Table of Contents

Введение: новая эра в управлении диабетом

Сахарный диабет продолжает оставаться одной из самых актуальных глобальных проблем здравоохранения 21 века. По данным Международной диабетической федерации, в 2021 году с диабетом проживало около 537 миллионов взрослых, и это число, по прогнозам, возрастет до 783 миллионов к 2045 году. Расстройство обмена веществ, характеризующееся хронической гипергликемией, обусловленной дефектами секреции инсулина, действия инсулина или того и другого, наносит тяжелый урон пациентам и системам здравоохранения. Микрососудистые и макрососудистые осложнения остаются основными факторами заболеваемости и смертности, при этом сердечно-сосудистые заболевания, хронические заболевания почек, нейропатия и ретинопатия представляют собой наиболее опасные долгосрочные последствия.

На протяжении десятилетий терапевтический арсенал для диабета 2 типа неуклонно расширялся, от метформина и сульфонилмочевины до ингибиторов DPP-4 и агонистов рецепторов GLP-1. Однако введение ингибиторов со-транспортера натрия и глюкозы 2 (SGLT2), возможно, представляло собой самый значительный сдвиг парадигмы с момента открытия инсулина. То, что начиналось как простая стратегия снижения уровня глюкозы, превратилось в класс лекарств с глубокими кардиоренальными защитными эффектами, изменяя то, как врачи думают о лечении диабета и его пересечении с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями.

В этой статье дается всестороннее исследование текущего состояния и будущей траектории ингибиторов SGLT2. Мы изучим их механизм действия, клинические данные, подтверждающие их использование, последние инновации в разработке лекарств и проблемы, которые стоят перед ними, поскольку эти методы лечения становятся все более важными для лечения диабета.

Понимание ингибиторов SGLT2: механизм и эволюция

Как работают ингибиторы SGLT2

Почка играет удивительно центральную роль в гомеостазе глюкозы. При нормальных физиологических условиях клубочковый фильтр ежедневно по 180 грамм глюкозы, однако практически вся эта глюкоза реабсорбируется в кровоток до того, как достигнет конечной мочи. Эта реабсорбция опосредуется в первую очередь SGLT2, переносчиком высокой емкости с низкой аффинностью, расположенным в проксимальной извилистой канальце нефрона. SGLT2 отвечает за реабсорбцию примерно 90% фильтрованной глюкозы, а остальные 10% обрабатываются SGLT1 в дистальной части проксимальной канальцы.

Ингибиторы SGLT2 работают за счет конкурентной блокировки этого транспортера, тем самым снижая почечный порог глюкозы и способствуя глюкозурии. Предотвращая реабсорбцию глюкозы, эти препараты снижают концентрации глюкозы в плазме инсулинонезависимым образом. Этот механизм особенно привлекателен, поскольку не зависит от функции бета-клеток и несет низкий внутренний риск гипогликемии при использовании в качестве монотерапии. Полученная в результате потеря калорий через глюкозурию также способствует скромному снижению веса, как правило, в диапазоне от 2 до 4 килограммов в течение курса лечения.

Клинические данные из знаковых исследований сердечно-сосудистых исходов, включая EMPA-REG OUTCOME с эмпаглифлозином, CANVAS с канаглифлозином и DECLARE-TIMI 58 с дапаглифлозином, продемонстрировали, что ингибиторы SGLT2 снижают риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, госпитализации по поводу сердечной недостаточности и прогрессирования почечной недостаточности. Эти преимущества, по-видимому, выходят за рамки гликемического контроля, включая гемодинамические, метаболические и противовоспалительные механизмы, которые остаются активной областью исследований.

Эволюция от открытия лекарств до клинического опорного пункта

История ингибиторов SGLT2 начинается с природного продукта флоризина, глюкозида, обнаруженного в коре яблонь, который был впервые идентифицирован в 1830-х годах. Было замечено, что флоризин вызывает глюкозурию у животных, но его клиническая полезность была ограничена плохой биодоступностью полости рта и значительными побочными эффектами желудочно-кишечного тракта. Современная эра ингибирования SGLT2 началась в 1990-х годах, когда исследователи фармацевтических компаний стремились разработать селективные, перорально биодоступные ингибиторы SGLT2 с минимальным воздействием на SGLT1.

Первым ингибитором SGLT2, получившим одобрение регуляторов, был дапаглифлозин в 2012 году в Европе, затем канальглифлозин в 2013 году и эмпаглифлозин в 2014 году в США. С тех пор класс расширился, включив в него эртуглифлозин, Бексаглифлозин и другие, с несколькими дополнительными агентами на различных стадиях клинического развития. Терапевтические показания также значительно расширились: помимо диабета 2 типа, ингибиторы SGLT2 теперь одобрены для лечения сердечной недостаточности с уменьшенной фракцией выброса, хронической болезни почек и, в последнее время, для сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, независимо от статуса диабета.

Клинические преимущества помимо гликемического контроля

Сердечно-сосудистые исходы

Возможно, наиболее трансформирующим аспектом ингибиторов SGLT2 было их влияние на сердечно-сосудистые исходы. Пациенты с диабетом 2 типа сталкиваются с дву-четырехкратным повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с общей популяцией, а сердечная недостаточность является одним из наиболее распространенных и изнурительных осложнений. Испытания сердечно-сосудистых исходов для нескольких ингибиторов SGLT2 последовательно показывали снижение составной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта, обусловленного в основном сокращением госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Исследование EMPA-REG OUTCOME, в котором приняли участие более 7000 пациентов с диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, продемонстрировало замечательное снижение относительного риска сердечно-сосудистой смерти с эмпаглифлозином на 38% по сравнению с плацебо. Программа CANVAS показала снижение риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 33%, а исследование DECLARE-TIMI 58, крупнейшее из трех с более чем 17 000 пациентов, подтвердило эти преимущества среди более широкой популяции, включая тех, у кого есть несколько факторов риска, но без установленного заболевания.

Более поздние испытания распространили эти результаты на пациентов с сердечной недостаточностью независимо от статуса диабета. Испытание DAPA-HF показало, что дапаглифлозин снижает риск ухудшения сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти на 26% у пациентов с сердечной недостаточностью с уменьшенной фракцией выброса, с аналогичными преимуществами, наблюдаемыми в испытании EMPEROR-Reduced с эмпаглифлозином. Исследование EMPEROR-Preserved также показало, что эмпаглифлозин снижает составную конечную точку сердечно-сосудистой смерти или госпитализации для сердечной недостаточности у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса, популяции, которая ранее не имела эффективных фармакологических вариантов.

Почечная защита эффекты

Защитные преимущества ингибиторов SGLT2 для почек были одинаково убедительны. Хроническое заболевание почек является страшным осложнением диабета, затрагивающим примерно 40% пациентов с диабетом 2 типа, и оно значительно увеличивает риск терминальной стадии почечной болезни, сердечно-сосудистых событий и преждевременной смертности. Испытание CREDENCE с канаглифлозином было первым специальным испытанием почечных исходов, которое показало снижение первичной составной конечной точки терминальной стадии заболевания почек, удвоение сывороточного креатинина или почечной или сердечно-сосудистой смерти на 30%.

Исследование DAPA-CKD, включавшее пациентов с хроническим заболеванием почек с диабетом и без него, продемонстрировало снижение на 39% в составе устойчивого снижения предполагаемой скорости клубочковой фильтрации не менее 50%, конечной стадии заболевания почек или смерти от почечных или сердечно-сосудистых причин с дапаглифлозином. Эти результаты установили ингибиторы SGLT2 в качестве краеугольного камня нефропротекторной терапии, а текущие руководящие принципы Американской диабетической ассоциации и инициативы по улучшению глобальных результатов почечной болезни рекомендуют ингибиторы SGLT2 для пациентов с диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, особенно с альбуминурией.

Управление весом и кровяное давление

Метаболические преимущества ингибиторов SGLT2 выходят за рамки снижения глюкозы. Потеря калорий через глюкозурию обычно приводит к устойчивому снижению веса на 2-4 килограмма, что является скромным, но клинически значимым. Эта потеря веса в первую очередь обусловлена потерей жировой массы, и она имеет тенденцию поддерживаться в течение длительного времени. Механизм также включает в себя мягкий осмотический диурез и натриурез, что способствует снижению систолического и диастолического артериального давления примерно на 3-5 мм рт.ст. и 1-2 мм рт.ст. соответственно.

Сочетание улучшения гликемии, снижения веса и снижения артериального давления создает благоприятный метаболический профиль, который синергетически снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний.Кроме того, поскольку ингибиторы SGLT2 не стимулируют секрецию инсулина и связаны с низким риском гипогликемии, они подходят для использования у широкого круга пациентов, включая пациентов с прогрессирующими нарушениями почек и тех, кто подвержен риску гипогликемических событий.

Современные инновации в разработке ингибиторов SGLT2

Повышенная селективность и снижение побочных эффектов

Хотя в настоящее время одобренные ингибиторы SGLT2, как правило, хорошо переносятся, остается место для улучшения с точки зрения селективности и профилей побочных эффектов. Соотношение селективности для SGLT2 по сравнению с SGLT1 варьируется среди одобренных агентов: канаглифлозин имеет относительно более низкое отношение селективности, что может способствовать побочным эффектам желудочно-кишечного тракта в более высоких дозах из-за ингибирования SGLT1 в кишечнике. Новые агенты в разработке направлены на достижение еще большей селективности для SGLT2, чтобы минимизировать побочные эффекты при сохранении терапевтической эффективности.

Один из перспективных подходов предполагает разработку ингибиторов SGLT2 с улучшенными фармакокинетическими свойствами, такими как более длительный период полураспада и более предсказуемые профили поглощения. Некоторые исследуемые соединения разрабатываются для достижения оптимальных соотношений селективности посредством структурной разработки лекарств, используя достижения в вычислительной химии и кристаллографии для выявления молекулярных каркасов, которые связывают преимущественно с SGLT2 по сравнению с родственными транспортерами. Эти усилия могут дать агенты с меньшим количеством желудочно-кишечных побочных эффектов, более низкой частотой генитальных микотических инфекций и улучшенным общим профилем переносимости.

Комбинированная терапия

Будущее терапии ингибиторами SGLT2 все больше лежит в рациональных стратегиях комбинирования. Продукты комбинации с фиксированной дозой, которые сочетают ингибиторы SGLT2 с другими снижающими уровень глюкозы агентами, предлагают несколько преимуществ, включая улучшенную приверженность, синергетическую эффективность и потенциал для комплементарных механизмов действия. Уже одобренные комбинации включают эмпаглифлозин с метформином, дапаглифлозин с метформином и канаглифлозин с метформином, а также комбинации с ингибиторами DPP-4 и препаратами с расширенным высвобождением.

Новые исследования изучают комбинации ингибиторов SGLT2 с агонистами рецепторов GLP-1, которые представляют собой, пожалуй, самый захватывающий рубеж. В то время как ингибиторы SGLT2 уменьшают глюкозу, способствуя выведению, агонисты GLP-1 усиливают секрецию инсулина, подавляют глюкагон и медленное опорожнение желудка. Комплементарный характер этих механизмов повышает возможность аддитивных или даже синергетических преимуществ при гликемическом контроле, снижении веса и сердечно-сосудистых исходах. Ранние клинические данные таких испытаний, как DURATION-8 и AWARD-10, показали многообещающие результаты, и в настоящее время проводятся более крупные испытания результатов.

Другая область активного исследования включает в себя комбинацию ингибиторов SGLT2 с нестероидными антагонистами минералокортикоидных рецепторов, такими как фиренон. Испытания FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD продемонстрировали кардиоренальные преимущества фиренона у пациентов с хроническим заболеванием почек и диабетом 2 типа, а комбинация с ингибиторами SGLT2 может обеспечить аддитивную защиту, нацеливаясь на различные патофизиологические пути. Текущие исследования изучают безопасность и эффективность этой комбинации как в диабетических, так и в недиабетических популяциях.

Формулировки с расширенным высвобождением

Приверженность пациентов остается серьезной проблемой в управлении диабетом, и однократное ежедневное дозирование является ключевым фактором в улучшении соблюдения. Уже доступны рецептуры с расширенным высвобождением существующих ингибиторов SGLT2, а продолжающиеся инновации в системах доставки лекарств могут еще больше упростить схемы дозирования. Например, канаглифлозин доступен в рецептуре с расширенным высвобождением, которая позволяет однократно ежедневное введение, и другие агенты разрабатываются с аналогичными фармакокинетическими профилями.

Помимо простых таблеток с расширенным высвобождением, для ингибиторов SGLT2 изучаются новые технологии, такие как трансдермальные пластыри, подкожно имплантированные устройства и системы доставки на основе наночастиц. Эти подходы могут обеспечить устойчивое высвобождение лекарств в течение нескольких дней или недель, потенциально улучшая соблюдение и уменьшая бремя ежедневного приема таблеток. Хотя эти технологии остаются на доклинических или ранних клинических стадиях, они представляют собой многообещающее направление для этой области.

Будущее: расширяя горизонты

Расширение показателей помимо диабета

Наиболее захватывающим аспектом будущего ингибиторов SGLT2 является продолжающееся расширение их показаний за пределы диабета 2 типа. Испытания DAPA-HF и EMPEROR-Reduced уже привели к утверждению регулирующих органов для сердечной недостаточности с уменьшенной фракцией выброса, а исследование EMPEROR-Preserved расширило это показание до сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. Эти одобрения независимы от статуса диабета, а это означает, что пациенты с сердечной недостаточностью, но без диабета, теперь могут извлечь выгоду из этих методов лечения.

В почечном пространстве результаты исследования DAPA-CKD привели к одобрению дапаглифлозина для лечения хронического заболевания почек у пациентов с диабетом 2 типа и без него. Это представляет собой значительный прогресс, поскольку варианты замедления прогрессирования хронического заболевания почек исторически ограничивались ингибиторами ангиотензинопревращающих ферментов и блокаторами рецепторов ангиотензина. Класс ингибиторов SGLT2 теперь предлагает второй столп нефропротекции, и текущие испытания оценивают их полезность у пациентов с еще более ранними стадиями заболевания почек.

Помимо сердечной недостаточности и хронических заболеваний почек, исследователи изучают потенциал ингибиторов SGLT2 при ожирении, неалкогольном стеатогепатите, синдроме поликистозных яичников и даже нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона. Метаболические и противовоспалительные эффекты ингибирования SGLT2 могут иметь плейотропные преимущества, которые выходят далеко за рамки традиционных границ лечения диабета. В настоящее время проводятся ранние клинические испытания, и результаты будут формировать будущий терапевтический ландшафт.

Персонализированная медицина

Достижения в фармакогеномике и прецизионной медицине начинают влиять на использование ингибиторов SGLT2. Генетическая изменчивость в SGLT2, SGLT1 и связанных с ними транспортерах может влиять на реакцию на лекарства, переносимость и риск побочных эффектов. Например, полиморфизмы в гене SLC5A2, который кодирует SGLT2, были связаны с вариациями реабсорбции глюкозы в почках и потенциально могли предсказать ответ на терапию.

Интеграция биомаркеров, таких как натриуретические пептиды для стратификации риска сердечной недостаточности или маркеры трубчатой травмы для почечных исходов, может помочь идентифицировать пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от ингибиторов SGLT2. Это особенно актуально, учитывая расширяющиеся показания к этим препаратам и необходимость экономически эффективного назначения в условиях ограниченных ресурсов. По мере роста нашего понимания молекулярных детерминант реакции на лекарства, может стать возможным адаптировать терапию ингибиторами SGLT2 к индивидуальным профилям пациентов, максимизируя эффективность при минимизации риска.

Новые системы доставки лекарств

Будущее также может принести инновации в том, как ингибиторы SGLT2 доставляются пациентам за пределами обычных пероральных таблеток. Инъекционные препараты длительного действия, имплантируемые устройства и комбинированные продукты с другими классами лекарств являются областями активного развития. Например, исследования изучают возможность однонедельных пероральных рецептур ингибиторов SGLT2, которые могут значительно упростить схемы лечения и улучшить приверженность у пациентов, которые борются с ежедневными лекарствами.

Кроме того, концепция «полипилла», которая сочетает ингибитор SGLT2 с другими кардиопротекторными агентами, такими как статины, антигипертензивные препараты и антиагрегантная терапия, набирает обороты. Такая комбинация с фиксированной дозой может устранить множественные факторы риска, распространенные среди пациентов с диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями, уменьшая нагрузку на таблетки и потенциально улучшая долгосрочные результаты. В то время как проблемы регулирования и производства остаются, концепция подтверждается доказательствами того, что приверженность нескольким лекарствам часто бедна в этой популяции пациентов.

Проблемы и соображения

Профиль побочных эффектов

Несмотря на их многочисленные преимущества, ингибиторы SGLT2 не лишены рисков. Наиболее распространенными побочными эффектами являются генитальные микотические инфекции, которые встречаются примерно у 5-10% пациентов, особенно у женщин и необрезанных мужчин. Эти инфекции обычно от легкой до умеренной степени тяжести и могут управляться стандартной противогрибковой терапией, но они могут быть рецидивирующими и могут привести к прекращению. Инфекции мочевыводящих путей также чаще встречаются при использовании ингибиторов SGLT2, хотя абсолютный рост риска скромный.

К более серьезным, но менее распространенным побочным эффектам относится диабетический кетоацидоз, который может возникать при эвгликемическом или даже нормальном уровне глюкозы в крови, что делает диагностику сложной. Риск кетоацидоза увеличивается в условиях операции, острого заболевания, сильного ограничения калорийности и снижения дозы инсулина. Пациенты и поставщики должны быть осведомлены о признаках и симптомах этого состояния и обстоятельствах, которые увеличивают его риск.

Другие потенциальные проблемы включают истощение объема и гипотонию, особенно у пожилых пациентов и тех, кто получает диуретики; острая травма почек, хотя это, по-видимому, редко встречается в клинических испытаниях; и повышенный риск ампутаций нижних конечностей, который наблюдался с канаглифлозином в исследовании CANVAS, но не был убедительно продемонстрирован для других агентов в классе. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США выпустило предупреждение относительно этого риска, и тщательный отбор и мониторинг пациентов необходимы.

Отбор и мониторинг пациентов

Расширяющиеся показания к ингибиторам SGLT2 делают выбор пациента все более сложным. Не каждый пациент с диабетом 2 типа является подходящим кандидатом, и решение о начале терапии должно учитывать функцию почек, сердечно-сосудистый риск, историю осложнений нижних конечностей и индивидуальные предпочтения пациента. Текущие руководящие принципы рекомендуют ингибиторы SGLT2 для пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сердечной недостаточностью, хронической болезнью почек или высоким риском этих состояний, но оптимальные сроки начала лечения у пациентов без этих сопутствующих заболеваний остаются предметом дискуссий.

Требования к мониторингу для пациентов на терапии ингибиторами SGLT2 относительно просты, но важны. Функция почек должна оцениваться до начала и периодически после этого, особенно у пациентов с ранее существовавшим заболеванием почек. Следует контролировать состояние объема, особенно у пациентов с риском обезвоживания или тех, кто получает сопутствующую диуретическую терапию. Артериальное давление и вес следует отслеживать как показатели гемодинамического и метаболического ответа, а пациентам следует рекомендовать распознавать признаки кетоацидоза, генитальных инфекций и истощения объема.

Доступ и стоимость

Несмотря на доказанные преимущества, высокая стоимость ингибиторов SGLT2 остается значительным барьером для доступа для многих пациентов во всем мире. В Соединенных Штатах цены на эти препараты могут превышать 500 долларов в месяц, и хотя страховое покрытие и программы помощи пациентам могут снизить излишние расходы, доступность остается проблемой. Экономическая эффективность ингибиторов SGLT2 была продемонстрирована в многочисленных анализах, особенно в группах высокого риска, но авансовая стоимость может быть барьером для начала лечения.

Сроки действия патентов на ингибиторы SGLT2 первого поколения в конечном итоге приведут к доступности генерических рецептур, что, как ожидается, существенно сократит расходы. Однако сроки ввоза генериков варьируются в зависимости от страны и лекарственного средства, и до тех пор доступ будет по-прежнему вызывать озабоченность. Системы здравоохранения должны ориентироваться в балансе между доказанными преимуществами этих методов лечения и бюджетными ограничениями, которые ограничивают их широкое использование. Ценовые механизмы на основе стоимости и инновационные модели возмещения могут помочь устранить эту напряженность.

Заключение: Трансформационный класс с возможностью роста

Ингибиторы SGLT2 коренным образом изменили ландшафт лечения диабета 2 типа и за его пределами. То, что началось как новая стратегия снижения уровня глюкозы, превратилось в класс препаратов с доказанными сердечно-сосудистыми и почечными защитными эффектами, которые распространяются на пациентов без диабета. Механизм действия, включающий инсулиннезависимую глюкозурию и ряд преимуществ метаболических и гемодинамических преимуществ, обеспечивает уникальный терапевтический профиль, который дополняет существующие методы лечения.

Инновации, которые в настоящее время внедряются в этой области, включая повышенную селективность, комбинированную терапию, препараты с расширенным высвобождением и новые системы доставки лекарств, обещают дальнейшее повышение эффективности, переносимости и удобства терапии ингибиторами SGLT2. Расширяющиеся показания для этих препаратов, обусловленные надежной и растущей доказательной базой, будут продолжать расширять их клиническую полезность в нескольких болезненных состояниях. В то же время проблемы управления побочными эффектами, надлежащего отбора пациентов и доступа должны быть решены для реализации полного потенциала этих агентов.

Для медицинских работников, преподавателей и пациентов важно постоянно быть в курсе последних событий в терапии ингибиторами SGLT2. Область быстро развивается, и руководящие принципы развиваются, чтобы отразить растущие доказательства. Будущее лечения диабета и, действительно, кардиоренальной медицины будет определяться продолжающимися инновациями, окружающими этот замечательный класс лекарств. По мере развития исследований и появления новых данных роль ингибиторов SGLT2 будет только становиться более центральной для управления диабетом и его осложнениями, предлагая новую надежду на улучшение результатов и качества жизни для миллионов пациентов во всем мире.