Ce sunt tiazolidindionele?

Tiazolidindionele (TZD) sunt medicamente antihiperglicemiante orale care îmbunătăţesc sensibilitatea la insulină prin activarea receptorului proliferator peroxizomial activat gamma (PPAR-γ). Acest receptor nuclear modulează expresia genelor implicate în adipogeneza, captarea glucozei şi metabolizarea lipidelor. Cele două medicamente principale din această clasă sunt pioglitazona şi rosiglitazona. Aprobat de către U.S. Food and Drug Administration (FDA) la sfârşitul anilor 1990 şi începutul anilor 2000, acestea au fost utilizate pe scară largă ca terapie de gradul doi sau trei pentru diabetul zaharat de tip 2, adesea combinate cu metformină, sulfoniluree sau insulină. În ciuda capacităţii lor de a reduce hemoglobina A1c şi de a susţine controlul glicemic, utilizarea lor a scăzut din cauza preocupărilor de siguranţă cardiovasculară şi a apariţiei unui efect negativ semnificativ legat de schelet: un risc crescut de fracturi.

Structura chimică a TZD include un inel tiazolidin-2,4-dionă, care este esenţial pentru legarea PPAR-γ. Rosiglitazona (numele de marcă Avandia) şi pioglitazona (Actos) diferă în afinitatea lor de legare şi efectele lor în aval. Pioglitazona are o activare PPAR-γ uşor mai slabă, dar poate interacţiona şi cu PPAR-α, oferindu-i un profil lipidic mai favorabil. Datorită acestor diferenţe, riscul de fractură pare a fi consecvent în ambele substanţe, deşi unele studii observaţionale sugerează un risc marginal mai mare cu rosiglitazona.

Istoric, TZD au fost considerate un progres în gestionarea rezistenţei la insulină. Cu toate acestea, ca date de siguranţă acumulate, agenţiile de reglementare au introdus restricţii de utilizare. FDA a emis o comunicare de siguranţă în 2011 cu privire la riscurile cardiovasculare ale rosiglitazonelor, iar avertismentele mai recente au evidenţiat pericolul de fractură. Astăzi, pioglitazona este mai frecvent prescrisă decât rosiglitazona, dar ambele necesită o analiză atentă a sănătăţii osoase înainte de iniţierea tratamentului.

Dovezile care leagă TZD-urile de fracturile osoase

Semnale clinice din studii

Prima dovadă clară a unui efect osos advers a venit din studiul ADOPT (Un studiu de progresie a rezultatelor diabetului zaharat, 2006), care a randomizat 4,360 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 nou diagnosticat la rosiglitazonă, metformină sau glyburidă. Femeile cărora li s-a administrat rosiglitazonă au prezentat o creştere semnificativ mai mare a riscului de fractură, în timp ce bărbaţii au prezentat o creştere mai mică, adesea nesemnificativă, comparativ cu femeile din grupurile de comparaţie. În studiul de evaluare a rosiglitazonei la persoanele cu toleranţă scăzută la glucoză, care a evaluat şi fracturile crescute, în cea mai mare parte la femei.

Analizele ulterioare din studiul APROBAT şi din studiul de diabet zaharat al veteranilor (VADT) au confirmat aceste constatări. Conform datelor, la femei, rata de fractură a fost cu 30% mai mare în comparaţie cu cea a altor terapii de scădere a glicemiei. O analiză cumulată a cinci mari studii controlate randomizate, publicate în Diabetologia] în 2014, a constatat un raport total al fracturilor de 1,42 la femei (IÎ 95% 1,18; 1,71) şi 1.13 la bărbaţi (IÎ 95%

Meta-Analizări și date observaționale

Metaanalizele multiple au confirmat și cuantificat riscul. A 2016 Diabeți Care[ meta-analize (peste 60.000 participanți) au raportat un risc relativ de 1,45 pentru fracturi la femei și 1,20 pentru bărbați (care nu ajung la semnificația statistică). O meta-analiză mai recentă din 2020, cuprinzând 22 de studii cu peste 2,5 milioane de participanți, a raportat un risc relativ combinat de 12,50,000 de persoane pentru orice fractură la femei (IÎ 95% IÎ

Riscul apare în primul an de utilizare și persistă cu expunere continuă. Locurile de fractură sunt predominant non-vertebrale: încheietura mâinii, humerus, șold, și picior. Fracturile de șold sunt în special în ceea ce privește cauza morbidității lor ridicate și mortalitatea la populațiile mai în vârstă. Important, fracturi vertebrale . Care sunt caracteristice osteoporozei postmenopauze nu sunt semnificativ crescute, sugerând un model distinct de fragilitate osoasă indusă de TZDs.

Risc de fractură împotriva modificărilor de densitate osoasă

Densitatea minerală osoasă (BMD) scade de aproximativ 1 izare2% pe an în cazul utilizatorilor de TZD, o rată comparabilă cu pierderea precoce postmenopauză. Această pierdere afectează în special osul cortical la şold şi antebraţ, în concordanţă cu distribuţia fracturilor observate. Studiile privind aborptiometria cu raze X (DXA) cu energie dublă arată că pierderea BMD indusă de TZD este independentă de BMD iniţial, ceea ce înseamnă că chiar şi pacienţii cu masă osoasă normală sunt expuşi riscului, deşi cei cu osteopenie preexistentă sau osteoporoză au cea mai mare creştere a riscului absolut. O revizuire sistematică a 2022 în Osteoporoza internaţională indusă de TZD a constatat că pierderea medie a BMD la şold după doi ani de terapie TZD este de aproximativ 2,5% .

În special, riscul de fractură poate fi subestimat numai prin modificări ale DMO. Unele studii sugerează că TZD-urile afectează, de asemenea, calitatea osoasă în mod specific, acestea reduc puterea osoasă indepentită de densitate prin modificări ale legării încrucișate de colagen și microarhitectură. Studiile de tomografie computerizată cantitativă periferică de înaltă rezoluție (HR-pQCT) au arătat că utilizatorii TZD au corticuri mai subțiri și volum osos trabecular mai puțin decât utilizatorii nepotriviți pentru BMD.

Mecanisme de pierdere osoasă indusă de TZD

Soarta celulelor stem PPAR-γ și Mesenchymal

PPAR-γ este exprimat în celule stem mezenchimale din măduva osoasă, osteoblaste şi osteoclaste. Când TZD activează PPAR-γ, acestea accelerează echilibrul diferenţierii celulelor stem mesenhimale de osteoblastogeneză către adipogeneză. Aceasta reduce numărul osteoblastelor formatoare osoase şi creşte adipozitatea măduvei. Studiile histomorfometriei la animale şi la oameni confirmă scăderea frecvenţei formării osoase şi reducerea grosimii trabeculare. Efectul este mediat în principal prin izoforma PPAR-γ2, care este exprimată preferenţial în adipocite şi precursori de osteoblastă. La modelele de şoarece knockout, eliminarea PPAR-γ în celulele stem mesenchimale previne complet pierderea osoasă indusă de TZD, confirmând rolul central al acestei căi.

Activitatea osteoclastei şi resorbţia osoasă

Pe lângă formarea de suprimare, TZD-urile pot crește activitatea osteoclast prin intermediul upreglării activatorului receptorului de ligand al factorului nuclear-κB (RANKL) și reducerea nivelurilor osteoprotegerinei. Efectul net este un echilibru osos negativ: resorbția osoasă fie crește, fie rămâne neschimbată în timp ce formarea osoasă scade. Markere precum propeptida N-terminală de tip procollagen de tip 1 (P1NP), în timp ce formarea C-telopeptidei (CTX) crește sau rămâne stabilă. Unele studii au arătat, de asemenea, că TZD-urile cresc producția de sclerostin, un inhibitor al Wnt semnalizează că suprimă în continuare activitatea osteoblastului. Acest mecanism dual de formare și creșterea re-agregarea unui deficit osos rapid și susținut.

Alte efecte scheletale

Dincolo de calea PPAR-γ, TZD pot afecta producţia locală de factor de creştere asemănător insulinei 1 (IGF-1), care, în mod normal, susţine formarea osoasă. Ele pot modifica, de asemenea, homeostazia calciului şi fosfatului, deşi aceste mecanisme sunt mai puţin bine stabilite. Studiile efectuate cu rodent demonstrează că animalele tratate cu TZD dezvoltă corticardi mai subţiri, număr trabecular redus şi proprietăţi ale materialului osos compromise, coreland cu rate crescute ale fracturilor în testele de încărcare controlate. În biopsiile osoase umane, expunerea TZD este asociată cu scăderea grosimii osteoide şi a timpului de laminare, indicând o stare de turnover-ul osos scăzut care poate afecta repararea micro-damagelor.

Impactul asupra calităţii osului dincolo de densitate

Dovezile emergente sugerează că TZD-urile afectează colagenul osos și mineralizarea. Modelele animale arată că tratamentul TZD crește raportul de legături încrucișate imature până la mature de colagen, ceea ce duce la reducerea durității osoase. În plus, modificările induse de TZD în compoziția grăsimii măduvei osoase pot interfera cu mecanozanța normală a osteocitelor. Aceste efecte de non-densitate pot explica de ce riscul de fractură crește mai mult decât se aștepta de la scăderea BMD singur.

Populaţiile de pacienţi cu cel mai mare risc

Femei în postmenopauză

Dimorfismul sexual este o constatare robustă: femeile, în special cele din trecut menopauzei, sunt la un risc de fractură substanţial mai mare decât bărbaţii. Deficitul de estrogen accelerează deja pierderea osoasă, iar TZD-urile sunt compuse din acest efect. În ADOPT, incidenţa fracturilor la femeile cărora li s-a administrat rosiglitazonă a fost 9,3 per 1000 pacient-ani faţă de 3,5 per 1000 pentru metformină. Femeile în postmenopauză care utilizează TZD au un risc de fractură aproximativ dublu faţă de cei care nu utilizează. Mecanismul poate implica o sub-taliere estrogenă a activităţii PPAR-γ; la femeile în postmenopauză, absenţa estrogenului amplifică supresia osteoblastei induse de TZD.

Adulţi mai în vârstă

Vârsta este un factor de risc independent. Pacienţii cu vârsta peste 65 de ani prezintă rate de fractură absolută mai mari, chiar dacă creşterea riscului relativ este similară în cazul grupelor de vârstă. Frailitatea, sarcopenia şi echilibrul afectat cresc probabilitatea de cădere, care adesea precipita fracturile. Combinaţia dintre fragilitatea osoasă indusă de TZD şi riscul de scădere a vârstei este deosebit de periculoasă. Un studiu din baza de date Kaiser Permanente Northern California a constatat că utilizatorii TZD cu vârsta de 70 de ani şi peste au avut o incidenţă a fracturilor de şold de 14,5 per 1000 de persoane-ani, comparativ cu 8,2 per 1000 de persoane care nu utilizează TZD.

Pacienţi cu osteoporoză preexistentă sau cu DMO scăzută

La pacienţii cu antecedente de fractură de încheietură sau de şold, creşterea riscului absolut cu TZD poate fi la fel de mare ca 2

Durata tratamentului şi expunerea cumulativă

Riscul de fractură este dependent de doză şi de durată. O meta-analiză a şase studii a raportat riscuri relative de 1,3 pentru ≤12 luni de tratament, 1,5 pentru 12 ici 24 luni şi 1,7 pentru >24 luni. Utilizatorii pe termen lung se confruntă cu cel mai mare pericol, iar riscul persistă chiar şi după întreruperea tratamentului, deşi poate scădea în timp. Un studiu de cohortă 2018 din Danemarca a constatat că riscul de fractură a rămas crescut timp de cel puţin doi ani după oprirea TZD, sugerând că deficitul osos nu este rapid reversibil. Prin urmare, limitarea expunerii TZD este o strategie preventivă cheie.

Interacţiuni cu diabet zaharat şi medicamente

Diabetul afectează în sine microarhitectura osoasă prin stres oxidativ indus de hiperglicemie şi acumularea de produse finale de glicoziţie avansate (AGE). ANGS cross-link colagen, reducerea rezistenţei osoase şi creşterea fragilităţii osoase. Neuropatie şi retinopatie creşte riscul de scădere. Medicamente asociate, cum ar fi diureticele de buclă, glucocorticoizii, inhibitorii pompei de protoni şi inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei pot compromite în continuare sănătatea osoasă. O revizuire medicală aprofundată este esenţială înainte de a începe un TZD; o atenţie specială trebuie acordată medicamentelor care cauzează hipotensiune arterială ortostatică sau sedare.

Acţiuni de reglementare şi orientări clinice

În 2011, FDA a restricţionat distribuţia rosiglitazonei din cauza problemelor cardiovasculare, dar riscul de fractură a fost deja menţionat pe etichetă. Eticheta pioglitazonei a fost actualizată în 2016 pentru a include un avertisment cu privire la fracturile osoase la femei. Standardele American Diabetes Association (ADA) de îngrijire recomandă acum ca TZD să fie utilizate cu precauţie la pacienţii cu risc crescut de fracturi, în special la femeile în postmenopauză. Utilizarea FRAX (Instrument de evaluare a riscului de fractură) este încurajată înainte de iniţierea tratamentului [] OMS FRAX). Multe ghiduri enumeră TZD-urile ca o opţiune numai după metformin şi când au fost luaţi în considerare alţi agenţi, reflectând dovezile scheletului acumulate.

Implicaţii clinice şi Management

Evaluarea prealabilă a tratamentului

Înainte de prescrierea unei DZT, clinicienii trebuie să evalueze riscul de fractură utilizând instrumente validate, cum ar fi FRAX. Pentru pacienţii cu o probabilitate majoră de fractură osteoporotică de 10 ani mai mare de 20% sau cu antecedente de fractură de fragilitate, TZD trebuie evitate. Înainte de iniţierea terapiei, se recomandă administrarea de DXA la femeile în postmenopauză, bărbaţi ≥50 ani şi oricine are factori de risc suplimentari. Verificaţi calcemia, 25-hidroxivitaminele D şi hormonul paratiroidian pentru a identifica şi corecta deficitele de sănătate osoasă.

În plus, revizuirea pacientului se încadrează în istorie. Cei care au avut două sau mai multe căderi în ultimul an sunt la un risc foarte mare pentru fracturare și nu trebuie să fie prescrise TZD-uri, cu excepția cazului în care absolut necesare și însoțite de măsuri agresive de prevenire a căderilor. Electromiografie sau studii de conducere nervoasă pot fi justificate dacă neuropatia periferică este suspectată.

Monitorizare în timpul tratamentului

Pentru pacienţii care sunt deja trataţi cu TZD, repetaţi DXA la fiecare 1 ian2 ani. Suplimentul de vitamina D . De exemplu, dacă pierderea de BMD este rapidă sau dacă se adaugă terapie antiresorptivă. Un CTX în condiţii de repaus alimentar (sub 100 ng/ml) poate indica formarea osoasă în condiţii de rutină şi poate ajuta la luarea deciziilor privind întreruperea TZD. Strategiile de prevenire a căderii, inclusiv revizuirea medicaţiei pentru a evita sedarea sau hipotensiunea arterială, terapia fizică pentru echilibru şi rezistenţă şi evaluarea siguranţei la domiciliu ar trebui puse în aplicare proactiv.

Când se întrerupe sau se adaugă agenți de protecție a oaselor

Dacă un pacient dezvoltă o fractură cu traumă scăzută sau prezintă o pierdere semnificativă a DMO (de exemplu >5% la şold peste 1

Prevenirea căderii ca strategie centrală

Deoarece multe fracturi asociate TZD rezultă din cădere, un program multiplicat de prevenire a căderilor poate reduce semnificativ riscul. Ecranul pentru hipotensiunea arterială ortostatică, Wean sau evita medicamente care provoacă ameţeli sau sedare, recomanda vitamina D pentru a îmbunătăți rezistența musculară, și prescrie programe de exerciții supravegheate care includ echilibru și formare de rezistență. Asociația Americană a Diabetului (ADA) subliniază scăderea riscului screening-ul ca parte a îngrijirii complete a diabetului zaharat [ADA Standarde de îngrijire medicală în diabet zaharat. Un studiu cohortă 2019 a constatat că utilizatorii TZD care au participat la programele de prevenire a căderii au avut o incidență a fracturilor cu 40% mai mică decât cei care nu au făcut-o.

Medicamente alternative pentru diabet zaharat cu siguranță scheletală

În prezent, există o gamă largă de medicamente care scad glucoza şi care au efecte osoase neutre sau favorabile. Alegerea unei alternative este adesea cea mai simplă modalitate de a evita riscul de fractură legat de TZD.

  • Metformină: Terapie de primă linie; studii observaţionale multiple nu prezintă risc de fractură adversă şi, eventual, un efect uşor de protecţie împotriva fracturilor de şold.
  • Sulfoniluree: Neutru asupra metabolismului osos, dar prezintă riscuri de hipoglicemie și creștere în greutate, care pot crește riscul. Utilizarea cu precauție la adulții mai în vârstă.
  • Inhibitorii SGLT2 (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin): Preocupările iniţiale ale studiului CANVAS privind riscul de fractură cu canagliflozin nu au fost replicate în metaanalize mai mari. Dovezile actuale sugerează efecte generale neutre sau chiar benefice asupra DMO, posibil mediate prin pierderea în greutate şi funcţia fizică îmbunătăţită. Utilizarea cu precauţie la pacienţii cu boală renală cronică avansată sau risc crescut de fractură Review PubMed].
  • Agenţii receptorilor GLP-1 (liraglutid, semaglutid, dulaglutid): aceşti agenţi promovează pierderea în greutate şi pot îmbunătăţi markerii formării osoase. Datele privind riscul de fractură sunt amestecate, dar în mare măsură liniştitoare. Sunt candidaţi rezonabili pentru înlocuirea TZD, în special la pacienţii care au nevoie de reducerea greutăţii corporale.
  • Inhibitorii DPP-4 (sitagliptin, saxagliptin, linagliptin): Studiile la animale sugerează o posibilă reducere a activităţii osteoclastei, iar datele la om nu indică un risc crescut de fractură.
  • Insulin: Insulina exogenă nu are niciun efect negativ direct asupra oaselor, deşi hipoglicemia poate creşte scadea. Rămâne o opţiune sigură pentru pacienţii care necesită control intensiv al glicemiei şi prezintă un risc crescut de fractură.

Când se trece de la un TZD, luaţi în considerare factorii individuali ai pacientului: cei cu obezitate pot beneficia de agonişti ai PGL-1; cei cu insuficienţă cardiacă sau boală renală cronică pot beneficia de inhibitori SGLT2; şi cei intoleranţi la alţi agenţi pot utiliza inhibitori ai PD-4 sau sulfoniluree. La pacienţii cu osteoporoză stabilită, cele mai bune alternative sunt metformina, inhibitorii DPP-4 sau insulina, deoarece au cele mai încurajatoare date osoase.

Recomandări practice pentru clinicieni

  1. Performează o evaluare structurată a riscului de fractură utilizând FRAX și factori de risc clinic înainte de a iniția o TZD. Documentează dezbaterea risc-beneficiu în dosarul medical.
  2. Ordin de referință DXA pentru toate femeile cu vârsta ≥50 ani și bărbați cu vârsta ≥60 ani și pentru orice pacient cu factori de risc suplimentari (fractură anterioară, utilizare de glucocorticoizi, greutate corporală mică, antecedente familiale de fractură de șold).
  3. Durata TZD Limit până la cea mai scurtă perioadă necesară pentru atingerea obiectivelor glicemice. Ţintiţi timp de ≤ 12 luni de tratament, atunci când este posibil, în special la pacienţii cu risc crescut.
  4. Pacienţii cu colivie explicit despre riscul crescut de fractură. Încurajaţi-i să raporteze căderile, fracturile şi orice altă durere osoasă nouă.
  5. Monitor de sănătate osoasă anual: repetați DXA dacă este anormal sau dacă se dezvoltă alți factori de risc; verificați statusul vitaminei D și al calciului; suplimentați după cum este necesar.
  6. Preorigiți prevenirea căderilor cu rețete de exercițiu, reconciliere medicament și evaluări ale siguranței la domiciliu.
  7. Deprescrieți-vă prompt dacă apare o fractură de fragilitate sau dacă BMD scade substanțial. Treceți la un agent alternativ cu o siguranță scheletală mai bună.
  8. Consult un specialist (endocrinolog, specialist în sănătatea osoasă) pentru pacienții cu osteoporoză stabilită sau pentru cei care necesită continuarea tratamentului cu TZD cu tratament antiresorptiv concomitent.
  9. Stai curent] cu dovezi în evoluție. FDA continuă să actualizeze etichetarea pentru TZD (FDA TZD schimbarea etichetării.Revizuiți anual standardele ADA de îngrijire.

Cercetarea şi direcţiile viitoare emergente

Studiile recente analizează dacă anumiţi analogi TZD sau modulatori selectivi PPAR-γ pot menţine beneficiile glicemice fără toxicitatea osoasă. De exemplu, balaglitazona şi alţi agonişti parţiali au prezentat un efect mai puţin adipogenic în modelele preclinice. Studiile clinice sunt necesare pentru a determina dacă aceşti agenţi pot divorţa de eficacitatea metabolică de la leziunile osoase. În plus, cercetarea privind rolul PPAR-γ în mecanosenzarea osteocitelor poate duce la co-terapii care protejează oasele în timp ce permit utilizarea TZD. Între timp, cea mai sigură abordare rămâne să se utilizeze TZD-uri numai la pacienţii cu risc redus de fractură şi să monitorizeze sănătatea osoasă cu sârguinţă.

Concluzie

Thiazolidindionele rămân o clasă de natură farmacologic distinctă, care pot îmbunătăți eficient sensibilitatea la insulină și controlul glicemic al diabetului zaharat de tip 2. Cu toate acestea, creșterea bine stabilită a riscului de fractură determinată de supresia mediată de PPAR-γ a formării osoase, creșterea resorbției osoase și accelerarea pierderii de BMD . Cu toate acestea, selectarea atentă a pacienților și monitorizarea sistematică. Femeile (în special postmenopauză), adulții în vârstă, și cei cu deficite osoase preexistente se confruntă cu cel mai mare pericol. Cu un armament bogat de medicamente alternative pentru diabetul zaharat disponibile în prezent. Prin integrarea sănătății osoase în îngrijirea de rutină a diabetului zaharat, clinicienii pot reduce sarcina fracturilor de fragilitate și pot îmbunătăți rezultatele generale pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2.