Sarcina globală de a suferi de obezitate şi diabet zaharat de tip 2

Obezitatea a atins proporții pandemice la nivel mondial, impunând o povară economică și clinică imensă. Conform ] Organizația Mondială a Sănătății[, obezitatea globală a triplat aproape din 1975, cu peste 650 milioane de adulți clasificați ca obezi în 2016. Această epidemie se corelează strâns cu creșterea incidenței diabetului zaharat de tip 2 (T2DM). În timp ce relația dintre adipozitatea excesivă și hiperglicemia CDC raportează că peste 37 de milioane de americani au diabet zaharat, cu 90 de milioane de dolari95% fiind de tip 2. Cu toate acestea, dovezile care au depășit costurile medicale directe de 327 de miliarde de dolari și productivitatea pierdută. În timp ce relația dintre adipozitatea excesivă și hiperglicemia au fost cunoscute de secole, legătura mecanistică a fost mult timp atribuită doar consecințelor metabolice ale acumulării de grăsimi. Cu toate acestea, dovezile care au apărut în ultimele două decenii au fost identificate ca fiind un factor de biometrie cu valoare scăzută a RM (T) în cazul în care se află în prezent în cadrul studiului de control al RM (T) al RM-C.

Disfuncție tisulară de absorbție: motorul inflamator

Tesutul adipos a fost odata considerat un depozit de energie pasiva. Astăzi este recunoscut ca un organ endocrin foarte activ care secreta o gama larga de molecule bioactive numite colectiv adipokine. În obezitate, adipocitele sunt supuse hipertrofiei (dimensiunea celulelor crescute) si hiperplazie (numărul de celule crescute). Ca celule grase se extind dincolo de capacitatea lor normală, acestea experimenteaza hipoxie, stres mecanic, si stres reticulic endoplasmic. Aceste stresuri declanseaza eliberarea de semnale chemotactice, in special monocite chemoattractant proteina-1 (MCP-1), care recruteaza celule imune, predominant macrofage, in tesutul adipos. Infiltrarea rezulta creeaza un micromediu inflamator local care se scurge in circulatia sistemica.

Polarizarea macrofagelor şi Adipokine Milieu

La persoanele slabe, macrofagele ţesuturilor adipose (ATM) prezintă predominant un fenotip M2 (inflamator, alternativ activat), secretând citokine, cum ar fi macrofagele interleukine-10 (IL-10) şi menţinând homeostazia ţesuturilor prin eferocitoză şi remodelare a ţesuturilor. În obezitate, un comutator fenotipic apare spre M1 (pro-inflamator, activate clasic). Aceste celule M1 produc niveluri ridicate de TNF-α, IL-6 şi rezistin. Numărul ATM-urilor poate creşte de la 10% la peste 50% din celulele tisulare totale adipose în obezitate severă. Simultan, echilibrul adipokinilor se modifică dramatic: leptina (care promovează inflamaţia şi conduce rezistenţa la leptină) creşte, în timp ce adiponectina (care îmbunătăţeşte sensibilitatea insulinei şi exercită efecte antiinflamatorii). Acest milinogiu pro-inflamator se extinde dincolo de depozit, generând inflamaţii sistemice care afectează ţesuturile îndepărtate, cum sunt ţesuturile scheletice, muşchiul imunitar, ţesutul hepatic, bacterifiază suplimentar (CFL) şi ţesutul geral.

Mecanisme moleculare ale rezistenţei induse de inflamaţie la insulină

Mediatorii inflamatori eliberaţi din ţesutul adipos disfuncţional activează multiple căi de semnalizare intracelulară care afectează direct acţiunea insulinei. Cele mai proeminente implică proteine serine/treonine kinaze cum ar fi IκB kinaza (IKK) şi c-Jun N-terminal kinaza (JNK). Aceste kinaze fosforilat de insulină substrat (IRS) proteine pe reziduurile de serină, care le inhibă capacitatea de a se angaja cu receptorul de insulină şi propagează fosfatidilinozitol 3-kinaza în aval (PI3K) /Akt semnaling. Această fosforilare serină creează o piedică sterilă care blochează fosforilarea tirozin a IRS, pasul crucial pentru transducţia normală a semnalului.

Semnalizarea TNF-α și IL-6

TNF-α a fost printre primii citokine direct legate de rezistenţa la insulină indusă de obezitate. Acesta activează atât căile IKK/NF-κB, cât şi cele JNK prin receptorul TNFR1. În muşchi şi ficat, TNF-α reduce expresia transportorului de glucoză tip 4 (GLUT4), limitează captarea glucozei şi promovează lipoliza la adipocite, crescând AFM circulante care afectează şi mai mult sensibilitatea la insulină. IL-6 are efecte mai complexe, dependente de context: în timp ce eliberarea acută a IL-6 de muşchi contractaţi poate îmbunătăţi sensibilitatea la insulină prin activarea AMPK, creşterea cronică a IL-6 din ţesutul adipos promovează rezistenţa la insulină prin creşterea gluconeogenezei hepatice prin semnalizarea statuară3 şi activarea supresoarelor de semnalizare a citokinei (SOCS) care interferează cu semnalele receptorilor insulinici la nivelul IRS-1 şi receptorul insulinei în sine.

NF-κB și JNK Pathways

Factorul nuclear kappa-light-lancer al celulelor B activate (NF-κB) este un factor de transcriptare pentru genele inflamatorii. În ţesutul adipos obez, NF-κB este constitutiv activ, conducând producţia de TNF-α, IL-6 şi MCP-1. MCP-1 recrutează în continuare macrofage, creând o buclă pozitivă de feedback care susţine inflamaţia. JNK, activat de citokine inflamatorii şi FFAS, promovează, de asemenea, rezistenţa la insulină prin fosforilarea IRS-1 la serine 307 (în rozătoare) sau la reziduul uman echivalent, o modificare care blochează semnalizarea insulinei. Studii în knockout de şoareci lipsa JNK1 în adipose şi a arăta protecţie marcată de rezistenţa la insulină indusă de dietă, confirmând importanţa căilor de acţiune. În plus, activarea JNK promovează expresia citokines pro-inflamatorii prin factori de transcriere AP-1, interwinind cele două căi.

NLRP3 Flammasome și IL-1β

Un alt jucător cheie este inflamatorul NLRP3, un complex de oxigen reactiv (ROS) şi acid uric. La activarea, NLRP3 recruţi ASC şi pro-caspase-1, care conduc la clivarea pro-cascazei-1 în caspază activă. Caspase-1 apoi procesează pro-IL-1β şi pro-IL-18 în formele lor mature, pro-inflamatorii. IL-1β este un factor puternic care contribuie la deteriorarea celulelor beta (prin apoptoză şi secreţie afectată de insulină) şi agravează direct rezistenţa la insulină în ţesuturile periferice prin activarea NF-κB. Deletarea genetică a NLRP3 sau inhibarea farmacologică cu molecule mici (de exemplu, MCC950) a demonstrat îmbunătăţiri marcate ale sensibilităţii la insulină şi toleranţei la glucoză în modelele animale de obezitate şi diabet.

Inflamaţie indusă de lipide: Ceramide şi TLR4

Acizii grași saturati nu numai că activează inflamatorii NLRP3, dar implică direct receptorul de tipul toll 4 (TLR4) pe macrofage și adipocite. Semnalarea TLR4 prin MyD88 și TRIF duce la activarea NF-κB și JNK. Ceramidele, care se acumulează în țesutul adipos al persoanelor obeze, acționează ca mesageri secundari care inhibă semnalizarea Akt și promovează disfuncția mitocondrială, amplificând în continuare ROS și inflamația. Această cale inflamatorie mediată de lipide oferă o punte moleculară directă între excesul de nutrienți și acțiunea afectată a insulinei.

Inflamaţie la nivelul ţesuturilor ţintă ale insulinei periferice

Atacul inflamator nu rămâne limitat la ţesutul adipos. Se extinde la muşchiul scheletic, ficat, şi insulele pancreatice, fiecare cu consecinţe distincte care promovează în mod colectiv hiperglicemia sistemică.

Muşchi scheletal

În obezitate, lipidele intramiocelulare (diacilgliceroluri, ceramide) se acumulează şi macrofage infiltrează muşchiul interstiţial. TNF-α local afectează captarea de glucoză stimulată de insulină prin scăderea translocării GLUT4 în membrana plasmatică şi reducerea expresiei genei GLUT4. În plus, IL-6 şi rezistenţa la rezistenţă induce expresia SOCS3, care blochează activarea receptorului insulinic prin legarea de domeniul citoplasmic al receptorului. Rezultatul net este reducerea sintezei glicogenului şi oxidarea glucozei, contribuind direct la hiperglicemie. Rezistenţa la insulina musculară este adesea cel mai devreme defect detectabil în progresia către T2DM.

Ficat

În ficat, rezistenţa la insulină se manifestă ca gluconeogeneză crescută şi acumulare de lipide (steatoză hepatică). Citokinele inflamatorii, în special TNF-α şi IL-6, activează IKKβ/NF-κB, care suprimă capacitatea insulinei de a inhiba enzimele gluconeogene, cum sunt glucoza-6-fosfataza şi fosfoenolpiruvatul carboxikinazei (PEPCK). Aceasta duce la o producţie de glucoză hepatică excesivă, un semn distinctiv al hiperglicemiei à jeun în T2DM. În plus, celulele Kupffer ( macrofagele hepatice) ( macrofagele) sunt activate în obezitate, eliberând citokine care promovează inflamaţia hepatică, fibroza şi boala hepatică non-alcoolică (NAFLD). NAFLD afectează acum peste 30% din adulţii din ţările dezvoltate şi este strâns legată de rezistenţa la insulina hepatică, reprezentând o mare comorbiditate a T2DM.

Izloși pancreatici

Inflamaţia mai atacă celulele beta pancreatice, care sunt responsabile pentru secreţia de insulină. Expunerea pe termen lung la IL-1β şi TNF-α induce apoptoza celulelor beta, reduce expresia genelor insulinice şi afectează capacitatea secretorie. Insulele pot recruta celule imune (macrofage, celule T) prin eliberarea de chemokină, formând structuri limfoide asociate cu insula care seamănă cu cele observate în diabetul zaharat de tip 1, dar cu un profil distinct de citokine. Această inflamaţie pancreatică contribuie critic la tranziţia de la rezistenţa la insulina la diabetul zaharat deschis, ca masă beta-celule şi scăderea funcţiei în timp. Structurile limfoide amiloid (IAPP) insulare, de obicei găsite în insulele T2DM, activează şi inflamaţia NLRP3 din macrofagele insulare, creând un ciclu vicios localizat al inflamaţiei şi al pierderii celulelor beta-celule.

Având în vedere rolul central al inflamaţiei, ţintind-o oferă o abordare terapeutică raţională. Intervenţiile variază de la modificări ale stilului de viaţă la agenţi farmacologici care blochează în mod specific mediatorii inflamatori.

Agenți antiinflamatori farmacologici

Mai multe medicamente dezvoltate inițial pentru alte afecțiuni inflamatorii au fost testate pentru prevenirea și tratamentul diabetului zaharat, cu succes diferit.

  • Salsalat: Un salicilat neacetilat care inhibă IKKβ/NF-κB. Studii clinice, cum ar fi studiul privind inflamaţia ţintitoare, utilizând Salsalat (TINSAL) au arătat reduceri modeste, dar consistente, ale HbA1c (cu 0,3 rii 0,5%) şi ale glicemiei à jeun la pacienţii cu T2DM, împreună cu scăderea CRP circulant şi a concentraţiilor de acid uric.
  • Biologica anti-TNF: Infliximab, adalimumab şi etanercept, utilizate pe scară largă pentru poliartrita reumatoidă şi psoriazis, au produs rezultate mixte în ceea ce priveşte rezultatele metabolice. Unele studii mici arată o sensibilitate îmbunătăţită la insulină, dar meta-analizele nu au evidenţiat niciun efect semnificativ asupra HbA1c şi temerile privind creşterea riscului de infecţie limitează utilizarea lor numai pentru diabet.
  • Antagonişti ai receptorilor IL-1: Anakinra, un antagonist recombinant al receptorilor IL-1, îmbunătăţit al funcţiei celulelor beta (evaluat prin valorile C-peptidelor) şi markeri reduşi ai inflamaţiei sistemice la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 recent debutat într-un studiu controlat cu placebo. Formularile cu acţiune mai lungă sunt în curs de investigare.
  • Canakinumab: Un anticorp monoclonal care vizează IL-1β. Studiul CANTOS (Canakinumab Antiinflamator Tromboza Rezultat) care a inclus peste 10.000 de pacienţi cu infarct miocardic anterior şi CRP de înaltă sensibilitate ≥2 mg/l, a demonstrat că canakinumabul reduce semnificativ evenimentele cardiovasculare. În special, a redus diabetul incidental cu aproximativ 40% la pacienţii cu prediabet la momentul iniţial. Aceasta oferă cele mai puternice dovezi clinice până în prezent că reducerea directă a inflamaţiei poate preveni T2DM.

Intervenții dietetice

Dieta joacă un rol direct în modularea inflamației sistemice, independent de pierderea în greutate. [ ] Dieta mediteraneană, bogată în acizi grași omega-3 (din pește și ulei de măsline), polifenolii (poare, vin roșu, ulei de măsline extra virgin), și fibra, a fost demonstrată în studii randomizate pentru a reduce CRP, IL-6 și alți markeri inflamatori. acizi grași Omega-3, în special acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA), sunt precursori ai mediatorilor specializați ai pro-rezolvarii (SPM) cum ar fi rezolvațiile și protecțiile care rezolvă în mod activ inflamația, mai degrabă decât doar blocarea acesteia. Restricția calorică, chiar și fără pierderea în greutate, poate reduce markerii inflamatori prin reducerea stresului tisular și activarea macrofagelui.

Activitate fizică

Exerciţiile fizice regulate au efecte antiinflamatoare directe şi indirecte. Exerciţiile fizice acute induc o creştere tranzitorie a IL-6 din muşchii contractaţi (miokină), care stimulează paradoxal citokinele antiinflamatorii precum IL-10 şi IL-1ra, inhibând în acelaşi timp producţia TNF-α. În timp, activitatea fizică consistentă reduce numărul de macrofage ale ţesuturilor adipose şi le modifică către un fenotip M2. Exerciţiile de asemenea sporesc sensibilitatea la insulină prin activarea AMPK şi translocarea GLUT4, independent de pierderea în greutate. Combinaţia de formare aerobă şi rezistenţei pare cea mai eficientă pentru reducerea adipozităţii viscerale şi markerilor inflamatori.

Chirurgie ventriculară

Pentru persoanele cu obezitate severă (IMC ≥40 sau ≥35 cu comorbidităţi), chirurgia bariculară produce îmbunătăţiri dramatice şi susţinute ale controlului glicemic, adesea ducând la remisia diabetului. Remarcabil, ameliorarea sensibilităţii la insulină apare în câteva zile după intervenţie chirurgicală, bine înainte de pierderea semnificativă în greutate. Acest efect precoce este atribuit unei reduceri rapide a inflamaţiei sistemice datorate restricţiei calorice, secreţiei modificate a hormonului intestinal (creştere a GLP-1, PYY) şi modificărilor în microbiomul intestinal. Chirurgia post-operatorie, markeri inflamatori, cum ar fi CRP, T-α şi IL-6 scade cu 50 de ani în decurs de o lună, iar conţinutul adipos de macrofage ţesut scade semnificativ.

Factori de stil de viață: somn și stres

Dovezile emergente implică privarea de somn și stresul psihologic cronic ca factori suplimentari de inflamație sistemică care complică riscul de diabet legat de obezitate. Restricția de somn ridică nivelurile CRP și IL-6 și reduce sensibilitatea la insulină, parțial prin creșterea activității sistemului nervos simpatic și cortizol. Programele de reducere a stresului bazate pe mentalitate au arătat reduceri modeste ale markerilor inflamatori, deși studiile la scară largă în diabet lipsesc. Include igiena somnului și managementul stresului în programe cuprinzătoare de prevenire a diabetului pot spori efectele antiinflamatorii ale dietei și exercițiilor fizice.

Rolul microbiomului gut și endotoxemiei

Microbiomiul intestinal a apărut ca un modulator critic al inflamaţiei sistemice în obezitate. O dietă cu conținut ridicat de grăsimi, cu conținut ridicat de zahăr induce disbioză, un dezechilibru al compoziției bacteriilor intestinale caracterizat prin reducerea diversității și un raport mai mare al Fisculutelor la Bacteroideți. Această disbioză compromite integritatea barierei intestinale, permițând o rezistență la insulină a lipopolizaharidei bacteriene (SPL) de la bacterii Gram-negative la translocarea în circulația portalului numit endotoxemie metabolică. SPL activează TLR4 pe celule imune și adipocite, determinând o rezistență la insulină a LPS serică de două până la trei ori mai mare la persoanele obeze și se corelează cu insulina à jeun și HOMA-IR. Intervenții care restabilesc funcția bariereitar intestinală, cum ar fi fibrele prebiotice, probioticele [de exemplu [FLT]]Akkermansia mucinisia[FLT] și microbiota transplantului de metaboliți [re] au demonstrat în studiile prebiotice și în care se pot reduce: [finiciuni]

Direcţii viitoare şi întrebări fără răspuns

În ciuda înțelegerii în creștere a inflamației în diabetul indus de obezitate, mai rămân câteva lacune. În primul rând, heterogenitatea răspunsului inflamator la indivizi sugerează că abordările personalizate pot fi necesare. De exemplu, unii pacienți prezintă niveluri ridicate de TNF-α în timp ce alții au crescut IL-6 sau IL-1β; având ca scop reducerea rezultatelor și reducerea expunerii inutile la imunosupresie largă. În al doilea rând, momentul optim al intervenției antiinflamatorii este neclar. Ţinta timpurie a inflamației la prediabeți sau chiar mai devreme în timpul obezităţii fără sindrom metabolic pot preveni pierderea ireversibilă a masei celulelor beta-celulare. CANTOS trial demonstrează beneficii în prevenirea cardiovasculară secundară, dar studiile de prevenire primară în populațiile obeze cu risc ridicat sunt necesare. În al treilea rând, rolul microbioamelor din intestin în determinarea răspunsului inflamator este o zonă de investigare intensă. Manipularea microbiomei cu prebiotice, probiotice sau postbiotice ar putea oferi un braț de testare cu risc crescut, cu risc crescut de expunere scăzută a terapiei cu antibiotice.

O altă frontieră este dezvoltarea medicamentelor care promovează rezoluţia inflamaţiei, nu doar blocarea iniţierii acesteia. Mediatorii lipidelor pro-rezolvaţi, cum ar fi rezolvarea (E1, D1), iepinele şi lipoxinele, derivate din acizi graşi omega-3, au demonstrat o eficacitate remarcabilă la modelele animale pentru a inversa inflamaţia ţesutului adipos, pot transfera macrofagii către un fenotip M2 şi pot îmbunătăţi sensibilitatea la insulină. Studiile clinice cu analogi sintetici de resolvină (de exemplu, resolvin E1) sunt în curs de desfăşurare la om pentru boli inflamatorii. De exemplu, metformina poate oferi un mijloc de a rezolva activ inflamaţia cronică care conduce diabetul fără toxicitate asociată cu blocul larg de citokine. În cele din urmă, integrarea strategiilor antiinflamatorii cu medicamente convenţionale de scădere a glucozei poate produce beneficii sinergice. De exemplu, metformina exercită deja efecte antiinflamatorii prin activarea şi inhibarea mitocondrială ROS, şi a unor agenţi noi, cum ar fi inhibitorii SGLT2 şi agonişti ai receptorilor GLP1 au demonstrat reduceri ale markerilor inflamatori dincolo depăşeşte activitatea şi pot determina cele mai multe efecte

Concluzie

Asocierea dintre obezitate și diabetul de tip 2 este mediată în mare parte de inflamația cronică de grad scăzut care rezultă din țesutul disfuncțional. Această stare inflamatorie afectează semnalizarea insulinei în mușchi, ficat și grăsime prin fosforilarea serin a proteinelor IRS, activarea NF-κB și JNK și producția de IL-1β indusă de inflamații NLRP3. Din fericire, există mai multe căi terapeutice de la modificări ale stilului de viață care reduc stresul tisular la biologici care neutralizează direct citokinele inflamatorii. Dovezile din studii de mare scară, cum ar fi CANTOS, oferă o dovadă-de-conceptare care reduc incidența diabetului și îmbunătățește rezultatele cardiovasculare. Ca cercetare înainte, o combinație de strategii anti-inflamatorii adaptate la profilul individual inflamator, care sprijină prin microbiometrie și care oferă o nouă abordare a riscului de obezitate și de a reduce riscul de a reduce.