Relaţia dintre endotoxinele bacteriene şi răspunsurile autoimune a devenit o zonă interesantă de cercetare medicală. Endotoxinele sunt componente ale membranei exterioare a bacteriilor Gram-negative, în principal lipopolizaharide (SPL). Când aceste bacterii invadează sau mor, endotoxinele pot intra în fluxul sanguin, potenţial declanşând reacţii imune. În timp ce sistemul imunitar al organismului este conceput pentru a apăra împotriva unor astfel de ameninţări microbiene, un corp în creştere de dovezi sugerează că expunerea la endotoxină poate contribui la dezvoltarea afecţiunilor autoimune şi la apariţia bolilor autoimune în care sistemul imunitar atacă din greşeală ţesuturile sănătoase.

Ce sunt endotoxinele bacteriene? O scufundare adâncă în structură și biologie

Endotoxinele bacteriene sunt molecule complexe care fac parte integrantă din membrana exterioară a bacteriilor Gram-negative, cum ar fi Escherichia coli, nostrulllll și Pseudomonas aeruginosa.Endotoxina cea mai bine caracterizată este lipopolizaharida (LPS), care constă din trei componente principale: lipidele A (ancora hidrofobă încorporată în membrana bacteriană), oligozaharida de bază și un lanț polizaharidic O-antigen.Iromicina A este responsabilă în principal pentru proprietățile toxice și imunostimulatoare ale LPS, deoarece este recunoscută de sistemul imunitar înnăscut al gazdei.

Endotoxinele sunt eliberate în cantități mari atunci când celulele bacteriene sunt perturbate, fie în timpul infecției active, tratament antibiotic sau decesul natural bacterian. Chiar și la concentrații foarte mici, SMP poate declanșa răspunsuri imune puternice. Sistemul imunitar înnăscut detectează SPL prin receptori de recunoaștere a tiparelor, în special receptorul de tipul Toll 4 (TLR4) în complex cu MD-2 și CD14. Această recunoaștere declanșează o cascadă de căi de semnalizare care duc la producerea de citokine pro-inflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α), interleukina-1 beta (IL-1β) și interleukina-6 (IL-6). În timp ce aceste răspunsuri sunt esențiale pentru controlul infecțiilor bacteriene, activarea excesivă sau cronică poate conduce inflamația sistemică și deteriorarea țesutului.

Este important să se distingă endotoxinele de exotoxinele, care sunt secretate activ de bacterii Gram-pozitive și Gram-negative. Endotoxinele nu sunt secretate activ și sunt mai termo-stabile, ceea ce le face o preocupare semnificativă în ceea ce privește producția sterilă și siguranța dispozitivelor medicale. Capacitatea lor de a declanșa activarea imună puternică, nespecifică a făcut din ele un obiectiv esențial al cercetării în patogeneza sepsisului și, mai recent, bolile autoimune.

Legătura cu răspunsurile autoimune: mecanisme cheie și dovezi

Boli autoimune apar atunci când sistemul imunitar pierde toleranţa la auto-antigene şi lanseaza atacuri împotriva propriilor celule şi ţesuturi ale organismului. Condiţii cum ar fi poliartrita reumatoidă, lupus eritematos sistemic, scleroza multiplă, şi diabet zaharat de tip 1 afectează milioane de oameni din întreaga lume. În timp ce predispoziţia genetică joacă un rol major, declanşează mediul, inclusiv infecţii sunt tot mai mult recunoscut ca contributori cruciali. Endotoxinele bacteriene sunt un factor de mediu care pot iniţia sau exacerba procesele autoimune prin mai multe mecanisme interconectate.

Mimica moleculara: Cand sistemul imunitar confuza prieten cu Foe

Unul dintre mecanismele cele mai studiate care leagă endotoxinele de autoimunitatea este imitaţia moleculară. Asemănările structurale dintre componentele endotoxinei bacteriene şi proteinele umane pot duce la răspunsuri imune încrucişate. De exemplu, lanţul polizaharidic O-antigen al anumitor ] Klebsiella pneumoniae tulpinile împărtăşesc epitopi cu molecule umane HLA-B27. Răspunsul imun rezultat împotriva bacteriilor poate viza accidental problemele auto-toase, contribuind la dezvoltarea spondilitei anchilozante. În mod similar, anticorpii generaţi împotriva LPS din ]Yersinia enterocolitica au fost găsiţi pentru a interacţiona cu ţesutul tiroidian, jucând un rol potenţial în tiroidita autoimună.

Mimiologia moleculară nu se limitează la anticorpi; celulele T amorsate împotriva peptidelor bacteriene pot, de asemenea, să reacţioneze încrucişat cu peptidele. Acest proces este relevant în special în condiţii cum ar fi scleroza multiplă, în cazul în care mielina de bază are secvenţă omologă cu proteinele de şoc termic bacteriene şi antigenii indusă de SPL. "confuzia" imunologică creată prin mimită moleculară poate rupe auto-toleranţa şi susţine inflamaţia autoimună cronică.

Inflamație cronică și activare a martorului

Expunerea persistentă la endotoxine [a se vedea articolul 5 alineatul (1) litera (a) ] [a se vedea nota de subsol 1 litera (a) ]: expunerea persistentă la endotoxine [a se vedea punctul (ii) ] [a se vedea punctul (ii) ]; expunerea persistentă la endotoxine [a se vedea punctul (iv) ] [a se vedea punctul (iv) ]] [a se vedea punctul (iv) ]; expunerea persistentă la infecții recurente, disfuncția barierei intestinale sau sursele de mediu conduce la inflamația cronică de grad scăzut. Această stare de inflamație cronică poate afecta țesuturile, eliberând antigene izolate, care sunt ascunse în mod normal de sistemul imunitar. Ca urmare, celulele antigen-prezente captează aceste autoantigene și le prezintă celulelor T auto-antigene, cunoscute sub numele de activare a persoanelor care stau în spatele leziunii și ale oaselor, pot fi transmutate în cavitatea articulară, unde promovează inflamația sinovială și activează celulele imune locale.

În plus, inflamația cronică modifică echilibrul celulelor imunitare de reglementare și efector. Semnalarea susţinută a TLR4 de către LPS poate afecta funcția de suprimare a celulelor T de reglementare (Treg), în timp ce creșterea simultan activitatea celulelor TH17 și a altor subgrupe pro-inflamatorii. Această disreglementare slăbește mecanismele care previn în mod normal autoimunitatea, creând un mediu permisiv pentru inițierea și progresia bolii autoimune.

Disreglementarea sistemului imunitar: Bariera de gută şi răspândirea sistemică

Tractul gastro-intestinal adăposteşte trilioane de bacterii, dintre care multe sunt Gram-negative şi astfel capabile de a elibera endotoxine. În condiţii sănătoase, bariera epitelială intestinală şi sistemul imunitar mucoasei împiedică cantităţi semnificative de SPL să intre în fluxul sanguin. Cu toate acestea, factori cum ar fi dieta slabă, stresul, antibioticele şi inflamaţia pot creşte permeabilitatea intestinală, adesea menţionată ca "materia leaky." Aceasta permite LPS şi alte componente bacteriene pentru a se transloca în circulaţia portalului şi pentru a ajunge la circulaţia hepatică şi sistemică.

Odată în sânge, SPL interacționează cu celulele imune din tot corpul. Nivele crescute de SPL circulante, cunoscute sub numele de endotoxemie metabolică, au fost legate de obezitate, diabet zaharat de tip 2, și non-alcoolice boli hepatice grase. Aceste condiții sunt asociate cu un risc crescut de tulburări autoimune. De exemplu, endotoxemia metabolică poate promova producția de autoanticorpi și activa inflamator, un complex multi-proteinic care conduce producția de IL-1β. Această activare imună sistemică poate rupe toleranța și poate contribui la boli cum ar fi lupus eritematos sistemic și hepatită autoimună.

Boli autoimune specifice legate de expunerea la endotoxină

Cercetările continuă să descopere asocieri între expunerea la endotoxină și afecțiuni autoimune specifice. Următoarele exemple ilustrează lărgimea conexiunii.

Artrită reumatoidă (RA)

RA este caracterizat prin inflamarea cronică a articulaţiilor şi prezenţa autoanticorpilor, cum ar fi factorul reumatoid şi anticorpii proteici anti- citrulinaţi (ACPA). Mai multe studii au arătat că pacienţii cu PR au niveluri mai mari de SPL circulante comparativ cu grupurile de control sănătoase. Mai mult, ADN bacterian şi endotoxină au fost detectate în lichidul sinovial al pacienţilor cu PR, sugerând că produsele microbiene pot contribui direct la inflamaţia articulaţiilor. A 2017 studiu publicat în Artrită şi Reumatologie ][LPS din bacteria intestinală Prevotella copri a fost asociat cu noi deonset RA, imixând mucoasele imune determinate de endotoxină în debutul bolii.

Lup sistemic Eritemtos (LES)

LES este o boală autoimună sistemică prototipică marcată prin pierderea toleranţei la antigenii nucleari. Studiile de asociere la nivel genom au implicat calea TLR în sensibilitatea la lupus. Studiile arată că creşterea permeabilităţii intestinale şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale SLE sunt frecvente la pacienţii cu LPS şi se corelează cu activitatea bolii. LPS poate activa celulele dendritice dencitoide plasmatice pentru a produce interferoni de tip I, un semn distinctiv al lupusului. În plus, mimitarea moleculară între SPL bacteriană şi autoantigeni poate determina producerea de anticorpi ADN anti-dubular. Un articol din Rapoarte ştiinţifice] a demonstrat că expunerea la SPL la progresia accelerată a bolii la şoarecii de lupus-proten, evidenţiind relevanţa clinică a acestui mecanism.

Scleroza multiplă (MS)

SM este o boală demielinizantă a sistemului nervos central și se consideră că este declanșată de factori de mediu la persoanele sensibile genetic. Studiile epidemiologice au sugerat o legătură între infecții bacteriene și debutul sau recidivă a SM. Permeabilitatea intestinală experimentală observată la pacienții cu SM poate fi exacerbată de către administrarea SPS. Mecanismul implică activarea celulelor imune periferice care migrează la SNC, precum și stimularea directă a microgliei prin TLR4. Permeabilitatea intestinală crescută observată la pacienții cu SM poate permite, de asemenea, endotoxinelor să intre în circulația sistemică și să contribuie la neuroinflamație. O revizuire publicată în Frontiers în imunologie discută aceste conexiuni în detaliu, subliniind rolul endotoxinei în modelarea peisajului imunitar al SM.

Diabet zaharat de tip 1 (T1D)

T1D rezultă din distrugerea autoimună a celulelor beta pancreatice. Ipoteza de igienă sugerează că expunerea microbiană redusă în viața timpurie poate predispune la boli autoimune, dar imaginea este nuanțată. Atât expunerea la endotoxină insuficientă cât și excesivă poate fi dăunătoare. Unele studii arată că nivelurile ridicate de LPS în copilărie pot proteja împotriva T1D prin promovarea toleranței imune, în timp ce altele leagă expunerea la endotoxină de risc crescut. De exemplu, o infecție virală sau bacteriană care afectează bariera intestinală poate duce la translocarea LPS și declanșa automatitatea celulelor beta. Modelele animale de T1D au demonstrat că injecțiile LPS pot accelera boala prin upreglarea moleculelor co-stimulatoare asupra celulelor antigenice prezente și prin creșterea răspunsului celulelor T împotriva antigenilor izolet. A 2019 studiu efectuat în Diabeți] a constatat o corelație între LPS serice ridicată și prezența auto-antibodielor la copii cu risc de T1D.

Implicaţii pentru prevenirea bolilor şi strategii terapeutice

Înțelegerea rolului endotoxinelor în automatitate deschide mai multe căi noi pentru diagnostic, prevenire și tratament. Intervențiile care vizează reducerea expunerii la endotoxină sau modularea răspunsului imun la endotoxine ar putea contribui la atenuarea riscului și severității bolilor autoimune.

Modularea microbiomului cu gută și a barierei intestinale

Având în vedere că intestinul este o sursă majoră de endotoxine, strategii pentru consolidarea barierei intestinale sunt de mare interes. Probiotice, prebiotice, și intervenții alimentare, cum ar fi suplimentarea cu fibre poate promova creșterea bacteriilor benefice care produc acizi grași cu lanț scurt. Acești acizi grași crește funcția de barieră intestinală prin înăsprirea joncțiunilor dintre celulele epiteliale. Utilizarea de tulpini bacteriene specifice care degradează LPS, cum ar fi anumite ]Lactococcus] specii, este, de asemenea, explorate. În plus, evitarea unei diete bogate în grăsimi care poate crește permeabilitatea de la nivelul de metabolism endotoxemia poate ajuta la reducerea nivelurilor sistemice de LPS. Studii clinice de evaluare probiotice în condiții autoimune, cum ar fi RA și SM au arătat rezultate modeste, dar încurajatoare.

TLR4 și căile de semnalizare în aval

Deoarece semnalele LPS în primul rând prin TLR4, blocada farmacologică a acestui receptor prezintă o țintă terapeutică rațională. Mai mulți inhibitori mici ai moleculelor și anticorpi monoclonali împotriva TLR4 sunt în dezvoltare pentru afecțiuni cum ar fi sepsis și leziuni asociate sepsisului de organ. Pentru bolile autoimune, astfel de inhibitori ar putea atenua inflamația endotoxină-contaminată care perpetuează leziuni ale țesutului. De exemplu, eritoran, un analog sintetic de lipide Un care acționează ca un antagonist TLR4, a fost testat în studii clinice pentru sepsis sever. Deși rezultatele au fost amestecate, conceptul promite condiții inflamatorii cronice. În plus, vizând moleculele adaptoare din aval, cum ar fi MyD88 sau TRINF, ar putea oferi imunomodulare mai specifice.

Reducerea contaminării endotoxinelor în setări clinice

Endotoxinele sunt omniprezente și pot contamina dispozitivele medicale, medicamentele parenterale și chiar fluidele de dializă. Acest lucru este relevant în special pentru pacienții cu boli autoimune care prezintă un risc crescut de infecție și pot necesita intervenții medicale frecvente. Standardele de reglementare pentru limitele endotoxinei sunt deja în vigoare, dar vigilența sporită în procesul de fabricație și manipulare a terapiilor biologice. În special cei care sunt injectați sau perfuzați nu pot preveni activarea imună accidentală. În unele cazuri, premedicațiile cu medicamente antiinflamatoare înainte ca astfel de proceduri să fie justificate pentru pacienții cu risc ridicat.

Dezvoltarea de vaccinuri și imunoterapii

O altă abordare implică utilizarea moleculelor modificate de endotoxină pentru a induce toleranţa, mai degrabă decât inflamaţia. De exemplu, monofosforilul lipide A (MPLA), un derivat detoxifiat al SPL, este utilizat ca adjuvant în unele vaccinuri deoarece stimulează TLR4 într-o manieră mai uşoară, care promovează un răspuns imun TH1 fără inflamaţie excesivă. Cercetătorii explorează dacă expunerea repetată la doze mici la astfel de molecule ar putea re-educa sistemul imunitar pentru a tolera antigenii auto. În plus, terapiile care induc anticorpi anti-endotoxină sunt investigate ca o modalitate de a neutraliza LPS circulante şi de a preveni efectele sale dăunătoare.

Concluzie

Legătura potenţială dintre endotoxinele bacteriene şi răspunsurile autoimune evidenţiază interacţiunile complexe dintre microbi şi sănătatea umană. De la imitaţia moleculară la inflamaţia cronică şi disfuncţia barierei intestinale, căile prin care endotoxinele pot declanşa sau exacerba autoimunitatea sunt multifactori multiplitate şi din ce în ce mai bine caracterizate. Deşi rămân multe de învăţat, dovezile convergente subliniază importanţa analizării factorilor de mediu şi microbieni în patogenizarea bolilor autoimune. Cercetarea continuă este esenţială pentru desfacerea acestor mecanisme şi dezvoltarea unor tratamente specifice care pot modula răspunsul imun la componentele bacteriene fără a compromite apărarea gazdei. Pe măsură ce înţelegerea noastră se adânceşte, ne apropiem de un viitor în care condiţiile autoimune pot fi prevenite sau gestionate eficient prin strategii care abordează atât declanşoarele microbiene cât şi răspunsul imun al gazdei.

Pentru o citire ulterioară, Institutele Naţionale de Sănătate oferă o imagine de ansamblu asupra bolilor autoimune[, şi Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii oferă resurse pe Siguranţa vaccinului şi monitorizarea endotoxinelor.În plus, articolele de cercetare din reviste precum []Reviews Nature Imunologie ] şi Journal of Autoimunity pot oferi informaţii mai profunde despre evoluţia ştiinţei imunologiei endotoxinelor.