-metionină şi aspirină a fost investigată în studii clinice pentru ototoxicitatea cisplatinei.

Selecţia alternativă de medicamente

Dacă este posibil, alegeţi alternative mai puţin ototoxice. De exemplu, fluorochinolonele pot înlocui aminoglicozidele în multe infecţii. Pentru hipertensiune arterială, diureticele tiazidice pot fi utilizate în loc de diuretice cu bucle de mare doză. În cancer, carboplatină poate fi înlocuită cu cisplatină atunci când păstrarea auzului este o prioritate, deşi eficacitatea trebuie luată în considerare de la caz la caz. Pentru poliartrita reumatoidă, pot fi luate în considerare medicamente antireumatice modificatoare ale bolii la pacienţii care dezvoltă tinitus din salicilaţii cu doze mari.

Supravegherea audiologică regulată

Pacienţii care iau medicamente ototoxice trebuie să fie supuşi audiometriei seriale, inclusiv la momentul iniţial, în timpul tratamentului şi după terminarea acestuia. Testarea auzului de înaltă frecvenţă până la 12

Tratamentul ototoxicităţii

Recunoaşterea timpurie

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice tinitus nou-debut, plenitudine în urechi, dificultate de a înţelege vorbire, sau ameţeli. Furnizorii de asistenţă medicală trebuie să acţioneze prompt atunci când se observă modificări ale auzului. Un chestionar validat, cum ar fi Tinitus Handicap Inventar poate ajuta cuantifica impactul tinitus asupra calităţii vieţii.

Intervenții medicale

Dacă este identificată ototoxicitatea, primul pas este oprirea sau înlocuirea agentului care a comis o ofensivă sub supraveghere medicală. Ototoxicitatea reversibilă de la diureticele de buclă sau aspirina cu doze mari se rezolvă adesea în câteva zile după întreruperea tratamentului. Afectarea ireversibilă a aminoglicozidelor sau cisplatinei necesită adaptare şi reabilitare. Pentru pierderea bruscă a auzului posibil legată de medicaţie, corticosteroizii pot fi luaţi în considerare pe cale orală sau intratimpanică, deşi dovezile pentru pierderea bruscă a auzului ototoxic sunt limitate. Tratamentul cu tinitus poate include terapie acustică, terapie cognitivă comportamentală, şi în unele cazuri, medicamente cum ar fi antidepresive triciclice sau benzodiazepine, deşi acestea sunt neetichetate şi trebuie utilizate cu precauţie.

Reabilitarea auzului

  • Ajutoarele pentru auz
  • Implanturile cohleare
  • Dispozitivele de ascultare asistată
  • Reabilitarea audiologica

Reabilitarea Vestibulară

Pacienţii cu probleme de echilibru de la medicamente vestibulotoxice pot beneficia de terapie fizică vestibulară. Exerciţii care promovează compensaţii centrale, cum ar fi gaze de stabilizare şi exerciţii de locuit, pot reduce ameţeli şi scădea riscul. Exerciţiile Cawthorne-Cooksey sunt un protocol bine stabilit pentru reabilitare vestibulară. Pacienţii cu pierderea vestibulară bilaterală pot necesita terapie specializată axată pe reconversie şi prevenirea căderii.

Prognostic și rezultate pe termen lung

Prognosticul depinde de medicament, doză, durată şi factori pentru pacient. Ototoxine reversibile, cum ar fi diureticele de buclă şi salicilaţii, în general, au o recuperare excelentă dacă sunt prinşi devreme. Pierderea auditivă indusă de aminoglicozide este adesea permanentă, deşi unele recuperare în primele câteva săptămâni este posibilă la o minoritate de pacienţi. Ototoxicitatea ciplatină este aproape întotdeauna permanentă şi poate continua să se agraveze după încheierea tratamentului datorită leziunii cohleare întârziate. Copiii trataţi cu cisplatină prezintă un risc crescut de pierdere a auzului pe tot parcursul vieţii, care afectează dezvoltarea limbajului, performanţa academică şi funcţionarea socială. Intervenţia timpurie cu ajutorul auditiv sau implanturile cochleare pot atenua aceste efecte.

Urmărirea regulată cu audiologie este recomandată pentru mai mulți ani după expunerea ototoxică, în special la supraviețuitorii de cancer pediatric. Tinitus poate persista chiar și atunci când pierderea auzului este stabilă; managementul tinitus prin terapie cognitivă comportamentală și terapia fonică poate îmbunătăți calitatea vieții. Pacienții cu pierderea permanentă a auzului trebuie evaluați pentru beneficii de invaliditate și cazare la locul de muncă, după cum este necesar.

Cercetarea şi direcţiile viitoare emergente

Cercetarea continuă are ca scop identificarea biomarkerilor ototoxicitatei care ar putea prezice deteriorarea înainte de a deveni aparent clinic. screeningul genetic pentru variantele de sensibilitate poate deveni rutină ca costul de secvențiere scăderi. Medicamente otoprotective cum ar fi ebselen, un mimetic glutation peroxidază, și Inhibitorii STAT3 sunt în stadii preclinice și clinice timpurii. În plus, terapia genetică pentru a promova regenerarea celulelor de păr este explorată în modelele animale folosind vectori AAV pentru a livra factori de transcripție, cum ar fi Atoh1, deși aplicațiile umane rămân la câțiva ani distanță.

Studiile clinice continuă să evalueze eficacitatea tiosulfatului de sodiu în diferite tipuri de tumori, precum şi peniillaminei[ şi vitaminei E pentru ototoxicitatea aminoglicozidă. Academia americană de Otolaringologie şi Asociaţia Americană de Discurs-Lips-Lips-Lipsa-Hearing au publicat orientări de practică clinică privind monitorizarea ototoxicităţii care sunt actualizate periodic. Agenţii investigaţi precum KENA-004 şi ORC-13661] sunt dezvoltaţi în mod specific pentru prevenirea otoprotecţiei cisplatinei. Institutul Naţional pentru Dezafness şi alte tulburări de comunicare continuă să finanţeze cercetarea privind otoprotecţia şi restaurarea auzului.

Concluzie

Pierderea de auz indusă de medicaţie şi tinitus sunt semnificative, cauze adesea prevenibile de handicap auditiv care afectează pacienţii pe toată durata de viaţă. Conştientizarea printre medicii care prescriu şi pacienţi este prima linie de apărare. Prin audiologie de bază, management atent al dozelor, farmacovigilenţă, şi monitorizarea de rutină, incidenţa şi severitatea ototoxicitate poate fi redusă. Pentru cei care experimentează daune permanente, reabilitarea auditivă modernă oferă îmbunătăţiri substanţiale în comunicare şi calitatea vieţii. Pe măsură ce cercetarea continuă, instrumente mai bune predictive şi terapii de protecţie vor reduce în continuare impactul acestor medicamente esenţiale asupra sănătăţii auditive. Clinicienii trebuie să rămână vigilenţi, să sfătuiască pacienţii proactiv şi să colaboreze cu audiologi pentru a asigura rezultate optime.

Resurse suplimentare