Table of Contents

Сахарный диабет является системным метаболическим расстройством, которое поражает приблизительно 537 миллионов взрослых во всем мире, с прогнозами, указывающими на продолжающийся рост распространенности. Одним из наиболее последовательных микрососудистых осложнений диабета является диабетическая ретинопатия (DR), прогрессирующее заболевание микроваскулатуры сетчатки, которое остается ведущей причиной предотвратимой слепоты среди взрослых трудоспособного возраста. Патологической отличительной чертой DR является постепенное ухудшение целостности сосудов сетчатки, капиллярное отсев и в конечном итоге пролиферативная неоваскуляризация. Учитывая сложный и многофакторный характер повреждения сосудов сетчатки, стратегии лечения эволюционировали от монотерапии до комбинированных подходов, направленных на стабилизацию сосудистого ложа и сохранение зрительной функции. Двойная терапия - чаще всего одновременное или последовательное использование антисосудистых эндотелиальных факторов роста (анти-VEGF) агентов и лазерной фотокоагуляции - появилась в качестве мощной парадигмы для повышения стабильности и целостности сосудов сетчатки у пациентов с диабетом. Эта статья обеспечивает углубленное изучение патофизиологии повреждения

Патофизиология повреждения сосудов сетчатки при диабете

Хроническая гипергликемия вызывает каскад биохимических и гемодинамических нарушений, которые ставят под угрозу микроциркуляцию сетчатки. Четыре первичных пути — увеличение потока пути полиола, накопление прогрессирующих конечных продуктов гликирования, активация белковой киназы С и усиление потока пути гексозамина — все сходятся, чтобы вызвать окислительный стресс, воспаление и эндотелиальную дисфункцию. Эти процессы нарушают нормальное взаимодействие перицит-эндотелиальных клеток, приводя к потере перицитов, утолщению базальной мембраны и возможной капиллярной окклюзии. Ранние клинические признаки непролиферативной диабетической ретинопатии (NPDR), такие как микроаневризмы, кровоизлияния дот-блотов и жесткие экссудаты, отражают разрушение внутреннего барьера сетчатки крови (BRB). По мере прогрессирования заболевания прогрессирующая капиллярная неперфузия и ишемия сетчатки стимулируют повышение регуляции фактора роста гипоксии и ретинальной ишемии (VEGF)

Ключевой момент: Прогрессия от непролиферативной до пролиферативной диабетической ретинопатии обусловлена гиперэкспрессией VEGF, приводимой в действие гипоксией, которая дестабилизирует существующие сосуды и способствует аномальному ангиогенезу.Двойная терапия направлена на противодействие этому процессу на нескольких уровнях.

Традиционные подходы к лечению: анти-VEGF и лазерная фотокоагуляция

Анти-VEGF агенты

Анти-VEGF терапия произвела революцию в управлении диабетическим макулярным отеком (DME) и PDR. Путем прямой нейтрализации изоформ VEGF эти агенты снижают проницаемость сосудов, уменьшают экссудацию и ингибируют неоваскуляризацию. В настоящее время одобренные агенты включают ранибизумаб (Lucentis), афлиберцепт (Eylea) и бевацизумаб (Avastin, используется вне метки). Совсем недавно, фарисимаб (Vabysmo), биспецифическое антитело, которое одновременно блокирует VEGF-A и ангиопоэтин-2, показал превосходную эффективность в продлении интервалов дозирования. Внутривитреальные инъекции, обычно вводимые ежемесячно или раз в два месяца после фазы загрузки, обеспечивают быстрый контроль макулярного отека и, как было показано, снижают риск развития PDR. Однако хроническая монотерапия против VEGF может не полностью устранить основное ишемическое оскорбление или вклад других медиаторов воспаления; некоторые пациенты показывают неполный ответ или требуют частых инъекций

Лазерная фотокоагуляция

Панретинальная фотокоагуляция (PRP) десятилетиями была стандартом ухода за ПДР. Лазерные ожоги создают тепловую коагуляцию наружной сетчатки, снижая потребность в кислороде и способствуя реперфузии ишемической внутренней сетчатки. Это уменьшает гипоксический привод для производства VEGF и непосредственно аблятирует области неоваскуляризации. Фокальный/сеточный лазер также используется для DME для уплотнения утечек микроаневризм. В то время как эффективный в снижении тяжелой потери зрения, PRP может вызвать побочные повреждения: он уменьшает периферическое визуальное поле, ночное зрение и может усугубить макулярный отек в некоторых случаях. Более того, лазер не обращается непосредственно к молекулярным драйверам утечки сосуда, и его эффекты необратимы.

Обоснование двойной терапии: сочетание сильных сторон

Двойная терапия, чаще всего комбинация инъекций против VEGF с PRP или фокусным лазером, предназначена для использования быстрого, мощного антипроницаемого эффекта анти-VEGF агентов наряду с долгосрочной структурной стабилизацией, обеспечиваемой лазерной фотокоагуляцией.

  • Синергетическое снижение нагрузки VEGF: Анти-VEGF препараты непосредственно нейтрализуют циркулирующий VEGF, в то время как лазер уменьшает источник VEGF за счет уменьшения ишемических областей.
  • Улучшенная сосудистая барьерная функция: Анти-VEGF восстанавливает плотные соединения в эндотелии, в то время как лазерное рубцевание может усилить структурную целостность стенки сосуда сетчатки.
  • Сниженная частота инъекций: Путем сдерживания стимула для неоваскуляризации лазер может продлить интервал между требуемыми инъекциями анти-VEGF, снижая нагрузку на лечение и риск эндофтальмита.
  • Предотвращение рецидивирующего кровотечения: Лазерная фотокоагуляция активных неоваскулярных бронхов может сразу же смягчить кровоточащие сосуды, в то время как анти-VEGF продолжает подавлять новый рост.

Важно отметить, что сроки и последовательность двух методов имеют значение. Некоторые протоколы выступают за применение лазера после нескольких доз анти-VEGF нагрузки, чтобы позволить сетчатке высыхать и воспаление стихать, потенциально улучшая лазерное нацеливание и уменьшая послелазерное воспаление. Другие инициируют оба одновременно, особенно в глазах с высоким риском PDR.

Влияние на стабильность и целостность сетчатки: клинические данные

Термин "стабильность и целостность сосуда сетчатки" охватывает несколько измеримых параметров: уменьшение сосудистой утечки (по оценке флуоресцеиновой ангиографии или оптической когерентной томографической ангиографии [OCTA]), уменьшение неперфузионной области капилляров, нормализация калибра и тортуозности сосудов и профилактика неоваскуляризации. Было показано, что двойная терапия положительно влияет на эти конечные точки в нескольких знаковых испытаниях.

Ключевые клинические исследования

Исследование DRCR.net Protocol S

Протокол S, опубликованный Сетью клинических исследований диабетической ретинопатии, сравнил монотерапию ранибизумабом против PRP для лечения PDR. За 5 лет ранибизумаб продемонстрировал неуменьшение PRP для остроты зрения, при этом продемонстрировав более низкую частоту стекловидного кровоизлияния и снижение потребности в витрэктомии. Однако исследование также показало, что группа ранибизумаба требовала меньшего количества PRP-приложений при использовании лазера, и, что важно, комбинация ранибизумаба с PRP (у тех, кто получал оба) была связана с более быстрой регрессией неоваскуляризации. Последующий анализ, ориентированный на параметры OCTA, показал, что глаза, обработанные анти-VEGF + лазером, имели меньше прогрессирования капиллярной неперфузии по сравнению с одним только лазером, что указывает на лучшее сохранение капиллярной сети сетчатки.

Исследование DRCR.net Protocol T

Протокол T сравнил ранибизумаб, афлиберцепт и бевацизумаб для DME. Хотя протокол непосредственно не изучал двойную терапию, он позволял использовать фокусный/сеточный лазер в качестве спасательного лечения. Анализ подгруппы показал, что глаза, требующие дополнительного лазера (особенно с центральным участием), имели значительное улучшение толщины сетчатки и остроты зрения, что подчеркивает добавочную пользу комбинированного лечения. Данные показали, что лазер может помочь «консолидировать» анти-VEGF эффект в глазах с постоянным отеком.

Исследование RESTORE

В ходе исследования RESTORE оценивалась монотерапия ранибизумабом по сравнению с ранибизумабом плюс лазер по сравнению с лазером в DME. Двойная терапевтическая рука достигла быстрых и устойчивых улучшений в наиболее точной остроте зрения (BCVA) и центральной толщине сетчатки с уменьшением количества инъекций, необходимых по сравнению с монотерапией ранибизумабом. Это поддержало концепцию, что лазер действует как «стероид-сберегающий» адъювант.

  • Исследования с конечными точками OCTA: Недавние исследования OCTA количественно оценили влияние двойной терапии на плотность сосудов в поверхностных и глубоких капиллярных сплетениях. В проспективном исследовании 2021 года глаза с PDR, обработанные комбинацией внутривитреальной афлиберцепты и PRP, показали значительные улучшения в области фовеальной аваскулярной зоны (FAZ) и плотности парафовеальных сосудов по сравнению с PRP в одиночку. Площадь FAZ, суррогатный маркер для капиллярного отсева, была стабилизирована или уменьшена в группе с двойной терапией, в то время как она увеличилась (ухудшилась) в группе только с лазером в течение 12 месяцев.
Selected Clinical Outcomes of Dual Therapy in Diabetic Retinopathy
Study / Endpoint Dual Therapy Outcome Monotherapy Comparison
Complete neovascularization regression (PDR) 85% at 6 months (anti-VEGF + PRP) 68% (PRP alone)
Mean reduction in central subfield thickness (DME) −175 µm at 12 months −128 µm (laser alone)
Change in FAZ area (OCTA) −0.01 mm² (stable) at 12 months +0.05 mm² (increase) with PRP alone
Injection frequency (number/year) 5.2 (dual) 8.1 (anti-VEGF monotherapy)

Данные репрезентативных исследований: протокол DRCR.net S, RESTORE и недавние испытания OCTA.

Механизмы улучшения целостности сосудов сетчатки с помощью двойной терапии

Стабилизация сосудов сетчатки при двойной терапии может быть отнесена к комплементарным механистических действиям:

  1. Снижение паракринного VEGF и воспалительных цитокинов: Анти-VEGF непосредственно понижает внутриглазные уровни VEGF, уменьшая утечку эндотелия и аномальную пролиферацию. Лазер дополнительно снижает производство VEGF за счет устранения гипоксической ткани сетчатки. Вместе это приводит к быстрому и устойчивому снижению ангиогенного привода.
  2. Восстановление перицитов и плотных соединений:] Длительное лечение анти-VEGF может позволить перицитам восстановить покрытие вокруг эндотелиальных труб. Лазер-индуцированный глиоз может обеспечить каркас, который физически укрепляет стенку сосуда, предотвращая разрыв микроаневризмы и кровоизлияние.
  3. Нормализация оксигенации сетчатки:] PRP снижает потребность в кислороде во внешней сетчатке, позволяя лучше диффузию кислорода во внутреннюю сетчатку. Улучшенная оксигенация помогает стабилизировать гемато-ретинальный барьер и снижает гипоксический привод для VEGF, даже после того, как анти-VEGF препарат очистился.
  4. Снижение стекловидной тяги на неоваскулярных бронхах: Побуждая регрессию активной неоваскуляризации, двойная терапия снижает частоту кровоизлияния в стекловидное тело. Лазер непосредственно коагулирует фидерные сосуды, в то время как анти-VEGF лишает их сигналов роста.

Клиническая проницательность:] В клинической практике поставщики часто отмечают, что сосуды сетчатки в глазах, обработанных двойной терапией, выглядят менее извилистыми, меньшее количество телангиэктатических изменений и уменьшение числа активных протекающих микроаневризм на последующей ангиографии. Это морфологическое улучшение коррелирует с улучшенными функциональными результатами, такими как контрастная чувствительность и стабильность зрительного поля.

Более широкие преимущества и соображения

Снижение бремени лечения и расходов на здравоохранение

Одним из основных преимуществ добавления лазера к анти-VEGF терапии является потенциал для снижения частоты внутривитреальных инъекций. В исследовании RESTORE двойная рука требует в среднем на 2 меньше инъекций в год по сравнению с монотерапией ранибизумаб. Меньшее количество инъекций приводит к снижению рисков, связанных с процедурой (например, эндофтальмит, катаракта, глаукома), уменьшению частоты посещения клиники и экономии средств как для пациентов, так и для систем здравоохранения. Для развивающихся стран, где анти-VEGF препараты могут быть непомерно дорогими, один сеанс PRP в сочетании с несколькими анти-VEGF инъекции могут предложить более устойчивую модель.

Отбор пациентов и индивидуальные подходы

Не все пациенты являются идеальными кандидатами на двойную терапию. Глаза с продвинутой ПДР и активным стекловидным кровоизлиянием могут извлечь выгоду из начального анти-VEGF для очистки крови и обеспечения визуализации для безопасного лазера; наоборот, глаза с центральным DME могут быть лучше обслуживаются сначала монотерапией против VEGF, с фокусным лазером, зарезервированным для стойких цистоидных изменений. Генетическое и биомаркерное профилирование (например, полиморфизмы VEGF, уровни ангиопоэтина-2) может в будущем помочь идентифицировать пациентов, наиболее вероятно, выиграет от комбинированной терапии.

Потенциальные риски и ограничения

  • Лазер-индуцированные скотоматы: PRP неизбежно производит небольшие слепые пятна в периферической сетчатке.Тщательное нацеливание и использование стандартизированной сетки может минимизировать потерю поля зрения.
  • Повышенное воспаление: Лазерная фотокоагуляция вызывает острый воспалительный ответ, который может временно усугубить DME. Предварительное лечение анти-VEGF может смягчить это, но клиницисты должны быть настороже, чтобы отскочить отек.
  • Хороидальное истончение: Некоторые исследования показывают, что повторный PRP может привести к истончению хороидальной ткани, потенциально влияя на перфузию сетчатки в долгосрочной перспективе. Анти-VEGF также может способствовать изменениям хороидальной циркуляции, поэтому комбинация может оказывать аддитивное воздействие на хороид, что требует дальнейшего изучения.

Текущие исследования и будущие направления

Несколько перспективных областей исследований готовы к дальнейшему совершенствованию двойной терапии:

Анти-VEGF и стероидные комбинации

Внутривитреальные кортикостероиды (например, дексаметазоновый имплантат, флуоцинолон ацетонид) изучаются в качестве добавок к анти-VEGF для DME. Стероиды действуют на множественные воспалительные пути и могут обеспечить синергетические преимущества для целостности сосудов, особенно у пациентов, которые плохо реагируют только на анти-VEGF. Ранние фазовые испытания показывают, что добавление стероида может уменьшить центральную толщину желтого пятна и продлить интервалы инъекции, но с повышенным риском катаракты и повышенным внутриглазным давлением.

Новые антиангиогенные агенты

Фарицимаб (Вабисмо) нацелен как на VEGF-A, так и на ангиопоэтин-2, молекулу, которая дестабилизирует перициты и способствует утечке сосудов. Ангиопоэтин-2 активизируется при диабетической ретинопатии и противодействует защитным действиям сигнализации ангиопоэтина-1/Tie2. Блокируя ангиопоэтин-2, фарицимаб может оказывать двойное влияние на эндотелиальную барьерную функцию и выживаемость перицитов, потенциально синергируя с лазером даже лучше, чем обычные анти-VEGF агенты. Первоначальные испытания показывают надежную эффективность с более длинными интервалами дозирования, и текущие исследования оценивают его комбинацию с PRP или фокусным лазером.

Системы доставки портов и имплантаты

Возможность непрерывной доставки анти-VEGF через пополняемый имплантат (например, Ranibizumab Port Delivery System) может уменьшить потребность в частых инъекциях. В сочетании с лазером такая система может обеспечить устойчивую стабильность судна с минимальным вмешательством. Данные III фазы показывают, что система доставки порта поддерживает визуальные результаты, требуя пополнения только каждые 6 месяцев.

Генная терапия и анти-VEGF

Подходы генной терапии, которые индуцируют устойчивую внутриглазную экспрессию молекул анти-VEGF (например, с использованием аденоассоциированных вирусных векторов), вступают в клинические испытания. Если это будет успешным, это может обеспечить «одноразовое» лечение, которое в сочетании с лазером может навсегда стабилизировать сосудистую систему сетчатки. Последние данные фазы I во влажной возрастной макулярной дегенерации обнадеживают и могут быть переведены на диабетическую ретинопатию.

Искусственный интеллект в Retinal Imaging

Анализ изображений ультраширокополосного дна с использованием ИИ и OCTA может точно количественно оценить плотность сосудов, области утечки и размер FAZ. Эта технология может позволить клиницистам идентифицировать пациентов, которые больше всего выиграют от ранней двойной терапии, и контролировать стабильность сосудов с течением времени с помощью объективных биомаркеров. Автоматическое обнаружение областей, не подверженных перфузии, также может направлять целевую лазерную терапию к конкретным ишемическим зонам, повышая эффективность и безопасность PRP.

Практические рекомендации для клиницистов

На основании имеющихся данных, при рассмотрении двойной терапии диабетической ретинопатии могут применяться следующие принципы:

  • Для PDR с DME: Инициировать инъекции анти-VEGF ежемесячно до тех пор, пока макулярный отек не разрешится и неоваскуляризация не регрессирует. Затем выполнить PRP в двух или более сеансов, используя усилитель анти-VEGF для предотвращения отека после лазера. Рассмотрим поддерживающую инъекцию анти-VEGF каждые 3-4 месяца после этого.
  • Для PDR без DME: Единая погрузочная доза анти-VEGF с последующим PRP в тот же день является эффективной стратегией.Продолжайте анти-VEGF ежеквартально в течение не менее 1 года с отступлением по мере необходимости для прорывной неоваскуляризации.
  • Для постоянного DME после начального анти-VEGF: Добавить фокусный/сеточный лазер к микроаневризмам в областях капиллярной неперфузии. Может потребоваться повторный лазер с ОКТ-наведением.
  • Мониторинг: Получение базовой флуоресцеиновой ангиографии и OCTA для документирования неперфузии и утечки. Последующая визуализация каждые 3-6 месяцев для оценки плотности сосудов и стабильности FAZ. Используйте широкоугольную визуализацию для обнаружения периферической неоваскуляризации.

Практический совет: При выполнении лазера после анти-VEGF уменьшайте мощность и продолжительность, чтобы учесть более тонкую сетчатку. Отек сетчатки, который первоначально утолщает сетчатку, может разрешиться после анти-VEGF, оставляя сетчатку более тонкой и более восприимчивой к лазерным ожогам. Настройка настроек может предотвратить непреднамеренное лазерное кровотечение или чрезмерное рубцевание.

Заключение

Двойная терапия, сочетающая анти-VEGF-агенты с лазерной фотокоагуляцией, предлагает дополнительный, синергетический подход к управлению диабетической ретинопатией, который непосредственно обращается к основной патологии ангиогенеза сосудов сетчатки, уменьшая ишемический привод и физически стабилизируя компрометирующие сосуды, эта стратегия улучшает целостность сосудов сетчатки более эффективно, чем любая из модальностей. Клинические данные из рандомизированных исследований и исследований OCTA показывают, что двойная терапия может уменьшить неперфузии капилляров, предотвратить неоваскуляризацию и сохранить визуальную функцию в долгосрочной перспективе. По мере появления новых лекарств и устройств концепция комбинированной терапии, вероятно, будет расширяться, чтобы включать анти-VEGF / анти-ангиопойетиновые агенты, устойчивые платформы доставки и, возможно, генную терапию. Для клиницистов сегодня двойная терапия представляет собой мощный инструмент в арсенале против потери зрения от диабета, и ее разумное применение на основе индивидуальных характеристик пациента может привести к лучшим результатам для микрососудистой системы сетчатки и для пациентов, которые зависят от нее.

Ссылки / Дальнейшее чтение