Table of Contents

Понимание диабета 1 типа: аутоиммунное состояние на подъеме

Диабет 1 типа (Т1Д) — хроническое аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система организма ошибочно атакует и разрушает инсулин-продуцирующие бета-клетки, расположенные в островках поджелудочной железы Лангерганса. Это разрушение приводит к абсолютному дефициту инсулина, гормона, необходимого для транспортировки глюкозы из кровотока в клетки для получения энергии. Без инсулина уровень глюкозы в крови повышается до опасных уровней, вызывая классические симптомы полидипсии (чрезмерная жажда), полиурии (частая мочеиспускание), полифагии (крайний голод), необъяснимой потери веса, усталости и размытого зрения. Если не лечить, T1D может быстро прогрессировать до опасного для жизни диабетического кетоацидоза.

В отличие от диабета 2 типа, который сильно связан с резистентностью к инсулину, обусловленной ожирением, физической бездеятельностью и генетической предрасположенностью, T1D в основном является аутоиммунным расстройством. Его этиология включает сложное взаимодействие между генами генетической восприимчивости, в частности, с гаплотипами класса II HLA-DR3 и HLA-DR4 человека, и экологическими триггерами, которые инициируют или ускоряют аутоиммунный процесс. Частота T1D растет во всем мире в течение десятилетий, с увеличением примерно на 2-5% в год во многих западных странах, и наиболее резкий рост наблюдается у детей в возрасте до пяти лет. Это быстрое увеличение не может быть объяснено только генетическими изменениями, поскольку генофонд меняется слишком медленно. Вместо этого он указывает на изменение факторов окружающей среды, что делает поиск модифицируемых триггеров одним из самых неотложных приоритетов в исследованиях диабета. Среди изученных кандидатов в окружающую среду диетические антигены, введенные в младенчестве - особенно белки из коровьего молока - получили интенсивное и устойчивое научное исследование.

Гипотеза коровьего молока: происхождение и обоснование

Гипотеза о том, что раннее воздействие белков коровьего молока может увеличить риск развития T1D, была впервые официально сформулирована в начале 1990-х годов.Исследователи отметили, что популяции с высоким потреблением коровьего молока на душу населения, такие как Финляндия и Сардиния, также имели одни из самых высоких в мире показателей заболеваемости T1D, в то время как популяции с низким потреблением, такие как в некоторых частях Восточной Азии и Африки к югу от Сахары, имели заметно более низкие показатели.Экологические корреляции, конечно, не доказывают причинно-следственную связь, но они обеспечили убедительный стимул для более тщательного исследования.

Биологическое обоснование гипотезы опирается на несколько взаимосвязанных наблюдений. Во-первых, коровье молоко часто вводится в рацион младенца во время критического окна, когда кишечная иммунная система все еще созревает и развивает толерантность к полости рта. Неонатальный кишечный эпителий более проницаем для интактных белков, а слизистая иммунная система активно учится отличать безвредные диетические антигены от опасных патогенов. Во-вторых, несколько белков в коровьем молоке имеют структурное сходство с белками, обнаруженными на бета-клетках поджелудочной железы. Эта молекулярная мимикрия теоретически может вызвать перекрестно-реактивные иммунные реакции: Т-клетки или антитела, генерируемые против белка коровьего молока, могут ошибочно распознавать и атаковать бета-клетки. В-третьих, коровье молоко содержит бычий инсулин, который отличается от человеческого инсулина всего тремя аминокислотами, и воздействие этого чужеродного инсулина может нарушить иммунную толерантность к самоинсулину. В-четвертых, формула коровьего молока и

Доказательства исследований: что показывают исследования?

Доказательства, связывающие воздействие коровьего молока с риском T1D, получены из нескольких методологий исследований, включая экологические исследования, исследования случай-контроль, проспективные когортные исследования родов и рандомизированные контролируемые испытания (РКИ). Результаты не совсем последовательны, но тщательное чтение литературы показывает тонкую картину, в которой раннее воздействие коровьего молока может обеспечить скромное увеличение риска, особенно у генетически восприимчивых людей и при введении в очень раннем возрасте.

Наблюдательские и эпидемиологические исследования

Большое количество обсервационных исследований сообщило, что раннее введение коровьего молока на основе детской смеси - до трех-четырех месяцев - связано с более высоким риском развития островковых аутоиммунных организмов (серологические маркеры бета-клеточного аутоиммунитета) и прогрессированием до клинического T1D. Объединенный анализ нескольких исследований контроля случаев и когорты, опубликованных в Диабетология, по оценкам, раннее воздействие коровьего молока было связано с 20-30-процентным увеличением риска аутоиммунитета островкового молока. Дети, которых кормили грудью в течение по крайней мере шести месяцев. Метаанализ 2021 года 43 исследований показал, что любое грудное вскармливание было связано с 20% снижением риска T1D, с самой сильной защитой, наблюдаемой для исключительного грудного вскармливания, длящегося по крайней мере шесть месяцев. Однако постоянная проблема в интерпретации данных наблюдений заключается в трудности распутывания защитного эффекта грудного вскармливания от потенциального вредного воздействия самого грудного вскармливания от потенциальных иммунологических преимуществ, включая материнские антитела, олигосахариды человеческого

Рандомизированные контролируемые испытания и исследования вмешательства

Наиболее прямые и наименее запутанные доказательства получены в результате рандомизированных интервенционных испытаний, направленных на изучение того, снижает ли задержка или предотвращение интактного белка коровьего молока в младенчестве риск T1D. Знаковым испытанием по снижению IDDM в генетически риске (TRIGR) был глобальный многоцентровый RCT, в котором регистрировались младенцы с родственником первой степени с T1D и генотипом HLA высокого риска. Младенцы были рандомизированы для получения либо гидролизованной формулы, в которой белки коровьего молока разбиваются на более мелкие пептиды, которые менее иммуногенны, или обычной формулы на основе коровьего молока в течение первых шести-восьми месяцев жизни, когда грудное молоко не было доступно. Последующие наблюдения продолжались в течение 15 лет. Первичные результаты, опубликованные в 2018 году, не показали статистически значимого снижения совокупной заболеваемости T1D в группе гидролизованных формул по сравнению с группой обычных формул. Однако вторичный анализ показал потенциальную пользу в определенных подгруппах, особенно дети с конкретными генотипами HLA, такими

Биологические механизмы, связывающие коровье молоко с аутоиммунитетом

Даже если эпидемиологические данные не являются окончательными, существование нескольких правдоподобных биологических механизмов означает, что гипотеза о коровьем молоке остается научно жизнеспособной и достойной продолжения исследования.Понимание этих путей важно для разработки будущих стратегий профилактики, даже если размер эффекта невелик.

Молекулярная мимикрия

Наиболее широко изученный механизм — молекулярная мимикрия между белками коровьего молока и бета-клеточными антигенами поджелудочной железы. Специфическая область альбумина коровьей сыворотки (BSA), основного сывороточного белка в коровьем молоке, разделяет гомологию последовательности с аутоантигеном бета-клеточного белка островковых клеток 69 (ICA69). Т-клетки, которые активируются против пептида BSA, могут перекрестно реагировать с ICA69, что приводит к аутоиммунной атаке на бета-клетки. Антитела против BSA были обнаружены у детей с недавно диагностированным T1D, хотя они также присутствуют у некоторых здоровых детей, предполагая, что дополнительные факторы определяют, приводит ли перекрестная реактивность к заболеванию. Другим кандидатом является бета-казеин, белок, обнаруженный в коровьем молоке, который разделяет эпитопы с самой молекулой инсулина. Некоторые исследования обнаружили антитела, которые перекрестно реагируют как с бета-казеином, так и с инсулином у детей с T1

Микробиом кишечника и созревание иммунной системы

Растущий объем доказательств подразумевает микробиом кишечника как критический посредник между ранней диетой и аутоиммунным риском. Грудное молоко содержит HMO, которые избирательно метаболизируются полезными бактериями, такими как Бифидобактерии лонгум , , , инфантики . Эти бактерии способствуют здоровому кишечному барьеру, производят короткоцепочечные жирные кислоты, которые обладают противовоспалительными свойствами, и помогают обучать иммунную систему слизистой оболочки, отличая себя от несамостоятельных. Молочная формула коровы, напротив, имеет совершенно другой профиль олигосахарида и способствует повышению уровня потенциально провоспалительных бактерий. Первые несколько месяцев жизни представляют собой критическое окно для сбора микробиома и нарушения в течение этого периода были связаны с повышенным риском развития аллергических и аутоиммунных заболеваний. Исследование TEDDY (Экологические детерминанты диабета у молодых) показало, что у детей,

Инсулин и иммунная толерантность

Коровье молоко содержит заметное количество интактного бычьего инсулина, который отличается от человеческого инсулина всего тремя аминокислотами. В грудном молоке человека инсулин присутствует в гораздо более низких концентрациях и является в первую очередь материнским инсулином, который, вероятно, распознается иммунной системой младенца как самоорганизующийся. У младенцев с незрелым кишечным барьером, проглатываемый бычий инсулин может пережить пищеварение и войти в кровоток неповрежденным. Попадая в кровоток, он потенциально может быть представлен иммунной системе антигенпрезентирующими клетками, что приводит к генерации Т-клеток и антител, которые перекрестно реагируют с собственным инсулином младенца. У мышей NOD было показано, что пероральное введение коровьего молока ускоряет развитие диабета, хотя этот эффект не был последовательно воспроизведен в испытаниях на людях. Роль бычьего инсулина в Т1D человека остается активной областью исследования, и это один из компонентов коровьего молока, который является мишенью в экспериментальных стратегиях профилактики.

Генетическая восприимчивость и взаимодействие генов и окружающей среды

Одна из причин, по которой гипотезу о коровьем молоке так трудно подтвердить или опровергнуть, заключается в том, что любой эффект коровьего молока, вероятно, будет сильно модулирован генетическим фоном человека. Гены HLA класса II, которые обеспечивают самый высокий риск T1D, такие как гаплотипы DR3-DQ2 и DR4-DQ8, участвуют в представлении антигена Т-клеткам. Люди с этими гаплотипами могут с большей вероятностью представлять пептиды коровьего молока в иммуногенном контексте, увеличивая риск перекрестно-реактивных ответов. Вторичный анализ TRIGR, предполагающий преимущество гидролизованной формулы у детей с генотипами HLA с самым высоким риском, поддерживает эту идею. Другие гены, не связанные с HLA, связанные с T1D, такие как гены, не связанные с HLA, связанные с T1D, такие как гены, связанные с иммунной регуляцией и барьерной функцией кишечника (например, FLT: 2 ) IL2RA [FLT: 3] и [FLT: 4 ] CTLA4 [

Роль грудного вскармливания и альтернативных методов кормления

Учитывая совокупность доказательств, которые, хотя и не являются окончательными, предполагают, по крайней мере, скромный защитный эффект исключительного грудного вскармливания и возможный риск, связанный с ранним использованием формулы коровьего молока, организации здравоохранения во всем мире продолжают рекомендовать исключительно грудное вскармливание в течение первых четырех-шести месяцев жизни. Всемирная организация здравоохранения выступает за исключительное грудное вскармливание в течение первых шести месяцев, при этом продолжающееся грудное вскармливание наряду с дополнительными продуктами питания в течение двух лет и более. Эти рекомендации в первую очередь обусловлены хорошо установленными питательными, иммунологическими, психологическими и развивающими преимуществами грудного вскармливания, включая снижение риска инфекций, аллергии и, возможно, аутоиммунных заболеваний. Потенциал снижения риска T1D можно рассматривать как дополнительный стимул.

Для младенцев, которые не могут быть на грудном вскармливании, либо из-за выбора матери или медицинской необходимости, выбор формулы более нюансирован. Для общей популяции стандартные детские смеси на основе коровьего молока безопасны и адекватны с точки зрения питания, и нет рекомендации использовать специализированные формулы для предотвращения T1D. Для младенцев с высоким генетическим риском - тех, у кого есть родственник первой степени с T1D - некоторые клиницисты могут обсудить вариант использования широко гидролизованных формул в течение первых шести-двенадцати месяцев жизни, особенно если эксклюзивное грудное вскармливание невозможно. Однако семьи должны быть предупреждены, что данные исследования TRIGR не показывают явной выгоды в общей популяции исследования, и потенциальная выгода в лучшем случае скромна и ограничена конкретными генетическими подгруппами. Американская диабетическая ассоциация в настоящее время не рекомендует обычное использование гидролизованных формул для профилактики T1D, но она поддерживает совместное принятие решений между клиницистами и семьями. Европейское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) аналогично не рекомендует гидролизованные формулы для

Текущие рекомендации и практические рекомендации для семей

Для родителей и лиц, осуществляющих уход, практический вывод из имеющихся данных очевиден, но осторожен. Единственная наиболее подтвержденная фактическими данными диетическая стратегия потенциального снижения риска Т1Д заключается в соблюдении стандартных рекомендаций по кормлению детей: поощрение исключительного грудного вскармливания в течение первых четырех-шести месяцев жизни, введение дополнительных продуктов питания в возрасте около шести месяцев и задержка введения коровьего молока в качестве основного напитка до первого дня рождения. Коровье молоко может быть введено в небольших количествах в комплементарных продуктах после шести месяцев, но оно не должно заменять грудное молоко или формулу в качестве основного источника питания в течение первого года. Для семей с сильной историей Т1Д уместно обсуждение с педиатрическим эндокринологом или зарегистрированным диетологом вариантов кормления детей. Некоторые семьи могут выбрать использование гидролизованной формулы в качестве меры предосторожности, но они должны делать это с пониманием того, что научные данные, подтверждающие эту практику, недостаточно сильны, чтобы гарантировать профилактику Т1Д.

Помимо коровьего молока, исследуются другие факторы питания, которые могут модифицировать риск T1D. Добавка витамина D в младенчестве была связана со снижением риска T1D в некоторых обсервационных исследованиях, хотя и не во всех. Омега-3 жирные кислоты из рыбьего жира были связаны с более низким риском островкового аутоиммунитета в когорте TEDDY. Раннее введение твердых продуктов таким образом, чтобы минимизировать воспаление кишечника и поддерживать разнообразный микробиом, является еще одной областью активных исследований. Все более очевидно, что профилактика T1D, если это вообще возможно, потребует многокомпонентного подхода, который учитывает несколько факторов окружающей среды одновременно, а не фокусируется исключительно на коровьем молоке.

Ограничения текущих исследований и будущих направлений

Гипотеза о коровьем молоке остается правдоподобной, но недоказанной. Основное ограничение заключается в том, что самые строгие рандомизированные испытания не подтвердили сильные ассоциации, наблюдаемые в более ранних, менее контролируемых обсервационных исследованиях. Несколько факторов могут объяснить это несоответствие. Критическое окно воздействия может быть очень узким - возможно, первые дни или недели жизни - и большинство интервенционных испытаний не начали рандомизацию сразу после рождения. Эффект коровьего молока может быть изменен генетическим фоном или параллельным воздействием других диетических антигенов, вирусных инфекций или микробного состава кишечника. Тип формулы коровьего молока - нетронутый белок против гидролизованного против частично гидролизованного - может иметь значение, и доза и время воздействия могут быть решающими. Кроме того, многие обсервационные исследования были проведены в популяциях с различными показателями грудного вскармливания, различными культурами кормления младенцев и различными генетическими фонами, что затрудняет перекрестное изучение сравнений.

Будущие исследования движутся к системному биологическому подходу, который объединяет геномику с высоким разрешением, эпигеномику, метаболомику и продольное профилирование микробиома с подробными диетическими метаданными. Исследование TEDDY продолжает собирать данные о широком спектре воздействий на окружающую среду, включая детскую диету, инфекции и стресс, у более чем 8000 детей, подвергающихся генетическому риску, за которыми следуют с рождения. В течение следующего десятилетия TEDDY и подобные когорты предоставят подробные данные, необходимые для выявления конкретных окон восприимчивости и взаимодействия генов с окружающей средой. Интервенционные испытания также перепроектируются для нацеливания на более однородные генетические подгруппы и для начала вмешательства как можно раньше после рождения. Более глубокое понимание роли иммунной системы кишечника, включая функцию регуляторных Т-клеток и кишечного барьера, будет информировать о разработке более целенаправленных диетических вмешательств, таких как использование конкретных пробиотиков или пребиотиков, предназначенных для содействия защитной композиции микробиома.

Заключение

Возможная связь между ранним воздействием коровьего молока и риском развития диабета 1 типа остается одной из самых интригующих и оспариваемых гипотез в исследованиях аутоиммунных заболеваний. В то время как ранние эпидемиологические исследования предложили относительно сильную ассоциацию, более поздние интервенционные испытания не предоставили окончательного доказательства причинно-следственной связи, и гипотеза была пересмотрена в более тонкий взгляд, в котором коровье молоко может действовать как один из нескольких экологических триггеров, с его эффектами, модифицированными генетической восприимчивостью, временем воздействия и более широким микробным и диетическим контекстом. Тем не менее, согласованность некоторых наблюдательных результатов в сочетании с правдоподобными биологическими механизмами, включающими молекулярную мимикрию, нарушение микробиома кишечника и иммунную модуляцию, означает, что коровье молоко не может быть отклонено как полный нефактор. Для родителей и клиницистов наиболее основанный на фактических данных подход заключается в том, чтобы следовать установленным рекомендациям по грудному вскармливанию для младенцев: поощрять исключительное грудное вскармливание в течение первых шести месяцев, вводить содержащие коровье молоко дополнительные продукты