Înțelegerea de tip 1 Diabet zaharat: o condiție autoimună la creșterea

Diabetul de tip 1 (T1D) este o boală autoimună cronică în care sistemul imunitar al organismului atacă și distruge celulele beta producătoare de insulină situate în insulele pancreatice ale Langerhans. Această distrugere duce la o deficiență absolută de insulină, hormonul esențial pentru transportul glucozei din fluxul sanguin în celule pentru energie. Fără insulină, nivelurile de glucoză din sânge cresc la niveluri periculoase, producând simptomele clasice ale polidipsiei (sete excesivă), poliuria (urinare frecventă), polifagia (foamea extremă), pierderea inexplicabilă în greutate, oboseala și vederea încețoşată. Dacă nu sunt netratate, T1D poate progresa rapid către cetoacidoză diabetică care pune în pericol viața.

Spre deosebire de diabetul de tip 2, care este puternic asociat cu rezistenţa la insulină determinată de obezitate, inactivitate fizică şi predispoziţie genetică, T1D este fundamental o tulburare autoimună. etiologia sa implică o interacţiune complexă între sensibilitatea genetică . Cea mai mare parte implicând genele antigenului leucocitelor umane (HLA) clasa II, în special HLA-DR3 şi haplotipurile HLA-DR4 . Această creştere rapidă nu poate fi explicată doar prin modificări genetice, deoarece piscina genelor se schimbă prea lent. În schimb, indică o creştere puternică către factori de mediu care se schimbă în multe ţări occidentale, făcând ca căutarea să declanşeze una dintre cele mai urgente priorităţi în cercetarea diabetului. Printre candidaţii de mediu, antigenele alimentare introduse în timpul perioadei de evoluţie a proteinelor de lapte de vacă au primit un control ştiinţific intens şi susţinut.

Ipoteza laptelui de vacă: origini şi raţionale

Ipoteza că expunerea timpurie la proteinele din lapte de vacă ar putea creşte riscul de dezvoltare a T1D a fost prima articulată oficial la începutul anilor 1990. Anchetatorii au observat că populaţiile cu consum ridicat pe cap de locuitor de lapte de vacă, cum ar fi Finlanda şi Sardinia, au avut, de asemenea, unele dintre cele mai mari rate de incidenţă ale T1D din lume, în timp ce populaţiile cu consum scăzut, cum ar fi în unele părţi din Asia de Est şi Africa sub-sahariană, au avut rate semnificativ mai scăzute. Corelaţiile ecologice, desigur, nu dovedesc legătura de cauzalitate, dar au oferit un impuls convingător pentru investigaţii mai riguroase.

Raţionamentul biologic al ipotezei se bazează pe mai multe observaţii interconectate. În primul rând, laptele de vacă este introdus în regim alimentar al unui sugar în timpul unei ferestre critice când sistemul imunitar intestinal încă se maturizează şi dezvoltă toleranţă orală. Epiteliul intestinal neonatal este mai impermeabil la proteine intacte, iar sistemul imunitar mucoasei învaţă activ să distingă antigenii nutriţionali inofensivi de agenţii patogeni periculoşi. În al doilea rând, mai multe proteine din laptele de vacă au asemănări structurale cu proteinele găsite pe celulele beta pancreatice umane. Această imitaţie moleculară poate determina teoretic răspunsuri imune încrucişate: celulele T sau anticorpii generaţi împotriva proteinei lactate a unei vaci ar putea recunoaşte şi ataca în mod greşit celulele beta. Al treilea, laptele de vacă conţine insulină bovină, care diferă de insulina umană prin doar trei aminoacizi umani, iar expunerea la această insulină străină ar putea rupe toleranţa imună la auto-insulină. Aceste linii de converificare a zonei de cercetare a vacii şi lapte materne au efecte profunde asupra dezvoltării microbiomelor, iar un microbiom modificat în viaţa timpurie este tot mai asociat riscului de boală.

Dovezi de cercetare: Ce arată studiile?

Dovezile care leagă expunerea la lapte a vacii la riscul T1D provin din mai multe metodologii de cercetare, inclusiv studii ecologice, studii de control al cazurilor, studii prospective ale cohortei de naștere și studii controlate randomizate (RCT). Rezultatele nu sunt în întregime coerente, dar o lectură atentă a literaturii dezvăluie o imagine nuanțată în care expunerea timpurie a vacii la lapte poate conferi o creștere modestă a riscului, în special la persoanele sensibile genetic și atunci când este introdusă foarte devreme în viață.

Studii observaţionale şi epidemiologice

Un corp mare de studii observaționale a raportat că introducerea precoce a formulei de început a sugarului pe bază de lapte, înainte de trei până la patru luni, este asociată cu un risc mai mare de dezvoltare a autoanticorpilor insulari (markerii serologici ai expunerii la celule beta) și progresul către T1D clinic. O analiză cumulată a rezultatelor multiple ale studiilor de caz și cohortă, publicată în Diabetologia, a estimat că o meta-analiză timpurie a expunerii la lapte de vacă a fost asociată cu o creștere de 20 de ani a riscului de autoimunitate a insularului. Copiii care au fost alăptați pentru cel puțin șase luni au părut să prezinte un risc mai mic comparativ cu cei care au fost înțărțiați mai devreme cu formula laptelui de vacă. O meta-analiză a 43 de studii efectuate în 2021 a fost asociată cu o creștere a riscului de creștere a numărului de autoimunitate a insularului.

Studii controlate aleatorii și studii de intervenție

Cele mai directe și mai puțin confuze dovezi provin din studii de intervenție randomizate, concepute pentru a examina dacă întârzierea sau evitarea proteinei din lapte intacte în copilărie reduce riscul genotipului T1D. Studiul de referință pentru reducerea IDDM în cazul riscului genetic (TRIGR) a fost un RCT multicentric global care a înrolat sugarii cu o relativă de gradul întâi cu T1D și un genotip HLA cu risc ridicat. În cazul în care laptele matern nu a fost randomizat pentru a primi fie o formulă hidrolizată . Rezultatele primare ale laptelui de vacă sunt defalcate în peptide mai mici, care sunt mai puțin neapreciate din punct de vedere statistic sau o formulă bazată pe lapte convențională, în timpul primelor șase până la opt luni de viață, în cazul în care laptele matern nu a fost disponibil. Urmărirea a continuat timp de până la 15 ani. Rezultatele primare ale laptelui de vacă, publicate în 2018, nu au arătat nicio reducere semnificativă statistic a incidenței cumulative a T1D în grupul de formule hidrolizate, dar au putut să nu prezinte un risc semnificativ în cadrul studiului de evaluare a riscului de laborator, dar nu au fost identificate în mod semnificativ în cadrul studiului de laborator de laborator, dar nu au fost observate date privind evaluarea

Mecanisme biologice propuse care leagă laptele de vacă de automatitate

Chiar dacă dovezile epidemiologice nu sunt concludente, existența mai multor mecanisme biologice plauzibile înseamnă că ipoteza laptelui vacii rămâne viabilă din punct de vedere științific și demnă de a continua ancheta. Înțelegerea acestor căi este importantă pentru elaborarea unor strategii de prevenire viitoare, chiar dacă dimensiunea efectului este mică.

Mimichimie moleculară

Mecanismul cel mai studiat este mimiologia moleculară între proteinele din laptele de vacă şi antigenii beta-celule pancreatice. O regiune specifică a albuminăi serice bovine (BSA), o proteină din zer majoră din laptele de vacă, are o secvenţă de omologi cu proteina beta-celulară autoantigenul 69 (ICA69). Celulele T care devin activate împotriva peptidei BSA pot reacţiona încrucişat cu ICA69, ducând la un atac autoimunos asupra celulelor beta. Anticorpii împotriva BSA au fost detectaţi la copii cu nou diagnosticate cu celule T1D, deşi sunt prezente şi la unii copii sănătoşi, sugerând că factori suplimentari determină dacă reactivitatea încrucişată duce la boală. Un alt candidat este beta-caseină, o proteină care se găseşte în laptele de vacă şi care acţionează epitopi cu molecula de insulină în sine. Unele studii au detectat anticorpi care reacţionează încrucişat atât cu beta-caseina cât şi insulina la copii cu T1D. În ciuda acestor rezultate intriguing, dovezi directe că celulele trans-reactive acţionează efectiv distrugerea beta-celulelor la om, şi nu au fost dovedite, iar ipoteza

Microbiomatul cu gută şi sistemul imunitar Maturiation

Un organism de evidenţă în creştere implică microbiomatomatul intestinal ca mediator critic între dieta precoce şi riscul autoimun. Laptele matern conţine HMO care sunt metabolizat selectiv de bacterii benefice, cum ar fi Bifidobactery longum[] subspeciile infantis şi Bifidobactery breve. Aceste bacterii promovează o barieră intestinală sănătoasă, produc acizi graşi cu lanţ scurt care au proprietăţi antiinflamatorii şi ajută la educarea sistemului imunitar mucosal pentru a se distinge de sine. Formula de lapte a lui Cow, în contrast cu aceasta, are un profil oligozaharid foarte diferit şi promovează o compoziţie microbiană diferită, de obicei cu abundenţă de bifidobacterii mici şi niveluri mai mari de bacterii potenţial proinflamatorii.

Insulina bovină şi toleranţa imună

Laptele de vacă conţine cantităţi considerabile de insulină bovină intactă, care diferă de insulina umană prin numai trei aminoacizi. În laptele uman, insulina este prezentă la concentraţii mult mai mici şi este în principal insulină maternă, care este probabil recunoscută ca fiind sine de către sistemul imunitar al sugarului. La sugarii cu o barieră intestinală imatură, insulina bovină ingerată poate supravieţui digestiei şi poate pătrunde în circulaţie intactă. Odată ce în fluxul sanguin poate fi prezentată sistemului imunitar de către celulele care prezintă antigen, ceea ce duce la producerea celulelor T şi a anticorpilor care reacţionează încrucişat cu insulina sugarului. Aceasta poate rupe auto-toleranţa şi iniţia automatitatea îndreptată împotriva celulelor beta. La şoarecii NOD, administrarea orală de lapte de vacă a fost demonstrată pentru a accelera dezvoltarea diabetului zaharat, deşi acest efect nu a fost reprodus în mod consecvent în studiile umane. Rolul insulinei bovine în T1D rămâne o zonă activă de investigaţie, şi este una dintre componentele laptelui de vacă care este vizat în strategiile de prevenire.

Susceptibilitatea genetică și interacțiunile dintre gen și mediu

Unul dintre motivele pentru care ipoteza laptelui de vacă a fost atât de dificil de confirmat sau respins este că orice efect al laptelui de vacă este probabil să fie modulat puternic de către un individ de fond genetic. Genele HLA clasa II care conferă cel mai mare risc pentru T1D . Cum ar fi DR3-DQ2 și DR4-DQ8 haplotipurile sunt implicate în prezentarea antigenului către celulele T. Persoanele cu aceste haplotipuri pot fi mai susceptibile de a prezenta peptidele derivate din lapte de vacă într-un context imunogen, crescând riscul de răspuns încrucişat. Analiza secundară a studiului TRIGR sugerează un beneficiu al formulei hidrolizate la copii cu genotipurile HLA cu cel mai mare risc sprijină această idee. [FLT] Alte gene non-HLA asociate cu T1D, cum ar fi cele implicate în reglementarea imună și funcția de barieră intestinală [de exemplu, [FLT] PTPN22[FLT]] [FLT] [FLT] mai mare [FLT] Viitorul] și care nu sunt expuse la nivel de activitate] [L] [L] și care nu sunt considerate ca fiind considerate ca fiind considerate [L] mai mari.]

Rolul alăptării și practicile alternative de hrănire

Având în vedere totalitatea dovezilor care, deși nu definitiv, sugerează cel puțin un efect modest de protecție al alăptării exclusive și un risc posibil asociat cu formula de lapte precoce de vacă . Organizațiile de sănătate din întreaga lume continuă să recomande alăptare exclusivă pentru primele patru până la șase luni de viață. Organizația Mondială a Sănătății pledează pentru alăptare exclusivă pentru primele șase luni, cu continuarea alaptarii împreună cu alimente complementare pentru până la doi ani și peste. Aceste recomandări sunt în principal condus de beneficiile nutriționale, imunologice, psihologice și de dezvoltare bine stabilite ale alăptării, inclusiv riscul redus de infecții, alergii, și, eventual, boli autoimune. Potențialul de reducere a riscului T1D poate fi văzut ca un stimulent suplimentar.

Pentru sugarii care nu pot fi alăptaţi, fie din cauza alegerii materne sau a necesităţii medicale, alegerea formulei este mai nuanţată. Pentru populaţia generală, formulele standard pentru sugarii pe bază de lapte ale vacii sunt sigure şi adecvate nutriţional şi nu există nici o recomandare de utilizare a formulelor specializate pentru prevenirea T1D. Pentru sugarii cu risc genetic ridicat. Pentru cei cu o rudă de gradul întâi cu T1D, clinicienii pot discuta despre opţiunea de a utiliza formule hidrolizante extensiv în primele şase până la douăsprezece luni de viaţă, în special dacă alăptarea exclusivă nu este posibilă. Cu toate acestea, familiile trebuie să fie sfătuite că dovezile din studiul TRIGR nu arată un beneficiu clar în rândul populaţiei de studiu global, iar beneficiul potenţial este cel mai modest şi limitat la subgrupuri genetice specifice. Asociaţia Americană pentru Diabet zaharat nu recomandă utilizarea de rutină a formulelor hidrolizate pentru prevenirea T1D, dar susţine luarea de decizii în comun între clinicieni şi familii. Societatea Europeană pentru gastroenterologie pediatrică, ETAGSP şi nutriţie (ESP) nu recomandă în mod similar, în special, în cazul în cazul în care acestea nu sunt considerate pentru sugari cu

Recomandări actuale și orientări practice pentru familii

Pentru parinti si ingrijitori, luarea practica de la dovezile actuale este clara dar precauta. Strategia alimentara cea mai sustinuta pentru reducerea potentiala a riscului T1D este de a urma ghidurile standard de alimentatie pediatrica: promovarea alaptarii exclusive pentru primele patru pana la sase luni de viata, introducerea alimentelor complementare in jurul varstei de sase luni, si intarzierea introducerii laptelui de vaca ca bautura primara pana la prima nastere. Laptele de vaca poate fi introdus in cantitati mici in alimente complementare dupa sase luni, dar nu trebuie sa inlocuiasca laptele matern sau formula ca principala sursa de nutritie in primul an. Pentru familiile cu o istorie puternica a T1D, o discutie cu un endocrinoolog pediatru sau un dietetic inregistrat despre optiunile de alimentatie pentru sugar este adecvata. Unele familii pot alege sa foloseasca formula hidrolizata ca o masura de precautie, dar ar trebui sa faca acest lucru cu intelegerea faptului ca dovezile stiintifice care sustin aceasta practica nu sunt suficient de a garanta prevenirea T1D.

Dincolo de laptele de vacă, sunt investigaţi alţi factori nutriţionali pentru potenţialul lor de a modifica riscul T1D. Suplimentarea vitaminei D în copilărie a fost asociată cu un risc redus de T1D în unele studii observaţionale, deşi nu toţi. Acizii graşi Omega-3 din uleiul de peşte au fost legaţi de un risc mai mic de autoimunitate a insularului în cohorta TEDDY. Introducerea timpurie a alimentelor solide într-un mod care minimizează inflamaţia intestinului şi susţine un microbiom divers este un alt domeniu de cercetare activă. Este din ce în ce mai clar că prevenirea T1D, dacă este posibil, va necesita probabil o abordare multicomponentă care abordează simultan mai mulţi factori de mediu, decât să se concentreze exclusiv pe laptele de vacă.

Limitări ale direcţiilor actuale de cercetare şi viitor

Ipoteza laptelui de vacă rămâne plauzibilă, dar nedovedit. Limita majoră este că cele mai riguroase studii randomizate nu au confirmat asocierea puternică văzută în studiile observaţionale mai devreme, mai puţin controlate. Mai mulţi factori pot explica această discrepanţă. Fereastra critică de expunere poate fi foarte îngustă. Poate primele zile sau săptămâni de viaţă ale studiului de intervenţie nu au început aleatorie imediat după naştere. Efectul laptelui de vacă poate fi modificat prin fond genetic sau prin expunerea concomitentă la alte antigene alimentare, infecţii virale, sau compoziţia intestinală. Tipul de lapte formula inactivă proteine versus hidrolized versus substanţă parţial hidrolizată, iar doza şi momentul expunerii ar putea fi cruciale. În plus, multe dintre studiile observaţionale au fost efectuate în populaţii cu rate diferite de alăptare, culturi diferite de hrănire a sugarului, şi diferite medii genetice, făcând comparaţii încrucişate.

Cercetarea viitoare se îndreaptă spre o abordare a biologiei sistemelor care integrează genomica de înaltă rezoluție, epigenomica, metabolimia și microbiomia longitudinală care prezintă metadate dietetice detaliate. Studiul TEDDY continuă să colecteze date privind o gamă largă de expuneri la mediu, inclusiv dieta, infecțiile și stresul pentru sugari, la peste 8.000 de copii cu risc genetic urmati de la naștere. În următorul deceniu, TEDDY și cohorte similare vor furniza datele granulare necesare pentru identificarea ferestrelor specifice ale interacțiunilor de sensibilitate și de mediu genetic. Studiile de intervenție sunt, de asemenea, reproiectate pentru a viza subgrupuri genetice mai omogene și pentru a începe intervenția cât mai devreme posibil după naștere. O înțelegere mai profundă a rolului sistemului imunitar intestinal, inclusiv funcția celulelor T de reglementare și bariera intestinală, va informa dezvoltarea unor intervenții alimentare mai bine orientate, cum ar fi utilizarea unor probiotice specifice sau prebiotice concepute pentru a promova o compoziție microbiome protectoare.

Concluzie

Posibila legătură între expunerea timpurie a vacii la lapte şi riscul de dezvoltare a diabetului de tip 1 rămâne una dintre cele mai interesante şi contestate ipoteze din cercetarea bolilor autoimune. În timp ce studiile epidemiologice timpurii au sugerat o asociere relativ puternică, studiile de intervenţie ulterioare nu au oferit dovezi definitive de cauzalitate, iar ipoteza a fost revizuită la o perspectivă mai nuanţată în care laptele de vacă poate acţiona ca unul dintre multiplele declanşatoare de mediu, cu efectele sale modificate prin susceptibilitate genetică, sincronizarea expunerii, şi contextul microbian şi alimentar mai larg. Cu toate acestea, coerenţa unor constatări observaţionale, combinate cu mecanisme biologice plauzibile care implică imitaţie moleculară, perturbarea microbiomă intestinală şi modularea imună, înseamnă că laptele de vacă nu poate fi respins ca un nefactor complet. Pentru părinţi şi clinicieni, abordarea cea mai evidentă este de a urma liniile directoare de hrănire a sugarului, combinate cu mecanisme plauzibile care implică imitarea moleculară, precum şi modul de aplicare a unei anchete exclusive pentru primele şase luni, care să includă alimentele complementare după această vârstă şi să discute formule hidro-cancereze ca şi copii cu risc ridicat atunci când nu se poate stabili în prezent un nivel de cercetare mai mare de ordin