Înțelegerea diabetului zaharat cu fibroză chistică

Fibroza chistică (CF) este o tulburare genetică care limitează viața cauzată de mutații ale genei CFTR, care perturbă transportul clorului și bicarbonatului pe suprafețe epiteliale. Acest defect duce la secreții groase, lipicioase care afectează progresiv plămânii, pancreasul, ficatul, intestinele și organele reproductive. În timp, deteriorarea pancreatică afectează atât funcția exocrină (producția enzimatică de tip 1 și funcția endocrină (secreția insulinică). Diabetul fibrozei chistice (CFRD) este cea mai frecventă comorbiditate la persoanele cu CF, care afectează aproximativ 20% dintre adolescenți și până la 50% dintre adulții cu vârsta peste 30 de ani. CFRD este distinct de diabetul de tip 1 și de tip 2: aceasta rezultă în principal din deficit de insulină datorat distrugerii celulelor beta din fibroza pancreatică și infiltrarea grasă, combinată cu rezistența intermitentă la insulină în timpul bolilor acute, infecțiilor sau utilizării corticosteroizilor.

Se recomandă screeningul anual cu un test de toleranţă la glucoză pe cale orală (OGTT) începând cu vârsta de 10 ani, deoarece detectarea precoce şi tratamentul CFRD pot preveni scăderea în continuare a funcţiei pulmonare, îmbunătăţirea indicelui de masă corporală (IMC) şi reducerea mortalităţii. OGTT este standardul de aur pentru diagnostic, deoarece hemoglobina A1c este mai puţin fiabilă în CF datorită modificării turnover-ului celulelor roşii din sânge cauzate de inflamaţia cronică şi deficienţele nutriţionale. Monitorizarea continuă a glucozei (CGM) este utilizată din ce în ce mai mult pentru detectarea anomaliilor glicemice mai devreme decât numai OGTT.

De ce tratamentul cu insulină este piatra de temelie a tratamentului cu CFRD

Deoarece CFRD este în principal o boală de insuficienţă a insulinei, înlocuirea exogenă a insulinei este singura terapie dovedită pentru controlul sigur şi eficient al glicemiei la această populaţie. La pacienţii cu funcţie hepatică sau renală compromisă, medicamentele antidiabetice orale cum sunt metformina sau sulfonilureele nu sunt recomandate ca terapie de primă linie pentru CFRD. Metformina prezintă un risc de acidoză lactică, iar sulfonilureele pot determina hipoglicemie prelungită la persoanele cu aport alimentar neregulat şi absorbţie variabilă din cauza insuficienţei pancreatice. În schimb, tratamentul insulinei poate fi ajustat exact pentru a corespunde modelului unic al pacientului de necesităţi de insulină, care se deteriorează cu status nutriţional, infecţii acute şi utilizarea de corticosteroizi.

Obiectivele terapiei insulinice în CFRD sunt menţinerea nivelurilor glucozei sanguine cât mai aproape de normal posibil, în timp ce minimizarea hipoglicemiei, sprijinirea aportului nutriţional optim (inclusiv dietele hipocalorice), precum şi prevenirea complicaţiilor diabetice cum ar fi boala microvasculară, agravarea funcţiei pulmonare şi malnutriţia. Studiile de cohortă de mari dimensiuni au arătat că tratamentul insulinei în CFRD este asociat cu stabilizarea sau îmbunătăţirea IMC şi volumul expirator forţat într-o secundă (FEV1). Intervenţia precoce cu insulină poate reduce, de asemenea, frecvenţa exacerbărilor pulmonare şi îmbunătăţi supravieţuirea globală. Un studiu de referinţă 2018 publicat în Diabetes Care a demonstrat că fiecare creştere a hemoglobinei A1c a fost asociată cu o creştere de 1,5 ori a riscului de exacerbare pulmonară, subconcordând rolul critic al controlului glicemic.

Tipuri de insulină utilizate în CFRD

Schemele de insulină pentru CFRD sunt adaptate stilului de viaţă al pacientului, dietei şi datelor privind monitorizarea glucozei. Cea mai frecventă abordare utilizează un regim bazal-bolus care imită secreţia fiziologică de insulină. Furnizorii de servicii medicale încep de obicei cu doze conservatoare şi se ajustează pe baza monitorizării frecvente a glicemiei, în special în perioadele de boală sau de modificare a greutăţii corporale.

Insulină cu acţiune rapidă

Analogii insulinei cu acţiune rapidă, cum este insulina lispro (Humalog), aspart (NovoLog), şi glulizină (Apidra) se administrează imediat înainte sau după mese pentru a controla hiperglicemia postprandială. Debutul lor de acţiune este în decurs de 10 ici- 15 minute, maximul de aproximativ 1 rii2 ore şi durata de 3 rii4 ore. Deoarece pacienţii cu CFRD mănâncă adesea cu conţinut ridicat de carbohidraţi, gustări cu calorii mari, doze exacte de masă este critic. Mulţi pacienţi învaţă să utilizeze doza pe baza numărului de carbohidraţi utilizând un raport insulino- la - carbohidraţi, cu ajustări ale nivelurilor glucozei pre-meale şi ale activităţii planificate. Studii recente sugerează că administrarea insulinei la scurt timp după masă (dozare postprandială) poate fi sigură şi eficace pentru pacienţii cu ape pofturi imprevizibile, o caracteristică comună în FC.

Insulină cu acţiune intermediară şi de lungă durată

Insulina bazală asigură acoperire de fond între mese şi peste noapte. Antiamneza neutră Hagedorn (NPH) insulina este o opţiune cu acţiune intermediară care atinge 4 rii8 ore şi durează 12 ici 16 ore. Cu toate acestea, acţiunea sa maximă creşte riscul de hipoglicemie nocturnă, astfel că este utilizată mai puţin frecvent în practica modernă. Analoagele de insulină cu acţiune prelungită, cum ar fi insulina glargin (Lantus, Basaglar, Toujeo) şi insulina degludec (Tresiba) oferă o doză relativ fără vârf, constantă, timp de 24 ore, cu o singură injecţie zilnică. Insulina detemir (Levemir) este o altă opţiune cu acţiune de lungă durată, deşi durata acesteia poate fi dependentă de doză şi necesită adesea doze de două ori pe zi. Noua insulină degludec cu acţiune ultra-lungă are o durată mai mare de 42 ore şi prezintă variabilitate zilnică mai mică, care poate fi avantajoasă pentru pacienţii cu program imprevizibil. Studiile clinice au demonstrat că degludec reduce riscul de hipoglicemiei nocturne, comparativ cu pacienţii cu CFRD.

Tratamentul cu pompă de insulină

Perfuzia continuă subcutanată de insulină (CSII) prin intermediul unei pompe de insulină este o alternativă pentru pacienţii care necesită doze flexibile sau care au hipoglicemie nocturnă persistentă. Pompele furnizează o viteză bazală continuă de insulină cu acţiune rapidă, iar utilizatorul oferă bolusuri suplimentare la mese şi pentru corecţii. În CF, pompele pot fi utile în special în perioadele de aport caloric ridicat sau atunci când complicaţiile gastro-intestinale afectează absorbţia. Unele centre utilizează sisteme hibride cu circuit închis (pompe de insulină integrate cu monitoare continue de glucoză) la pacienţii selectaţi, deşi dovezile în CFRD sunt încă în curs de dezvoltare. Un studiu pilot 2021 a arătat că terapia hibridă cu loop închis a îmbunătăţit intervalul de timp-in-cu 12% fără creşterea hipoglicemiei la adulţii cu CFRD.

Administrare și monitorizare

Pentru cei care utilizează stilouri injectoare (pen- uri) de insulină, este esenţială prevenirea lipohipertrofiei (bubuşteni graşi care pot afecta absorbţia). Pacienţii sunt învăţaţi să utilizeze un ac nou de fiecare dată şi să evite injectarea în zone predispuse la infecţii sau cicatrice.

Monitorizarea frecventă a glicemiei este piatra de temelie a terapiei insulinice sigure. Orientările Fundaţiei Cystic Fibrosis recomandă automonitorizarea de cel puţin patru ori pe zi: înainte de mese, la 2 ore după cea mai mare masă şi la culcare. Pentru pacienţii care utilizează pompe de insulină sau cele cu modele imprevizibile de glucoză, sistemele de monitorizare continuă a glicemiei (CGM), cum ar fi Dexcom G6 sau Abbott FreeStyle Libre, pot furniza tendinţe şi alarme în timp real pentru hipoglicemie. Dovezile sugerează că GCG îmbunătăţeşte controlul glicemic şi reduce teama de glucoză în sânge scăzută la ambii copii şi adulţi cu CFRD. Obiectivele privind glucoza în CFRD sunt puţin diferite de alte tipuri de diabet: glucoza pre-meală ar trebui să fie 90-130 mg/dL şi 2-oră-prandament-prandial de glucoză mai mică de 180 mg/dL. Hemoglobina A1c este mai puţin fiabilă în CF datorită cifrei de afaceri modificate a celulelor roşii, astfel încât diagnosticul şi monitorizarea controlului glicemic se bazează mai mult pe valorile CGM şi rezultatele obţinute ale OGTT.

În timpul exacerbărilor pulmonare acute, necesarul de insulină poate fi dublu sau triplu. Tratamentul la pacienţi necesită adesea perfuzii de insulină sau doze subcutanate frecvente, cu monitorizarea atentă a glicemiei la fiecare 1 ici2 ore. După dispariţia exacerbării, dozele de insulină revin de obicei la valorile iniţiale, dar furnizorii trebuie să dea în schimb schema de tratament la domiciliu a pacientului înainte de a se elibera.

Beneficiile tratamentului cu insulină în CFRD

Când este implementată corect, tratamentul cu insulină transformă traiectoria CFRD. Studii observaţionale multiple au demonstrat că pacienţii cu CFRD care primesc insulină au o reducere semnificativă a scăderii FEV1 comparativ cu cei rămaşi netrataţi. Insulina îmbunătăţeşte metabolizarea anabolică, permiţând pacienţilor să câştige în greutate chiar şi atunci când funcţia pulmonară este stabilă. Prin corectarea insulinopeniei, insulina facilitează păstrarea substanţei nutritive în special în muşchi şi grăsimi şi reduce risipa catabolică care este frecventă în CF. Beneficiile nutriţionale sunt pronunţate în special la pacienţii subponderali, unde creşterea în greutate de 2 2016/133 kg în decurs de şase luni nu este mai puţin frecventă.

Un control glicemic mai bun scade, de asemenea, riscul complicaţiilor diabetice acute cum sunt cetoacidoză diabetică (DKA) şi hiperosmolară hiperglicemică (HHS), deşi acestea sunt mai puţin frecvente în CFRD decât în diabetul zaharat de tip 1. Complicaţiile microvasculare pe termen lung (retinopatie, nefropatie, neuropatie) apar la pacienţii cu CCRD cu control slab, iar tratamentul insulinic poate ajuta la prevenirea sau întârzierea acestora. Un studiu de înregistrare 2020 a constatat că pacienţii cu CFRD care au menţinut hemoglobina A1c sub 7% au avut un risc cu 40% mai mic de complicaţii microvasculare comparativ cu cei cu A1c peste 8%.

De asemenea, tratamentul cu insulină joacă un rol în gestionarea exacerbărilor pulmonare. În timpul bolilor acute sau când se administrează corticosteroizi cu doze mari, necesarul de insulină este adesea dublu sau triplu. S-a demonstrat că ajustarea proactivă a insulinei în timpul spitalizărilor reduce durata de şedere şi îmbunătăţeşte recuperarea funcţiei pulmonare. În plus, tratamentul cu CFRD cu insulină este asociat cu rate mai mici de stres oxidativ cronic Pseudomonas aeruginosa] infecţie şi o frecvenţă redusă de exacerbări. Mecanismul poate implica îmbunătăţirea funcţiei imunitare şi reducerea stresului oxidativ indus de hiperglicemie în căile respiratorii.

Provocări şi consideraţii

În timp ce insulina este foarte eficace, utilizarea sa în CFRD prezintă provocări unice. Primul este riscul de hipoglicemie, care poate fi exacerbat de obiective calorice care necesită o alimentaţie constantă, absorbţie variabilă a nutrienţilor datorită insuficienţei pancreatice şi o activitate fizică crescută. Pacienţii au nevoie de reguli clare de boală-zi şi educaţie atentă privind recunoaşterea şi tratamentul (de exemplu 15 g de carbohidraţi cu acţiune rapidă). Dozele de insulină trebuie ajustate înainte, în timpul şi după exerciţii fizice şi în timpul bolilor febrile (rezistenţa la insulină creşte). Pentru pacienţii cu hipoglicemie frecventă, o reducere temporară a insulinei bazale sau utilizarea unei CGM cu alarme predictive poate fi utilă.

O altă provocare este sarcina psihologică a terapiei intensive cu insulină. Mulți pacienți cu FC administrează deja un regim de tratament greu (clearance-ul căilor respiratorii, medicamente inhalatorii, enzime pancreatice, vitamine). Adăugarea de injecții zilnice multiple și monitorizarea frecventă a glucozei poate contribui la oboseala tratamentului. Intervenții comportamentale, educație de diabet integrat în echipe de îngrijire a FC, și sprijinul de la egal la egal pot îmbunătăți complianța.

Pentru pacienţii cu alimentaţie în tuburi enterale sau nutriţie parenterală este necesară o îndrumare specializată. Pentru pacienţii cu alimentaţie în tuburi nocturne, este esenţială administrarea în bolus a insulinei cu acţiune rapidă la începutul furajului sau poate fi necesară o creştere temporară a vitezei bazale a pompei. Colaborarea strânsă între dietetiţianul CF, endocrinologul şi personalul care alăptează este esenţială. Pacienţii cu nutriţie parenterală totală necesită adesea adăugarea insulinei în punga sau perfuziile intravenoase separate cu insulină, cu monitorizarea frecventă a glucozei.

În cele din urmă, costul insulinei şi al consumabilelor poate fi o barieră. Furnizorii de servicii medicale trebuie să discute despre programele de asistenţă, asigurarea de sănătate şi opţiunile generice (de exemplu insulina lispro este acum disponibilă în versiuni cu costuri mai mici). Advocaţia pentru insulina la preţuri accesibile rămâne o prioritate pentru sănătatea publică. Asociaţia Americană de Diabet oferă un ghid de resurse pentru accesul la insulină şi accesibilitate.

Tratamente emergente și cercetare

Insulina rămâne piatra de temelie, dar mai multe domenii de cercetare vizează îmbunătăţirea rezultatelor. Insulina inhalatorie (Afrazza) a fost studiată în CFRD cu rezultate mixte; absorbţia rapidă a acesteia imită prima administrare de insulină hepatică, dar necesităţile pentru un test funcţional pulmonar şi riscul de bronhospasm la pacienţii cu boală pulmonară preexistentă au limitat adoptarea acesteia. Un studiu de fază 2 2022 a sugerat că insulina inhalatorie poate fi o opţiune viabilă pentru pacienţii selectaţi cu boală pulmonară uşoară, dar sunt necesare studii suplimentare.

Se investighează substanţe injectabile care nu sunt insulină, cum ar fi glucagonul- peptid- 1 (GLP- 1) agonişti ai receptorilor (de exemplu liraglutid) pentru potenţialul lor de a reduce glucoza postprandială fără a provoca hipoglicemie, dar datele de siguranţă în CF sunt puţine şi persistă preocupări cu privire la reacţiile adverse gastro- intestinale. Un studiu randomizat mic de liraglutid în CFRD este în curs de desfăşurare.

Utilizarea de terapii modulatoare CFTR . Dovezile emergente sugerează că aceste modulatoare pot îmbunătăți funcția endocrină pancreatică, măsurată prin creșterea secreției de insulină și îmbunătățirea toleranței la glucoză la unii pacienți. Un studiu de cohortă 2023 a constatat că pacienții tratați cu elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor au prezentat o îmbunătățire semnificativă a toleranței la glucoză și o reducere a cerințelor de insulină. Cu toate acestea, efectul nu este uniform; mulți pacienți cu leziuni pancreatice avansate încă dezvoltă CFRD. Cu toate acestea, pentru cei cu funcție reziduală de celule beta, modulatorii pot întârzia debutul diabetului zaharat sau pot reduce cerințele de insulină.

Studiile clinice explorează, de asemenea, sisteme de administrare a insulinei închise ( pancreas artificial) pentru CFRD. Aceste sisteme automatizează livrarea insulinei pe baza datelor CGM, reducând sarcina auto-managementului. Studiile preliminare au arătat îmbunătăţiri ale intervalului de timp fără creşterea hipoglicemiei şi sunt în curs de desfăşurare studii randomizate mai ample. Sistemul de închidere a camerei CamaPS FX este testat într-un studiu multicentric pentru adolescenţi şi adulţi cu CFRD.

Concluzie

Pentru pacienţii cu fibroză chistică care dezvoltă complicaţii diabetice, tratamentul cu insulină nu este doar o opţiune, ci este un tratament esenţial, bazat pe dovezi care are impact direct asupra supravieţuirii, funcţiei pulmonare şi stării nutriţionale. Înţelegerea patofiziologiei unice a CFRD, selectarea tipurilor şi regimurilor adecvate de insulină, precum şi furnizarea de educaţie intensivă de autogestionare sunt esenţiale pentru rezultate de succes. Integrarea monitorizării continue a glucozei, monitorizarea multidisciplinară strânsă şi potenţialul modulatorilor CFTR oferă speranţă pentru un control mai bun al glucozei cu mai puţine sarcini. Deoarece cercetarea continuă să rafineze protocoalele de insulină şi să exploreze terapiile adjuvante, mesajul imediat este clar: recunoaşterea timpurie şi tratamentul insulinei al CFRD pot îmbunătăţi dramatic calitatea şi durata vieţii pentru persoanele cu fibroză chistică.

Resurse externe:[ Cititorii pot explora []Cystic Fibrosis Foundation [Regiunile FCRD, 2020 American Diabetes Association Consens report on CFRD, and evidence sums on ] Loinload in CF from PubMed for a adered se aruncak in dozare strategii. [FLT:]CDCs page on diabet in chistic fibrosis[ oferă informații suplimentare prietenoase pacientului.