Înțelegerea acidozei lactice și legătura sa cu metformina

Metformina rămâne piatra de temelie a primei linii farmacoterapia pentru diabetul zaharat de tip 2, evaluat pentru efectul său robust de scădere a glicemiei, neutralitatea greutăţii, riscul intrinsec scăzut de hipoglicemie şi evidenţa apariţiei capacităţii de protecţie cardiovasculară şi renală. Cu toate acestea, un eveniment advers grav şi periculos de grav acidoză lactică (MALA) prezintă o umbră lungă asupra profilului său de siguranţă favorabil. Acidoza lactică apare atunci când lactatul se acumulează în fluxul sanguin la o rată care copleşeşte capacitatea de tamponare a organismului, conducând pH-ul sistemic la niveluri periculoase de joasă durată. Deşi incidenţa acidozei lactice asociate metforminei (MALA) este extrem de scăzută (asociate cu metformina) este la un nivel de 10 cazuri la 100 000 de ani-pacienti, rata mortalităţii acestuia depăşeşte 30% în cazurile confirmate, iar unele rate de raportare a seriei se apropie de 50%. Această realitate radicală subliniază importanţa critică a recunoaşterii timpurii. Furnizorii de asistenţă medicală şi pacienţii trebuie să poată identifica constela aceste simptome care pun în pericol această situaţie metabolică. Acest articol oferă o prezentare cuprinzătoare a simptomelor clinice, patologice, patologic, factori pat

Patofiziologia acidozei lactice

Acidul lactic este un produs final normal al glicolizei anaerobe, generat atunci când celulele convertesc glucoza în piruvat şi apoi, în condiţii de oxigen limitat, reduce piruvatul la lactat. În condiţii sănătoase, lactatul este eliminat eficient de ficat (în mare parte 70%) şi, într-o măsură mai mică, rinichii (aproximativ 30%). Când producţia depăşeşte clearance-ul, acidoza se dezvoltă. Acidoza lactică este împărţită în două categorii largi, bazate pe prezenţa sau absenţa hipoxiei ţesutului:

  • Tipul A acidoza lactică
  • Acidoza lactică de tip B

Metformina induce acidoza lactică de tip B printr-un mecanism bine descris: inhibă reversibil complexul mitocondrial I al lanţului de transport electronic, reducând astfel gluconeogeneza hepatică şi afectând capacitatea ficatului de a curăţa lactatul. Acest efect este neconsecvenţial clinic la pacienţii cu funcţie hepatică şi renală normală. Cu toate acestea, atunci când sunt prezenţi factori predispozanti, în special insuficienţa renală, metformina se acumulează la niveluri toxice, amplificând efectul inhibitor al acestuia asupra respiraţiei mitocondriale şi răstoarnându-şi echilibrul către acumularea lactatului. Este esenţial să se recunoască faptul că MALA este aproape niciodată observată la pacienţii cu funcţie renală păstrată şi nici alţi factori de risc.

Epidemiologie şi incidenţă

Studiile observaţionale şi metaanalizele mari raportează constant că incidenţa acidozei lactice la utilizatorii de metformină nu este semnificativ mai mare decât la utilizatorii altor medicamente care scad glucoza, cu condiţia ca contraindicaţiile să fie respectate. US Food and Drug Administration (FDA) şi Agenţia Europeană pentru Medicamente (EMA) recunosc o rată de aproximativ 3 ici 5 cazuri la 100 000 de pacienţi- ani. Cu toate acestea, atunci când acidoza lactică apare, poate fi severă, cu rate de mortalitate raportate de 30 rii50%. Deoarece simptomele se suprapun cu multe condiţii comune, subdiagnosticul este posibil. O revizuire sistematică a anului 2018 în ]Journalul diabetului zaharat şi complicaţiile sale a subliniat că majoritatea cazurilor de MALA au implicat cel puţin o singură sub-indicaţie, în special boala renală cronică (CKD).

Recunoaşterea simptomelor de acidoză lactică asociată cu metformina

Simptomele precoce ale acidozei lactice sunt adesea nespecifice şi pot fi confundate cu gripa, gastroenterita sau cetoacidoza diabetică (DKA). Furnizorii de servicii medicale trebuie să menţină un indice ridicat de suspiciune atunci când un pacient tratat cu metformin prezintă orice asociere a următoarelor.

Semne timpurii şi subtile

  • Slăbiciune și oboseală
  • Durerea de muşchi şi crampe
  • Disconfort gastro-intestinal[[ ]
  • Dureri de cap și stare generală de rău ]

Indicatori avansaţi şi severi

  • Tachypnee şi detresă respiratorie
  • Status mental modificat
  • Hipotensiune arterială şi instabilitate cardiacă
  • Hypothermia

Diferențierea de alte condiții

Acidoza lactică poate imita mai multe urgenţe. Tabelul de mai jos prezintă caracteristicile cheie distinctive.

Hipoglicemie

Debut rapid de transpiraţii, palpitaţii, tremor şi simptome neuroglicopenice (confuzie, convulsii) care se rezolvă rapid cu glucoză. Acidoza lactică progresează mai lent şi nu răspunde la glucoză. Măsurarea glicemiei este esenţială în orice alterarea stării mentale, dar nu exclude acidoza lactică.

Ketoacidoză diabetică (DKA)

De obicei, în diabetul zaharat de tip 1, prezintă hiperglicemie, cetonurie, și un decalaj mare anioni acidoza metabolica cu cetone. Acidoza lactică poate coexista (acidoză duală). Verificați cetonele serice și lactat simultan. O imagine mixtă nu este mai puțin frecventă, în special la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care dezvoltă boli acute.

Sepsis

Febră, semne de infecţie, număr crescut de leucocite şi adesea creşterea lactatului, dar etiologia primară este infecţia. Dacă un pacient tratat cu metformină dezvoltă sepsis, acestea pot dezvolta acidoza lactică de tip A din hipoperfuzie, nu neapărat MALA. Cu toate acestea, metformina trebuie ţinută. Distingerea celor două necesită judecată clinică; un lactat ridicat în sepsis nu exclude MALA ca factor care contribuie.

Accident vascular cerebral

Deficitele neurologice focale şi rezultatele imagistice sunt diagnostice. Starea mentală modificată de la acidoză fără semne focale indică o cauză metabolică. Cu toate acestea, accidentul vascular cerebral poate coexista cu acidoza lactică, în special la pacienţii vârstnici cu boală vasculară.

Factori de risc care precipită acidoza lactică la utilizatorii de metformină

Înțelegerea care este în pericol este esențială pentru prevenire. Firul comun este orice condiție care reduce clearance-ul lactat sau îmbunătățește producția lactat.

Insuficienţă renală

Rinichii sunt responsabili pentru aproximativ 30% din clearance-ul lactatului şi, mai important, pentru excreţia metforminei. Metformina este excretată nemodificată în urină, astfel încât orice reducere a ratei de filtrare glomerulară (RFG) duce la acumularea medicamentului. Orientările actuale ale FDA şi Asociaţia Americană a Diabetului (ADA) recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de începerea tratamentului cu metformină şi cel puţin o dată pe an după aceea. Medicamentul este contraindicat dacă RFGE scade sub 30 ml/min/1,73 m2. De asemenea, nu este iniţiată atunci când RFG este între 30 ici şi 45 ml/min/1,73 m2, iar reducerea dozei este necesară în acest interval. Leziuni renale acute (AKI) de deshidratare, contrast, medicamente nefrotoxice sau intervenţii chirurgicale este un declanşator comun pentru MALA. Chiar şi o scădere temporară a RFG poate fi suficientă pentru a provoca acumulare la pacienţii vulnerabili.

Boală hepatică

Ficatul este locul principal al clearance-ului lactat (până la 70%). Pacienţii cu ciroză, hepatită acută sau steatoză hepatică severă au afectat gluconeogeneză şi au redus metabolizarea lactatului. Metformina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică datorită riscului crescut de acumulare a lactatului. Funcţia hepatică trebuie evaluată la orice pacient cu creştere inexplicabilă a enzimelor hepatice sau afecţiuni hepatice cunoscute.

Consumul excesiv de alcool

Metabolizarea alcoolului generează acetaldehidă şi reduce NAD hepatic+[/NADH, transferând echilibrul redox către producţia de lactat. Alcoolicii cronici au adesea leziuni hepatice, nutriţie deficitară şi tulburări electrolitice; toţi factorii de risc. Eticheta FDA avertizează împotriva consumului de alcool la pacienţii trataţi cu metformină, în special consumul de alcool în exces. Pacienţii trebuie sfătuiţi să limiteze consumul de alcool la niveluri moderate (nu mai mult de o băutură pe zi pentru femei, două pentru bărbaţi) şi să evite consumul excesiv de alcool.

Vârsta avansată şi deshidratarea

Adulţii mai în vârstă au adesea masa musculară mai mică, rezerva renala redusa, şi polifarmacy. Deshidratarea de orice cauză . Boala . Diuretice, vreme calda poate reduce rapid GFR şi declanşarea acumularea de metformin. O revizuire atentă a medicaţiei şi statusul hidratării este important la pacienţii vârstnici. Riscul de MALA la adulţii mai în vârstă este amplificat de prevalenţa mai mare a IRC şi utilizarea altor medicamente care afectează funcţia renală.

Stres medical acut sau chirurgical

Afecţiuni majore (sepsis, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă, embolie pulmonară) sau intervenţii chirurgicale pot creşte producţia de lactat prin hipoperfuzie tisulară şi ischemie. În aceste situaţii, metformina trebuie întreruptă temporar. Recomandarea clasică este să menţină metformina în perioada intervenţiei chirurgicale până la 48 de ore după reluarea aportului oral şi verificarea funcţiei renale stabile. Acelaşi principiu se aplică oricărei boli acute care compromite circulaţia sau perfuzia de organe.

Studii de contrast radio

Contrast iodat intravenos poate determina nefropatie indusă de contrast, în special la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Recomandările recomandă întreruperea tratamentului cu metformină în momentul administrării sau înainte de administrarea contrastului, verificarea funcţiei renale 48 ore mai târziu şi reluarea tratamentului numai dacă RFG este stabilă. Pentru pacienţii cu RFGe > 60, riscul este scăzut, dar este încă necesară prudenţă.

Prevenire: o abordare proactivă

Monitorizarea funcţiei renale

Cea mai importantă măsură preventivă este selectarea adecvată a pacientului şi supravegherea continuă. ADA recomandă verificarea creatininei serice şi a RFG la momentul iniţial, apoi cel puţin anual la toţi pacienţii. Cei cu RFG 30

Instrucţiuni de dozaj

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară-moderată (RFG 45

Educaţia pacienţilor

Pacienţii şi îngrijitorii trebuie să primească instrucţiuni clare despre care simptome necesită atenţie urgentă. Explică că neexplicat scurtarea respiraţiei, oboseală severă sau dureri musculare] ar putea semnala o afecţiune periculoasă. Oferă o listă de verificare scrisă. Emfazează importanţa menţinerii hidratării, în special în timpul bolii sau în condiţii de căldură. Îndrumă-i să oprească temporar metformina dacă prezintă vărsături, diaree sau febră care limitează aportul de lichide şi să contacteze un furnizor de sănătate. Un "plan de zi bolnav" trebuie să facă parte din strategia de management al diabetului a fiecărui pacient.

Interacţiunea cu medicamentele Conştienţa

La pacienţii care necesită terapie cronică cu AINS, se iau în considerare alternative sau se utilizează cea mai mică doză eficace şi se monitorizează îndeaproape funcţia renală.

Când să caute imediat atenţie medicală

Orice pacient care ia metformină care dezvoltă respiraţie rapidă, confuzie bruscă, slăbiciune severă sau alterarea conştienţei trebuie evaluat în mod emergent. În plus, orice deteriorare a stării clinice în timpul unei boli intercurente trebuie să determine un prag scăzut pentru vizita departamentului de urgenţă. Combinaţia de vărsături şi diaree cu incapacitatea de a menţine hidratarea orală este un steag roşu specific.

Confirmare diagnostică

În spital, diagnosticul este confirmat prin măsurarea lactat arterial sau venos de sânge[ (o valoare > 5 mmol/l cu acidoză, pH < 7,35, se potrivește criteriilor de acidoză lactică). Un gaz arterial din sânge (ABG) va arăta un decalaj mare de anioni acidoză metabolică. Electroliții, funcția renală, enzimele hepatice și cetonele serice trebuie verificate pentru a exclude alte cauze. ECG și radiografia toracică sunt utile pentru identificarea declanșatorilor sau complicațiilor. O istorie aprofundată axată pe boli recente, complianța medicamentației și contraindicațiile potențiale este esențială.

Etapele de gestionare imediată

  1. Discontinuaţi imediat metformina.
  2. Poate fi nevoie de oxigen suplimentar, de intubare şi ventilaţie mecanică dacă insuficienţa respiratorie este iminentă sau conştienţa este sever deprimată.
  3. Fluide intravenoase[ (salină salină normală) pentru corectarea hipovolemiei și îmbunătățirea perfuziei țesutului. Atenție cu terapia de ionizare rolul său este controversat, dar poate fi luat în considerare dacă pH-ul < 7.15 în ciuda resuscitării adecvate a lichidului. Bicarbonatul excesiv poate provoca acidoza intracelulară paradoxală și hipernatremia.
  4. Hemodializa este tratamentul definitiv pentru acumularea severă de metformină. Îndepărtează metformina şi corectează rapid acidoza. Tratamentul extracorporal în grupul de lucru pentru otrăvire (EXTRIP) recomandă dializă pentru MALA, în special cu lactat > 20 mmol/l, pH < 7.0, sau lipsa ameliorării cu tratament de susţinere.
  5. Identifică și tratează declanșatorii principali (de exemplu antibiotice pentru sepsis, revascularizare pentru infarct miocardic, control al sursei pentru patologia intraabdominală).

Prognosticul depinde de severitatea acidozei, de rapiditatea intervenţiei şi de prezenţa unor condiţii comorbidice. Cu diagnostic prompt şi management agresiv, inclusiv dializa în timp util, ratele de supravieţuire pot fi îmbunătăţite.

Concluzie

Acidoza lactică la utilizatorii de metformină este rară, dar are o mortalitate ridicată. ]Recunoaşterea simptomelor este piatra de temelie a prevenirii şi supravieţuirii. Furnizorii de servicii medicale trebuie să educe pacienţii cu privire la semnele de avertizare şi la triada de slăbiciune inexplicabilă, tahipnee şi alterarea stării mentale şi să nu respingă niciodată aceste simptome ca fiind banale la un pacient tratat cu metformină. Prin respectarea contraindicaţiilor, monitorizarea funcţiei renale şi menţinerea medicamentului în timpul studiilor de boală acută sau contrast, riscul poate fi minimalizat până la un nivel extrem de scăzut. Pentru a citi mai departe, consultaţi FDA privind siguranţa pentru metformin, [FLT:], [FLT:], , [ADAADA Standards of Care]] şi revizuirea în timp util a acidozei lactice asociate metforminului [FLT:] Un răspuns la simptome poate transforma o potenţial tragedie într-un eveniment care poate fi gestionat.