Introducere

Diabetul medicamente au transformat managementul diabetului de tip 2, permițând milioane de pacienți pentru a obține controlul glicemic și a reduce complicațiile microvasculare și macrovasculare. Cu toate acestea, un corp în creștere de dovezi sugerează că anumite clase de aceste medicamente exercită efecte nedorite pe termen lung asupra sănătății osoase, inclusiv scăderea densității minerale osoase și un risc crescut de fracturi. Acest risc este în special în ceea ce privește adulții mai în vârstă, femeile în postmenopauză, și persoanele cu osteopenie preexistentă sau osteoporoză. Înțelegerea care medicamente sunt implicate, mecanismele de bază, și modul de a atenua aceste riscuri este esențială pentru clinicieni și pacienți care caută să echilibreze gestionarea eficientă a diabetului cu integritatea scheletului.

Acest articol oferă o examinare cuprinzătoare a relației dintre farmacoterapia cu diabet zaharat și sănătatea osoasă, cu accent pe cele mai studiate medicamente: tiazolidindione, inhibitori ai cotransporterului cu sodiu și agoniști ai receptorilor peptidei 1 de tip glucagon. De asemenea, analizează strategii de monitorizare a sănătății osoase la pacienții cu diabet zaharat și discută abordări alternative de tratament care păstrează atât controlul glicemic cât și rezistența osoasă.

Diabetul zaharat ca factor de risc independent pentru boala osoasă

Înainte de examinarea efectelor medicaţiei, este important să se recunoască faptul că diabetul de tip 2 este asociat cu un risc crescut de fractură, chiar şi după ajustarea pentru densitatea minerală osoasă. Pacienţii cu diabet zaharat tind să aibă o densitate minerală osoasă mai mare decât populaţia generală, dar în mod paradoxal, acestea prezintă mai multe fracturi. Acest lucru se datorează parţial insuficienţei osoase de la acumularea de glicaţie avansată, a produselor finale în colagen, reducerea turnover-ului osos, şi creşterea porozității corticale. În plus, diabetul creşte riscul de cădere prin neuropatie, pierderea vederii, şi evenimente hipoglicemice. Interplaja dintre diabet şi sănătatea osoasă creează un peisaj complex în care efectele medicaţiei trebuie evaluate în raport cu acest risc de bază.

Spectrul de medicamente de diabet zaharat și efectele lor scheletale

Pentru gestionarea diabetului zaharat de tip 2, sunt disponibile clase multiple de medicamente, fiecare cu mecanisme distincte de acţiune şi profiluri de reacţie adversă. În timp ce majoritatea medicamentelor hipoglicemice orale sunt considerate sigure pentru oase, mai multe au fost asociate cu rezultate scheletice adverse în studiile observaţionale şi în studiile clinice.

Metformină

Metformina rămâne terapia de primă linie pentru diabetul zaharat de tip 2, datorită eficacităţii sale, costului scăzut şi profilului de siguranţă favorabil. Dovezile din studiile de cohortă de mari dimensiuni sugerează că metformina are un efect neutru sau potenţial benefic asupra sănătăţii osoase. Mecanistic, metformina activează proteina kinaza activă AMP, care poate promova diferenţierea osteoblastelor şi inhibă activitatea osteoclastei. O meta-analiză a studiilor controlate randomizate nu a constatat o creştere semnificativă a riscului de fractură în rândul utilizatorilor de metformină. Prin urmare, metformina este considerată, în general, cea mai sigură opţiune pentru pacienţii cu risc crescut de osteoporoză.

Sulfoniluree şi Meglitinide

Aceste secretagogi de insulină stimulează eliberarea endogenă de insulină şi sunt în uz de zeci de ani. Studiile populaţionale au raportat rezultate mixte privind riscul de fractură. Unele analize arată o creştere modestă a incidenţei fracturilor, posibil datorită hipoglicemiei şi căderii în loc să aibă efecte osoase directe. În prezent, dovezile nu leagă puternic sulfonilureele sau meglitinidele de pierderea oaselor, dar se recomandă prudenţă la adulţii în vârstă mai mari, care sunt predispuşi la cădere.

Tiazolidinădionă

Thiazolidindionele, inclusiv pioglitazona şi rosiglitazona, sunt agonişti ai receptorilor gama activaţi peoxizomi (PPAR-γ) ai receptorilor anti- proliferaţi ai mezenchimilor. Acestea îmbunătăţesc sensibilitatea la insulină prin creşterea absorbţiei glucozei în ţesutul adipos, muşchi şi ficat. Cu toate acestea, activarea PPAR-γ în celulele stem mesenchimale ale măduvei osoase se modifică în mod constant diferenţierea de osteoblaste şi către adipocite, rezultând în formarea osoasă redusă. În plus, tiazolidindioamele cresc activitatea osteoclast şi promovează resorbţia osoasă. Un reper Studiul iniţial pentru femeile care au iniţiat iniţiativa pentru sănătate şi analizele meta- ale mezelor ulterioare au constatat în mod constant o creştere a riscului de fractură cu 30- 50% a utilizării tiazolidindiodiodiodiodonazei, în special la femeile şi adulţii mai în vârstă. Fracturile apar frecvent la situri non-vertoase, cum sunt şoldul, încheietura mâinii şi piciorul. Riscul pare să fie dependent de doză şi poate persista ani după întreruperea tratamentului medicamentului.

Inhibitori ai DPP-4

În general, inhibitorii dipeptil peptidazei-4 (DPP-4), cum sunt sitagliptinul şi saxagliptinul, sunt consideraţi neutri în ceea ce priveşte sănătatea osoasă. Ele cresc nivelurile endogene de GLP-1, care pot avea efecte favorabile asupra metabolismului osos. Studiile de evaluare a rezultatelor cardiovasculare mari şi studiile observaţionale nu au demonstrat un risc crescut de fractură cu inhibitorii DPP-4. Cu toate acestea, datele pe termen lung sunt limitate, iar unele studii sugerează o posibilă reducere uşoară a densităţii minerale osoase cu utilizare prelungită. Deocamdată, ele rămân o opţiune viabilă pentru pacienţii implicaţi în legătură cu efectele scheletului.

Agoniştii receptorului GLP-1

Agoniştii receptorilor GLP-1 (de exemplu liraglutid, semaglutid, exenatidă) au căpătat popularitate datorită eficacităţii lor în controlul glicemic şi în scăderea în greutate. Studiile preclinice arată că receptorii GLP-1 sunt exprimaţi pe osteoblaste şi osteoclaste şi activarea pot promova formarea osoasă în timp ce inhibă resorbţia. Datele din studiile clinice sunt mai puţin coerente: unele studii arată un risc redus de fractură cu liraglutid, în timp ce altele nu raportează nicio diferenţă semnificativă. O analiză recentă a studiului LEADER a constatat o incidenţă mai mică a fracturilor la pacienţii trataţi cu liraglutid comparativ cu placebo. Totuşi, pierderea în greutate asociată cu aceste medicamente poate creşte teoretic riscul de fractură la adulţii mai în vârstă prin reducerea încărcăturii mecanice şi a masei musculare. În general, agoniştii GLP-1 sunt consideraţi în siguranţă pentru oase, cu un posibil efect protector care poate compensa orice probleme legate de pierderea în greutate.

Inhibitori SGLT2

Inhibitorii SGLT2 (de exemplu canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin) sunt o clasă mai nouă care reduce glicemia prin promovarea excreţiei urinare a glucozei. Preocupările iniţiale privind siguranţa osoasă au apărut în cadrul studiului CANVAS, care a raportat o rată mai mare de fracturi la canagliflozin, în special la pacienţii cu fracturi anterioare sau boli cardiovasculare. Studiile ulterioare au dat rezultate contradictorii. Mecanismele hipoteze includ depleţia de volum care duce la cădere, modificarea homeostaziei calciului şi fosfatului, şi creşterea nivelului hormonului paratiroid (PTH). Empagliflozin şi dapagliflozin nu au demonstrat un risc crescut de fractură în studiile majore.

Insulina:

Hiperinsulinăemia poate stimula formarea osoasă prin receptori de creştere asemănătoare cu insulina, dar riscul de hipoglicemie şi scade contrabalansa orice beneficiu potenţial. Studiile observaţionale ample nu arată nici o asociere, nici o uşoară creştere a riscului de fractură în rândul utilizatorilor de insulină, care poate fi atribuită severităţii şi fragilităţii bolii, mai degrabă decât unui efect direct al medicamentului. Insulina rămâne necesară pentru mulţi pacienţi, dar strategiile de prevenire a scăderii dozei sunt importante.

Mecanisme de pierdere a oaselor induse de medicamente pentru diabet

Efectele scheletice ale diabetului zaharat apar pe mai multe căi interconectate care afectează echilibrul delicat dintre resorbţia osoasă şi formarea.

Activarea PPAR-γ și Adipozitatea la Mărcuță

Mecanismul cel mai bine caracterizat este activarea PPAR-γ de către tiazolidindione. PPAR-γ este un regulator cheie al adipogenezei. În micromediul măduvei osoase, activarea PPAR-γ devie celulele stem mesenchimale din linia osteoblastelor către celulele adipose. Această schimbare reduce numărul şi activitatea osteoblastelor, ducând la scăderea formării osoase. În paralel, semnalizarea PPAR-γ poate creşte osteoclastogeneză prin upregularea expresiei RANKL. Efectul net este un echilibru osos negativ şi accelerarea pierderii osoase, în special la nivelul locurilor corticale. Studiile histomorfometrice arată volumul crescut de ţesut adipos al măduvei la utilizatorii tiazolidindionei, care se corelează cu rezistenţa osoasă redusă.

Osteoblast şi Osteoclast Echilibrul

Pentru inhibitorii SGLT2, creşterea fosfatului seric rezultat din excreţia renală redusă stimulează factorul de creştere a fibroblastelor 23 (FGF23) şi PTH. O valoare crescută a PTH determină resorbţia osoasă, ducând la subţierea corticală şi la creşterea porozităţii. În plus, depleţia de volum indusă de glicozurie poate activa sistemul renină- angiotensină- aldosteron, care poate avea efecte pro- resorbtive prin angiotensină II. În contrast, agoniştii GLP-1 se leagă de receptorii osteoblastelor, crescând PAM ciclic şi promovând supravieţuirea şi funcţia osteoblastului.

Modificări hormonale şi homeostazie de calciu

Diabetul în sine este asociat cu reducerea nivelurilor de IGF-1 şi alterarea metabolismului steroizilor sexuali, care pot afecta sănătatea osoasă. Unele medicamente modulează în continuare aceşti hormoni. Tiazolidindionele scad estrogenul circulant prin inhibarea activităţii aromatazei, care poate exacerba pierderea osoasă la femeile în postmenopauză. Terapia cu insulină ridică IGF-1, care susţine teoretic formarea osoasă, dar efectul protector poate fi compensat de creşterea concentraţiilor de sclerostină. Pentru inhibitorii SGLT2 ai formării osoase, acidoză metabolică uşoară din producţia de cetonă poate stimula, de asemenea, resorbţia osoasă prin creşterea activităţii osteoclaste. Înţelegerea acestor interacţiuni complexe este esenţială pentru prezicerea riscului individual al pacientului.

Implicaţii clinice şi evaluarea riscului

Având în vedere potențialul de pierdere a oaselor, furnizorii de asistență medicală trebuie să evalueze riscul de fractură la inițierea sau continuarea anumitor medicamente pentru diabet zaharat, în special la populațiile cu risc ridicat.

Populaţiile pacienţilor cu risc crescut

  • Femeile cu postmenopauză: Deja cu risc crescut de osteoporoză din cauza deficitului de estrogen, aceste femei sunt mai sensibile la pierderea osoasă indusă de tiazolidindionă. Combinaţia de activare PPAR-γ şi estrogen redus creează un efect negativ sinergic asupra densităţii osoase.
  • Adulţi mai în vârstă (≥65 ani): Descreşterile densităţii minerale osoase, sarcopenie şi risc de scădere mai mare amplifică efectele medicamentelor care compromit puterea osoasă. Evaluarea riscului de scădere trebuie să fie de rutină.
  • Pacienţii cu fractură anterioară sau densitate mică a mineralelor osoase: O istorie de fractură de fragilitate sau scor T sub -2.5 trebuie să determine o selecţie atentă de medicamente şi, eventual, evitarea tiazolidindionelor sau canagliflozinului.
  • Boala renală cronică: Insuficienţa renală modifică metabolismul calciului şi fosfatului, iar inhibitorii SGLT2 sunt contraindicaţi în IRC avansat (eGFR < 30 ml/min). Cu toate acestea, tiazolidindionele se pot acumula şi agrava retenţia de lichide, ceea ce poate avea un impact negativ asupra oaselor prin mobilitate redusă.
  • Interacţiunile medicamentoase pot determina leziuni osoase. De exemplu, glucocorticoizii reduc formarea osoasă şi cresc resorbţia, adăugând la efectele tiazolidindionelor.

Monitorizarea sănătății osoase

La pacienţii care iniţiază tiazolidindione sau canagliflozin, în special dacă au factori de risc suplimentari. Repetaţi DXA la fiecare 1-2 ani pot urmări modificări ale densităţii minerale osoase. Furnizorii de servicii medicale trebuie să evalueze, de asemenea, funcţia renală, valorile calciului seric, fosfatului şi vitaminei D. Evaluarea şi instruirea pentru echilibrarea riscului de scădere trebuie incluse în îngrijirea de rutină. Pentru pacienţii cu tiazolidindione pe termen lung, furnizorii trebuie să ia în considerare trecerea la o alternativă neutrală osoasă dacă densitatea minerală osoasă scade cu mai mult de 3-5% anual. Instrumentul de evaluare a riscului de fractură (FRAX) poate fi utilizat pentru cuantificarea probabilităţii fracturilor pe 10 ani, deşi poate subestima riscul de apariţie a diabetului din cauza problemelor de calitate osoasă menţionate anterior.

Gestionarea diabetului zaharat în timp ce protejarea oaselor

Optimizarea îngrijirii diabetului nu necesită sacrificarea sănătăţii scheletului. O abordare multifactorială care integrează măsurile de stil de viaţă şi farmacoterapia atentă poate atinge ambele obiective.

Intervenţii în stilul de viaţă

Exerciţiul de creştere a greutăţii (de exemplu, mersul pe jos, joggingul, urcarea pe scări) îmbunătăţeşte densitatea oaselor şi reduce riscul de scădere. Antrenamentul de rezistenţă de două până la trei ori pe săptămână întăreşte muşchii şi sprijină formarea osoasă. Aportul adecvat de calciu (1000-1200 mg/zi de dietă şi suplimente) şi vitamina D (800-1000 UI/zi) sunt esenţiale, în special pentru pacienţii cu tiazolidindione sau inhibitori SGLT2. Oprirea fumatului şi moderarea consumului de alcool protejează în continuare sănătatea osoasă. Un dietetic înregistrat poate ajuta la elaborarea unui plan care susţine ţintele glicemice, inclusiv numărătoarea carbohidraţilor şi controlul porţiunii. Pentru pacienţii cu diabet zaharat, pierderea în greutate este adesea recomandată, dar restricţia calorică extremă poate accelera pierderea osoasă în greutate în exces, în combinaţie cu exerciţii fizice este abordarea mai sigură.

Alternative farmacologice

Atunci când terapia cu tiazolidindionă nu este adecvată sau se detectează pierderea osoasă, există mai multe alternative:

  • [ ]Metformina rămâne coloana vertebrală și este sigură pentru oase. Poate fi combinată cu majoritatea altor medicamente.
  • Agenţii receptorilor GLP-1 oferă beneficii cardiovasculare şi de greutate cu posibilă protecţie osoasă.Liraglutida şi semaglutida sunt preferate la pacienţii cu osteopenie.
  • Inhibitorii DPP-4 sunt neutri şi pot fi utilizaţi în asociere cu metformina.
  • Inhibitorii SGLT2 (cu excepţia canagliflozinului) sunt în general în siguranţă. Empagliflozin sau dapagliflozin pot fi aleşi pentru pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau boală renală cronică.
  • Insulin poate fi necesar, dar trebuie prescris cu planuri de prevenire a căderilor.
  • Pentru pacienţii care necesită tiazolidindione (de exemplu rezistenţă severă la insulină), luaţi în considerare adăugarea unui bifosfonat sau denosumab pentru a contracara pierderea osoasă, după consultarea unui specialist osos. În cazul utilizării bifosfonaţilor, trebuie prescris simultan un supliment de vitamina D şi calciu.

Procesul decizional comun este crucial: clinicienii ar trebui să discute echilibrul dintre beneficiile glicemice și riscurile osoase, incluzând preferințele pacienților și comorbidităţile. Pentru adulții în vârstă cu risc ridicat de fractură, evitarea tiazolidindionelor și canagliflozin poate fi un prim pas prudent.

Strategii de prevenire a căderii

Având în vedere că multe fracturi legate de diabet rezultă din cădere, prevenirea căderilor este o componentă principală a managementului sănătății osoase. Aceasta include revizuirea medicamentelor care cauzează hipotensiune ortostatică sau hipoglicemie, optimizarea vederii și îngrijirea picioarelor, evaluarea siguranței la domiciliu (de exemplu, eliminarea pericolelor de călătorie, îmbunătățirea iluminatului), precum și încurajarea exercițiilor de echilibru, cum ar fi tai chi sau yoga. Pentru pacienții cu insulină sau sulfoniluree, reducerea riscului de hipoglicemie prin ajustarea atentă a dozei și monitorizarea continuă a glicemiei poate reduce fracturile asociate căderii.

Direcţii viitoare în cercetare

Studiile în curs au ca scop clarificarea siguranţei scheletului a noilor agenţi antidiabetici şi identificarea biomarkerilor care prezic pierderea osoasă. Tomografia cantitativă periferică de înaltă rezoluţie este utilizată pentru evaluarea modificărilor microarhitecturii osoase dincolo de densitatea minerală osoasă, oferind o imagine mai cuprinzătoare a efectelor medicamentoase asupra calităţii osoase. Cercetarea modulatorilor PPAR-γ cu efecte osoase reduse (aşa-numitele modulatoare selective PPAR-γ) poate produce analogi tiazolidindione mai sigure care păstrează proprietăţi de sensibilizare a insulinei fără consecinţe scheletice adverse. În plus, rolul microbiomului intestinal în reglarea metabolismului osos prin hormoni incretini precum GLP-1 este o frontieră emergentă. Sunt necesare studii prospective cu fractură ca obiectiv primar pentru stabilirea cauzalitateităţii şi a unor decizii clinice ghid cu o precizie mai mare.

Concluzie

Anumite medicamente pentru diabet zaharat, în special tiazolidindione și eventual canagliflozin, prezintă riscuri pe termen lung pentru sănătatea osoasă care necesită atenție. Mecanismele implică activarea PPAR-γ, modificări ale homeostaziei calciului și schimbări hormonale, care duc la scăderea densității osoase și la creșterea incidenței fracturilor. În contrast, metformina, agoniștii GLP-1 și majoritatea inhibitorilor DPP-4 sunt sigure pentru oase. Gestionarea diabetului zaharat la pacienții cu risc de osteoporoză necesită o abordare proactivă: aberometria cu raze X cu energie dublă de bază, monitorizarea regulată, optimizarea stilului de viață și selectarea medicamentelor neutronale sau os-protective. Pe măsură ce diabetul farmacopeia se extinde, clinicienii trebuie să integreze siguranța scheletului în planurile de tratament personalizate. Cercetarea continuă va îmbunătăți înțelegerea noastră și, sperăm, va produce medicamente care controlează glucoza fără compromiterea scheletului.

Pentru o citire ulterioară, a se vedea Standardele Americane de Îngrijire ale Asociaţiei Americane de Valori ale Valorilor de Valori Medicale [[diabete.org, Studiul de Diabet Prospectiv al Marii Britanii (UKPDS 33, analiza studiului CANVAS [ Neal et al., 2017[]] și o recenzie recentă privind diabetul și sănătatea osoasă [ Lecka-Czernik & Rosen, 2020]]]