Discovery and Structure of Insuline

Insulina a fost prima dată izolată în 1921 de Frederick Banting şi Charles Best la Universitatea din Toronto, o descoperire care a transformat diabetul zaharat tip 1 dintr-un diagnostic fatal într-o afecţiune cronică care poate fi gestionată. Descoperirea a câştigat Premiul Nobel Banting şi John Macleod în 1923, iar în decurs de un an, a început producţia comercială folosind pancreasele animale. Chimic, insulina este un hormon proteic mic compus din 51 aminoacizi amenajaţi în două lanţuri

Gena insulinei umane [INS) este localizată pe cromozom 11 şi codifică un precursor numit prepro insulină. După sinteza în celula beta, endoplasma, prepro insulină este descreşte la pro insulină, care se pliază şi este transportată la aparatul Golgi. Acolo, proinsulină este ambalată în vezicule secretoare, unde enzimele proteolitice (PC1/2001 şi PC2) elimină peptida C pentru a produce insulină matură. O dată considerată inert, se cunoaşte acum că peptida C are activităţi biologice cum ar fi creşterea producţiei de oxid de azot şi protejarea împotriva neocatiilor diabetice .

Apariţia tehnologiei ADN recombinant la sfârşitul anilor '70 a permis producerea insulinei umane în E. coli[ (Humulin, aprobat în 1982), punând capăt dependenţei de sursele animale.Avansările ulterioare au permis proiectarea analogilor insulinici cu alte caracteristici farmacocinetice: insuline cu acţiune rapidă (lispro, aspart, glulizină) au substituţii aminoacidice care reduc auto- asociaţia, în timp ce analogii cu acţiune de lungă durată (glargină, detemir, degludec) obţin absorbţie prelungită prin precipitaţii sau legare de albumină. Aceste modificări moleculare imită mai mult secreţia fiziologică de insulină, îmbunătăţind atât controlul glicemic cât şi siguranţa.

Secretul insulinei cu efect de stimulare a glucozei (GSIS)

Celula beta este reglată în mod excelent pentru a răspunde la modificările concentraţiei de glucoză din sânge. Procesul de secreţie de insulină stimulată de glucoză implică o cascadă de evenimente pe care cuplurile de detectare metabolică la exocitoză. Iată o defalcare pas cu pas:

  1. Apucarea de glicoză: Glucoza intră în celula beta în principal prin transportorul GLUT2 (la rozătoare) sau GLUT1/GLUT3 (la om).Rata de absorbție este proporțională cu concentrația extracelulară de glucoză, asigurând un răspuns rapid la hiperglicemie.
  2. Glycoliza şi producţia de ATP: În interiorul celulei, glucoza este fosforilat de glucokinază (etapa de limitare a vitezei a GSIS) şi metabolizată prin glicoliză şi ciclul Krebs, crescând raportul ATP/ADP. Glucokinaza acţionează ca senzor de glucoză
  3. Izolarea canalelor de potasiu sensibile la ATP:[ Creşterea ATP se leagă şi închide canalele K[ATP (compuse din Kir6.2 şi subunităţi ale SUR1). Aceasta reduce efluxul de potasiu, determinând depolarizarea membranei celulare.
  4. Activarea canalelor de calciu cu voltaj: Depolarizarea deschide canale de calciu de tip L, permițând un aflux de ioni de calciu în citosol. Eliberarea suplimentară de calciu din depozitele intracelulare (ER) contribuie, de asemenea,.
  5. Exocitoza granulelor de insulină:[ Concentraţia crescută a calciului intracelular determină fuziunea veziculelor care conţin insulină cu membrana plasmatică, eliberând insulină în fluxul sanguin. Acest proces implică proteine SNARE (SNAP-25, sintaxină, VAMP) şi este modulat prin amplificarea căilor, cum ar fi calea independentă K ATP care implică glutamat sau malonil-CoA.

Această cale este modulată de alţi nutrienţi (aminoacizi, cum sunt arginina şi leucina), acizii graşi şi hormonii (incretine cum sunt GLP-1 şi GIP). Efectul de incretină . Prin care glucoza orală produce un răspuns mai mare la insulină decât glucoza administrată intravenos . . Este mediată de hormoni intestinali care potenţează GSIS. Aceasta este baza pentru medicamente antidiabetice cum sunt inhibitorii DPP-4 şi agoniştii receptorilor GLP-1. Interesant, GSIS este pulsatilă în natură, cu insulină eliberată în 5 - până la 15 minute de explozii, un model care creşte acţiunea insulinei hepatice şi este perturbată precoce în diabetul zaharat.

Celula Beta pancreatică şi micromediul ei

Celulele beta se află în insulele Langerhans, în grupuri de celule endocrine răspândite în pancreas. Fiecare insuliță umană conține aproximativ 50

Celulele beta sunt foarte metabolice și se bazează pe funcția mitocondrială robustă pentru a genera ATP necesară pentru GSIS. Ei exprimă, de asemenea, enzime antioxidante (superoxid dismutază, catalază, glutation peroxidază) pentru a proteja împotriva stresului oxidativ, dar în diabetul de tip 1, această apărare este copleșită de mediul inflamator. Microvasculatura insulară este densă, fiecare insula fiind supusă fluxului sanguin de la unul sau două arterioli, permițând difuzia rapidă a glucozei și livrarea eficientă a insulinei secretate în vena portală și apoi la ficat. Această rețea complexă este susținută de pericite și celule endoteliale care secretă, de asemenea, factori trofici.

Este interesant că celulele beta prezintă activitate electrică similară neuronilor. Ele dau foc potenţialurilor de acţiune ca răspuns la glucoză, iar membranele lor potenţial oscilează, ducând la secreţia de insulină pulsatilă. Această pulsatilitate se pierde în diabetul zaharat precoce şi în transplantul de insular, contribuind la controlul glicemic afectat. Cercetările recente au evidenţiat, de asemenea, rolul heterogenetăţii celulelor beta . Subpopulaţiile cu diferite stări de maturizare, potenţialele de replicare şi sensibilitatea la stres pot influenţa atât funcţia normală cât şi progresia bolii.

Diabet zaharat de tip 1: Atacul autoimun asupra celulelor beta

Tipul  1 diabetul zaharat apare în urma unui atac autoimun cronic, mediat de celule T, care distruge progresiv celulele beta. Acest proces începe adesea luni sau ani înainte de apariţia simptomelor clinice, o fază cunoscută sub numele de stadiul prediabetic sau insulitic. La diagnostic, de obicei 70

Sensibilitate genetică

Cei mai puternici factori de risc genetic se află în regiunea HLA (în special HLA-DR3[ și HLA-DR4 haplotipuri), care codifică moleculele care prezintă antigeni în celulele T. INS[ gena insulinei VNTR], CTLA-4, PTPN22 și IL2RA contribuie, de asemenea, cu aproximativ 50%, ceea ce indică un rol major pentru factorii declanşatori de mediu (GWAS) au identificat peste 60 loci, mulți implicați în reglementarea imună.

Declanşatoare de mediu

Declanşatorii propuși includ infecţii entectale (în special virusurile Coxsackie B), expunerea precoce la lapte de vacă, deficit de vitamina D şi modificări ale microbiomului intestinal. Ipoteza mimiei moleculare sugerează că o proteină virală seamănă cu un antigen beta al celulelor (cum ar fi GAD65), determinând celulele T cu reactivitate încrucişată să atace pancreasul. Determinatorii de mediu ai diabetului zaharat în Young (TEDDY) [[TED:1]]] studiul investighează în mod activ aceşti factori. Dovezi recente indică, de asemenea, rolul microbiomului intestinal în modularea toleranţei imune, cu comunităţi microbiene perturbate legate de automunitatea insulară.

Mecanisme imune

Celulele T + și CD8[+[[] infiltrează insulițele și distrug celulele beta prin citotoxicitate directă (perforină, granzymes, Fas-FasL interactions) și prin recrutarea de macrofage care secretă citokinele proinflamatorii (IL-1β, TNF-α, IFN-γ). Aceste citokine afectează în continuare celulele beta și le afectează în continuare moleculele de suprafață (de exemplu, MHC class I) care atrag mai multe celule imune. Celulele T de reglementare (Treg) nu pot suprima acest răspuns și se servesc drept celule care prezintă antigen, produc autoanticorpi. Autoantibodii împotriva insulinei, GAD65, IA-2 și ZnT8 apar în sânge înainte de începerea și servesc ca biomarkeri pentru screening și predicție.

Odată ce masa celulelor beta scade sub un prag critic, secreţia de insulină devine insuficientă pentru menţinerea normoglicemiei, ducând la diabetul zaharat. Pierderea celulelor beta este neobosită, deşi unele persoane păstrează secreţia peptidică C de nivel scăzut timp de mulţi ani . . Un fenomen asociat cu mai puţine complicaţii şi un risc mai mic de hipoglicemie.

Manifestări clinice şi diagnostic

Triada clasică a diabetului zaharat de tip  1

Diagnosticul se bazează pe criterii de hiperglicemie (glicemie ≥ 7,0 mmol/l, glucoză aleatorie ≥11,1 mmol/l sau HbA1c ≥6,5%) plus prezenţa uneia sau mai multor autoanticorpi insulari. Măsurarea peptidei C (scăzute sau nedetectabile) ajută la diferenţierea Type 1 de diabetul zaharat de tip 2 în special la adulţi. ADA recomandă screeningul persoanelor cu risc crescut (la rude cu risc de prim grad) pentru autoanticorpi pentru identificarea bolilor precoce şi potenţial întârziată a debutului imunologic.

Gestionarea diabetului zaharat de tip 1

Scopul de management este de a realiza aproape normala glicemie evitând în același timp hipoglicemia. Aceasta necesită o combinație de înlocuire de insulină, monitorizarea glucozei, nutriție, și activitatea fizică

Terapia cu insulină

Insulina se administrează subcutanat prin injecţii zilnice multiple (IMD) sau prin perfuzie subcutanată continuă de insulină (pompă de insulină). Analogii moderni de insulină includ:

  • insuline cu acţiune Rapid: Lispro, aspart,
  • Hinină cu acţiune scurtă: Insulină umană regulară debutează ~30 minute, maxim 2
  • Activitate intermediară: NPH
  • Long-action: Glargine, detemir, degludec
  • Formulare concentrate: U-500 (regulat), U-300 (glargină) pentru rezistenţa severă la insulină.
  • O opţiune de acţiune rapidă (Afrazza) oferă o alternativă pentru unii pacienţi.

Dozele de insulină sunt calculate pe baza dozei zilnice totale (TDD), adesea 0, 5

Monitorizarea glucozei

Automonitorizarea glicemiei (SMBG) folosind contoare de ace de degete rămâne comună, dar sunt din ce în ce mai mult adoptate monitoare continue de glucoză (CGM). MGM măsoară glucoza interstiţială la câteva minute, oferind tendinţe în timp real, alarme pentru hipo-/hiperglicemie, şi date pentru ajustarea dozei. Metrici precum TIR (ţintă 70

Considerații dietetice și de stil de viață

Numărarea carbohidraţilor este esenţială pentru potrivirea dozelor de insulină cu aportul alimentar, dar grăsimea şi proteinele afectează şi glucoza postprandială. Accentul este pus pe alimentele cu indice glicemic scăzut, fibre, grăsimi sănătoase şi zaharuri rafinate reduse. Exerciţiile fizice regulate îmbunătăţesc sensibilitatea la insulină, dar necesită ajustări pentru prevenirea hipoglicemiei. De aceea, se iau în considerare doze de glucoză în prealabil şi se reduc ratele bazale. Sincronizarea mesei şi igiena somnului contribuie la stabilizarea modelelor glicemice.

Sprijin psihosocial

Trăirea cu diabet zaharat de tip 1 poate fi împovărătoare. Detresă diabetică, arsuri, frică de hipoglicemie, și consumul de alimente dezordonate sunt comune. Îngrijirea multidisciplinară care implică endocrinologi, educatori de diabet zaharat, dietetițieni, și profesioniștii din domeniul sănătății mintale îmbunătățește rezultatele și calitatea vieții. Grupuri de sprijin și mentorat de colegi (de exemplu, prin Diabetes Daily joacă, de asemenea, un rol vital.

Terapii emergente şi frontiere de cercetare

Cercetarea accelerează spre prevenirea, conservarea și restaurarea funcției celulelor beta. Domeniile cheie includ:

Imunoterapia

În 2022 au fost testate mai multe medicamente pentru stoparea atacului autoimun. Teplizumab (un anticorp monoclonal anti-CD3) a fost aprobat de FDA pentru a întârzia debutul diabetului zaharat de tip clinic  1 la persoanele cu risc crescut (stage 2) Alte abordări includ CTLA-4-Ig (abatacept), anti-CD20 (rituximab) şi terapia cu doze mici de interleukină-2 pentru stimularea Tregs. Inducţia de toleranţă specifică antigenului, utilizând insulină orală sau alum GAD (Diamyd) se află în studiile clinice. Terapiile combinate care vizează multiple căi imune pot fi mai eficace decât monoterapia.

Înlocuirea celulelor beta

Transplantul de Insule prin Protocolul Edmonton poate restabili producţia endogenă de insulină, dar beneficiarii necesită imunosupresie pe tot parcursul vieţii. Celulele beta derivate din celule stem derivate din celule stem pluripotente induse sau celule stem embrionare) sunt testate în studii clinice. Programul Vertexs VX-880 a demonstrat independenţa insulinei la unii pacienţi care utilizează celule insulare complet diferenţiate. Dispozitivele de capsulare

Pancreas artificial şi Livrarea automată a insulinei

După cum s-a menționat, sistemele hibride închise sunt deja disponibile. Sistemele complet închise-loop (fără anunț de masă) sunt în studii de fază tardivă. Progresele în proiectarea algoritmului (modelul de control predictiv, logica neclară), insuline cu acțiune mai rapidă, și sistemele dual-hormone (insulină + glucagon) promit o îmbunătățire suplimentară. pancreasul bionic iLet, care utilizează dozarea bazată pe greutatea inițială și algoritmi de învățare, a arătat TIR excelent în studii.

Medicină regenerativă

Stimularea regenerarea celulelor beta endogene este un obiectiv pe termen lung. Cercetătorii explorează factorii de transcripţie (Neurog3, Pdx1, MafA) pentru a transdiferenţia alfa pancreatice sau exocrine celule în celule beta. Reversiuni parţiale ale diabetului la şoareci au fost realizate, dar traducerea la om rămâne provocatoare. În plus, rolul microbiomului intestinal este investigat

Pentru ultimele actualizări, cititorii pot consulta resurse precum Baza de date PubMed[, Diabets Research Institute Foundation, și ADA Research page.

Concluzie

Producţia de insulină este o minune a ingineriei celulare, fin reglat pentru a menţine homeostazia metabolică. Distrugerea autoimună a celulelor beta din Type 1 diabetul afectează acest sistem, ducând la o nevoie de insulină exogenă pe tot parcursul vieţii. Cu toate acestea, progresul ştiinţific al secolului trecut . De la descoperirea insulinei la tehnologia de închidere-loop şi intervenţia imună . Dă motive de optimism. Aprobarea teplizumab şi succesul precoce al terapiilor cu celule stem marchează o nouă eră de modificare a bolii. Prin înţelegerea ştiinţa în spatele producţiei de insulină şi mecanismele de pierdere a celulelor beta, cercetătorii şi clinicienii continuă să rafineze tratamente şi inch mai aproape de un tratament. Pentru cei care trăiesc cu diabet tip 1, educaţie, tehnologie, şi o echipă de susţinere rămân pilonii de management de succes.