Новая глава для исследования диабета 1 типа

Для более чем 8,4 миллиона человек, живущих с диабетом 1 типа (T1D) во всем мире, повседневная жизнь включает в себя постоянный балансирующий акт мониторинга глюкозы в крови, расчета доз инсулина и навигации по постоянно присутствующим рискам гипогликемии и долгосрочных осложнений. Аутоиммунное разрушение инсулин-продуцирующих бета-клеток в поджелудочной железе оставляет людей, зависящих от экзогенного инсулина для выживания, бремя, которое формировало медицинские инновации на протяжении десятилетий. Тем не менее будущее исследований T1D больше не является отдаленной мечтой - оно формируется сегодня через дальновидные проекты, финансируемые такими организациями, как JDRF. Как ведущая глобальная организация, посвященная исключительно исследованиям T1D, JDRF (ранее Фонд исследований диабета у подростков) подпитывает конвейер прорывов, которые быстро меняют ландшафт профилактики, лечения и поиска лечения. В этой статье исследуются наиболее перспективные направления в исследованиях T1D, преобразующее воздействие на пациентов и совместная экосистема, которая делает возможным прогресс.

Стратегическое видение мира без T1D

Исследовательская повестка JDRF структурирована вокруг трех взаимосвязанных столпов: профилактика , улучшенные методы лечения и . Каждый столп нацелен на разные стадии заболевания, от перехвата аутоиммунной атаки до клинического начала до замены утраченной функции бета-клеток. Модель финансирования организации подчеркивает проекты с высоким риском, высокой наградой, которые в противном случае будут бороться за обеспечение традиционных инвестиций, и она активно сотрудничает с академическими учреждениями, биотехнологическими компаниями, регулирующими органами и фармацевтическими гигантами, чтобы ускорить перевод с лабораторного стенда на прикроватную сторону.

Профилактика: остановка T1D до начала лечения

Способность прогнозировать T1D значительно продвинулась. Программы скрининга, такие как T1D Fund JDRF и инициатива Autoimmunity Screening for Kids (ASK) , теперь идентифицируют детей с риском, обнаружив наличие двух или более островковых аутоантител. Эти дети имеют почти 100% пожизненный риск развития клинических T1D. JDRF инвестировала значительные средства в испытания иммунотерапии , предназначенные для задержки или предотвращения появления симптомов. Одним из знаковых достижений было одобрение FDA teplizumab (Tzield) в 2022 году — первый иммуномодулирующий препарат, который задерживает прогрессирование к 3 стадии T1D в среднем на два года. Текущие исследования основываются на этом успехе, исследуя комбинированные методы лечения, антиген-специфические стратегии с меньшим количеством побочных эффектов и вмешательства даже у детей младшего возраста.

Улучшение лечения: облегчает повседневное управление

В то время как лечение остается конечной целью, улучшение повседневной жизни людей с T1D является критической миссией. JDRF был на переднем крае продвижения систем автоматической доставки инсулина (AID), часто называемых искусственными поджелудочной железой. Эволюция от простых инсулиновых помп до гибридных систем с замкнутым циклом, которые интегрируют непрерывные мониторы глюкозы (CGM) с алгоритмами доставки инсулина, была драматичной. Сегодняшние системы, такие как Medtronic MiniMed 780G, Tandem t:slim X2 с Control-IQ и Insulet Omnipod 5, позволяют пользователям достигать значительно более высоких интервалов времени (TIR) — процент времени, в течение которого глюкоза крови остается между 70 и 180 мг / дл — при одновременном снижении бремени ручных решений. JDRF также финансировал исследования систем AID следующего поколения, которые включают в себя двойные гормоны (инсулин и глюкагон), алгоритмы адаптации к физическим упражнениям и более точные датчики. На горизонте находятся интеллектуальные инсулиновые

Лекарства: восстановление производства натурального инсулина

Третий столп — поиск лекарства — включает в себя две широкие стратегии: замена бета-клеток и регенерация бета-клеток .

Инновационные проекты, меняющие структуру исследований T1D

Портфолио JDRF охватывает несколько дисциплин, от базовой иммунологии до биоинженерии. Ниже подробно рассматриваются наиболее трансформационные области исследований.

Бета-регенерация и замена клеток

На протяжении десятилетий концепция восстановления производства инсулина путем генерации новых бета-клеток казалась недостижимой. Сегодня под тщательным исследованием находятся несколько подходов.

  • Стволовые клетки-производные бета-клетки: Наиболее заметный прогресс происходит от таких компаний, как Vertex Pharmaceuticals, чья терапия VX-880 использует плюрипотентные стволовые клетки, дифференцированные в функциональные островковые клетки. Ранние клинические данные первого пациента, получавшего лечение, показали восстановление эндогенной выработки инсулина и резкое сокращение экзогенных потребностей в инсулине. JDRF был соучредителем доклинических исследований и клинических испытаний для продвижения этой технологии. Задача теперь заключается в защите этих клеток от иммунной атаки без пожизненной иммуносупрессии — проблема, решаемая с помощью устройств инкапсуляции (например, PEC-Encap ViaCyte, теперь часть Vertex) и отредактированных генами клеток, которые уклоняются от иммунной системы.
  • Регенерация in vivo: Параллельное усилие направлено на то, чтобы уговорить собственные оставшиеся клетки поджелудочной железы (альфа-клетки или протоковые клетки) трансдифференцироваться в бета-клетки, продуцирующие инсулин. Исследователи из Женевского университета и других мест выявили небольшие молекулы и факторы транскрипции — такие как гармин (ингибитор DYRK1A) — которые могут стимулировать пролиферацию существующих бета-клеток. Клинические испытания находятся на ранних стадиях, но потенциал увеличения собственной клеточной массы пациента без трансплантации является убедительным.
  • Генная терапия для выживания бета-клеток: Другой угол использует вирусные векторы для доставки защитных генов (например, антиапоптотических факторов) к остаткам бета-клеток, защищая их от аутоиммунного разрушения. Этот подход по-прежнему доклинический, но может дополнять иммунотерапию или стратегии регенерации.

Иммунотерапия: перезагрузка иммунной системы

Аутоиммунная атака в T1D обусловлена аутореактивными Т-клетками, которые разрушают бета-клетки. Иммунотерапия направлена на сброс баланса между патогенными и регуляторными иммунными клетками.

  • Теплизумаб (Tzield): Анти-CD3 моноклональное антитело, модулирующее активность Т-клеток. Как отмечается, оно задерживает начало у лиц из группы риска. В текущих исследованиях тестируются комбинации с другими препаратами, такими как верапамил (блокатор кальциевых каналов, который, как показано, сохраняет функцию бета-клеток) или алефалепт.
  • Абатацепт (Оренсия): Блоки состимуляции Т-клеток. Финансируемое JDRF исследование показало, что абатацепт, данный при диагностике, может сохранять С-пептид (маркер выработки инсулина) до двух лет. Проводятся расширения для скрининга на долгосрочную пользу.
  • Антиген-специфические методы лечения: Разработанные для индуцирования толерантности без общей иммуносупрессии, эти методы лечения доставляют бета-клеточные антигены (например, GAD65 или проинсулин) с помощью различных составов для обучения иммунной системы игнорировать бета-клетки. Вакцина GAD-алюм Diamyd Medical находится в поздних испытаниях, а исследования с использованием наночастиц или толерогенных дендритных клеток находятся в фазе 1/2.
  • Модуляция контрольной точки: Парадоксально, но некоторые иммунотерапии, используемые при раке (например, анти-PD-1), могут вызвать T1D. Исследователи изучают, может ли регулятивная терапия Т-клетками (Treg) — расширение собственных Tregs пациента или использование инженерных Tregs — подавить аберрантный ответ. JDRF финансировала несколько испытаний терапии Treg.

Основной проблемой остается прогнозирование того, какие пациенты будут реагировать и как долго; недавние исследования показывают, что комбинированная иммунотерапия может быть необходима для длительной ремиссии.

Искусственная поджелудочная железа и доставка инсулина следующего поколения

Роль JDRF в создании Консорциума искусственной поджелудочной железы в 2005 году сыграла важную роль в создании клинических доказательств, необходимых для одобрения FDA.

  • Текущие системы: Гибридные замкнутые системы (HCL) в настоящее время являются стандартом лечения во многих странах. Самые передовые модели автоматически корректируют базальный инсулин каждые 5 минут на основе показаний CGM, с помощью предварительно обработанных болюсов. Время в диапазоне этих систем в среднем превышает 70% в клинических испытаниях по сравнению с ~ 50% с традиционной помпой или MDI-терапией.
  • Полностью автоматизированные системы: JDRF финансирует работу над полностью закрытыми системами, которые управляют пищевыми болюсами без участия пользователя. Для этого требуются ультрабыстрые аналоги инсулина и лучшие датчики глюкозы, чтобы избежать всплесков после еды и гипогликемии, вызванной физическими упражнениями. iLet Bionic Pancreas (Бета-бионика) использует док-станцию и адаптивные алгоритмы, которые не требуют подсчета углеводов — просто объявления о еде — и получил разрешение FDA как для конфигураций инсулина, так и для конфигураций инсулина плюс глюкагон.
  • Двухгормонные системы: Добавление глюкагона (или стабильного аналогового прамлинтида) может еще больше сгладить контроль глюкозы и снизить риск гипогликемии. Хотя еще не коммерчески доступны исследования, финансируемые JDRF в Университете Вирджинии и Университете Монреаля, продемонстрировали улучшенные результаты в сложных сценариях, таких как физические упражнения и необъявленные блюда.
  • Поддержка принятия решений и цифровое здравоохранение:] Помимо аппаратного обеспечения, JDRF поддерживает алгоритмы, которые предсказывают экскурсии по глюкозе, интегрируются с электронными медицинскими записями и обеспечивают персонализированный коучинг. Модели машинного обучения теперь могут прогнозировать гипогликемию на 30–60 минут вперед с высокой точностью.

Стволовая клеточная терапия: от лаборатории до испытания на людях

Спасение массы бета-клеток путем трансплантации стволовых клеток перешло от доказательства концепции к доказательству механики человека. Испытание Vertex VX-880, в котором участвовали пациенты с тяжелой гипогликемией и не обнаруживаемым С-пептидом, показало замечательные результаты: первые два пациента, получавшие инсулин, достигли независимости через 3-6 месяцев с устойчивым производством С-пептида. JDRF обеспечила раннее финансирование основных протоколов дифференциации и продолжала поддерживать развитие иммунозащищенных имплантатов , которые устраняют необходимость иммуносупрессии.

Несколько компаний проводят различные стратегии инкапсуляции: макроинкапсуляция (сумчатые устройства), микроинкапсуляция (альгинированные бусины) и нанопокрытие отдельных островков.Недавнее открытие иммуноуклоняющихся бета-клеток , где гены для молекул MHC удаляются или заменяются неклассическими MHC, такими как HLA-E, предлагает путь к «универсальным донорским» клеткам, которые могут быть пересажены через иммунологические барьеры.

Другие пограничные районы

  • Точная медицина и биомаркеры: Не все люди с T1D имеют одинаковую траекторию заболевания. JDRF инвестирует в мультиомикальные исследования (геном, протеом, метаболом) для выявления подтипов, которые по-разному реагируют на терапию. Например, пациенты с высоким уровнем проинсулина: отношение С-пептида могут сохранять больше стресса бета-клеток и получать пользу от раннего вмешательства.
  • Микробиом кишечника и триггеры окружающей среды: Эпидемиологические данные связывают состав микробиома кишечника с риском T1D. JDRF финансирует исследование TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young]), в котором отслеживаются 8000 генетически подверженных риску детей с рождения. Результаты выявили специфические вирусы, диетические факторы и пробиотические вмешательства, которые могут снизить аутоиммунитет. Небольшое исследование показало, что Добавки Bifidobacterium infantis могут сохранить функцию бета-клеток.
  • Замкнутый цикл для осведомленности о гипогликемии: Некоторые пациенты теряют способность чувствовать низкий уровень сахара в крови. Системы AID с прогнозирующим суспендированием с низким содержанием глюкозы резко сократили тяжелые эпизоды гипогликемии. Сочетание AID с анализом образца глюкозы в реальном времени может переквалифицировать контррегуляторный ответ организма с течением времени.

Влияние на пациентов и перспективы на будущее

Кумулятивный эффект инноваций, финансируемых JDRF, является ощутимым улучшением жизни людей с T1D. Опросы показывают, что пользователи гибридных систем замкнутого цикла сообщают о меньшем времени, затрачиваемом на размышления о диабете, более низком дистрессе диабета и лучшем качестве сна. Снижение вариабельности глюкозы также снижает риск долгосрочных осложнений, таких как ретинопатия, нефропатия и сердечно-сосудистые заболевания. Педиатрические пациенты, использующие системы AID, впервые в крупномасштабных испытаниях достигли уровня гемоглобина A1c ниже 7%.

Возможно, самым глубоким изменением является переход от управления болезнью к ведению образа жизни. Дети могут посещать школу, участвовать в спорте и наслаждаться днями рождения с меньшим количеством нарушений. Взрослые могут выполнять требовательные задания, путешествовать и брать на себя физические проблемы. Экономическое бремя T1D, оцениваемое в 16 миллиардов долларов в год только в Соединенных Штатах, может быть существенно уменьшено за счет предотвращения тяжелой гипогликемии, госпитализаций и осложнений. Инвестиции JDRF в программы профилактики, такие как iScreen], могут в конечном итоге идентифицировать предсимптоматических детей и лечить их до инсулиновой зависимости, сократив заболеваемость T1D до 50%.

Вызовы и дорога впереди

Несмотря на значительный прогресс, сохраняются значительные препятствия. Стоимость передовых технологий — систем AID, терапии стволовыми клетками, иммунотерапии — ограничивает доступ для многих пациентов, особенно в регионах с низким уровнем дохода. Регуляторные пути для клеточной терапии все еще определяются, и долгосрочные данные о безопасности (например, опухолевость, риски иммуносупрессии) накапливаются медленно. Межпациентная изменчивость в ответ на иммунотерапию предполагает, что универсального лечения может не существовать; стратегии комбинации будут необходимы для решения гетерогенной природы аутоиммунитета T1D. Кроме того, поддержание долговечности любой индуцированной ремиссии является постоянной проблемой — трансплантированные клетки могут быть уничтожены даже при иммуносупрессии, и регенерированные клетки также могут быть нацелены.

Ежегодный исследовательский бюджет JDRF в размере более 100 миллионов долларов США дополняется партнерскими отношениями с Национальными институтами здравоохранения (NIH), Благотворительным фондом Хелмсли и частной промышленностью, но общая стоимость вывода на рынок терапии, изменяющей болезнь, огромна. Продолжение пропаганды государственных и частных инвестиций имеет важное значение для поддержания темпов открытий.

Оригинальное название: A Future Within Reach

Видение, которое отстаивает JDRF, — предотвращение, управление, лечение — больше не является аспирационным; оно работает. Мы находимся в эпоху, когда профилактическая иммунотерапия является реальностью, когда автоматизированные системы инсулина могут привести уровни глюкозы к почти нормальным диапазонам, и где терапия стволовыми клетками может восстановить производство инсулина. В следующем десятилетии, вероятно, будет одобрено первое иммуномодулирующее сочетание, первые полностью автоматизированные системы доставки инсулина и первые трансплантации островков, полученных из иммунно защищенных стволовых клеток. Поскольку научное сообщество опирается на эти основы, сотрудничество между дисциплинами и между пациентами, адвокатами и исследователями остается движущей силой. Для всех, кого коснулся диабет 1 типа, будущее ярче, чем когда-либо прежде, и оно строится сегодня, один провидческий проект за раз.

Для получения дополнительной информации о финансируемых проектах JDRF посетите JDRF Research. Чтобы узнать об участии в клинических испытаниях для профилактики или новых методов лечения, изучите ClinicalTrials.gov и JDRF TrialNet. Последние обновления по испытанию Vertex VX-880 можно найти на Vertex Pharmaceuticals.