Table of Contents

Введение: сдвиг парадигмы в сердечно-сосудистой медицине

Ингибиторы со-транспортера натрия-глюкозы 2 (SGLT2) изначально разрабатывались как препараты, снижающие уровень глюкозы при диабете 2 типа, но их замечательные сердечно-сосудистые преимущества изменили стратегии профилактики сердечной недостаточности. Масштабные рандомизированные контролируемые исследования показали, что эти агенты снижают риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с диабетом и без него. В этой статье исследуются механизмы, клинические данные и практические последствия использования ингибиторов SGLT2 в профилактике сердечной недостаточности, предоставляя клиницистам и исследователям всестороннее понимание их роли в современной сердечно-сосудистой помощи.

Понимание ингибиторов SGLT2: механизм действия

Ингибиторы SGLT2, в том числе канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин, действуют на проксимальную почечную канальцу. Селективно ингибируя белок SGLT2, они блокируют примерно 90% реабсорбции глюкозы, приводя к гликозурии и скромному снижению уровня глюкозы в крови. Эффект снижения глюкозы является инсулиннезависимым и несет низкий риск гипогликемии. Однако сердечно-сосудистые преимущества, наблюдаемые в испытаниях, по-видимому, в значительной степени независимы от гликемического контроля, что предполагает плейотропные механизмы, которые выходят далеко за пределы экскреции глюкозы.

Почечные гемодинамические эффекты

Ингибиторы SGLT2 снижают внутригломерулярное давление, сжимая афферентные артериолы, тем самым снижая гиперфильтрацию у пациентов с диабетом и ранним заболеванием почек. Это действие сохраняет функцию почек с течением времени. Последующее снижение гломерулярного давления также уменьшает альбуминурию, известный фактор риска прогрессирования сердечной недостаточности.

Кардиологические метаболические сдвиги

Эти агенты способствуют переходу от метаболизма глюкозы к использованию кетонового тела и окислению жирных кислот в сердце. Кетоновые тела (бета-гидроксибутират) служат более энергоэффективным топливом для неисправного миокарда, повышая эффективность сердца и снижая потребность в кислороде. Считается, что эта метаболическая гибкость способствует наблюдаемому снижению сердечной недостаточности.

Мочегонные и гемодинамические эффекты

Ингибиторы SGLT2 индуцируют осмотический диурез и натриурез, снижая объем плазмы и преднагрузку. В отличие от традиционных диуретиков, эффект сохраняется, не вызывая значительных нарушений электролита или активируя систему ренин-ангиотензин-альдостерон. Снижение артериального давления умеренное (3-5 мм рт.ст. систолического), но может способствовать долгосрочной сердечно-сосудистой защите.

Противовоспалительные и антифиброзные свойства

Доклинические модели и исследования биомаркеров человека показывают, что ингибиторы SGLT2 снижают воспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-альфа. Они также ингибируют сердечный фиброз, подавляя трансформирующую передачу сигналов фактора роста-бета. Эти эффекты могут обратить вспять или замедлить прогрессирование неблагоприятного ремоделирования сердца, ключевую особенность сердечной недостаточности.

Ключевые клинические испытания, поддерживающие профилактику сердечной недостаточности

EMPA-REG OUTCOME (Эмпаглифлозин)

В знаковом исследовании EMPA-REG OUTCOME приняли участие более 7000 пациентов с диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эмпаглифлозин уменьшил составную конечную точку сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта на 14%. Примечательно, что риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности был снижен на 35%, а сердечно-сосудистая смерть снизилась на 38%. Разделение кривых событий произошло в течение нескольких месяцев, предполагая, что преимущества не только из-за долгосрочного гликемического контроля. Полное описание исследования доступно в New England Journal of Medicine.

DAPA-HF (Дапаглифлозин)

Исследование DAPA-HF было первым, в котором был протестирован ингибитор SGLT2 исключительно у пациентов с сердечной недостаточностью с уменьшенной фракцией выброса (HFrEF), независимо от статуса диабета. Среди 4744 участников дапаглифлозин уменьшил композицию ухудшающейся сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти на 26%. Польза была согласована во всех подгруппах, включая тех, у кого нет диабета. Эти результаты, опубликованные в New England Journal of Medicine , привели к тому, что ингибиторы SGLT2 были включены в руководящие принципы сердечной недостаточности во всем мире.

Эмперор-редуцированный (эмпаглифлозин)

EMPEROR-Reduced оценивал эмпаглифлозин у 3730 пациентов с HFrEF. Он обнаружил 25%-ное снижение первичной конечной точки сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Польза была независима от исходной степени тяжести фракции выброса и статуса диабета. Важно отметить, что исследование также продемонстрировало 50%-ное снижение скорости предполагаемой клубочковой фильтрации, усиливающей двойную кардиоренальную защиту. Данные этого исследования были одновременно опубликованы в журнале New England Journal of Medicine.

DELIVER (Дапаглифлозин) и EMPEROR-Preserved (Эмпаглифлозин) – сердечная недостаточность с сохраненным фракционным выбросом

Исторически сложилось так, что пациенты с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) имели ограниченные терапевтические возможности. Испытание DELIVER (дапаглифлозин, 6 263 пациента) и EMPEROR-Зарезервированные (эмпаглифлозин, 5 988 пациентов) соответствовали их основным конечным точкам, демонстрируя значительное снижение госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в популяции HFpEF. Объединенные анализы этих испытаний установили ингибиторы SGLT2 в качестве первого класса препаратов, чтобы показать последовательную пользу по всему спектру фракций выброса, от <40% to >60%. Одобрение FDA для дапаглифлозина в HFpEF (2023) и эмпаглифлозин (2022) подчеркивает клиническую важность этих результатов.

Интеграция в стратегии профилактики сердечной недостаточности

Руководящие рекомендации

Основные сердечно-сосудистые общества, включая Американский колледж кардиологии (ACC), Американскую кардиологическую ассоциацию (AHA) и Европейское общество кардиологии (ESC), обновили свои руководящие принципы, чтобы рекомендовать ингибиторы SGLT2 в управлении хронической сердечной недостаточностью. Для HFrEF ингибиторы SGLT2 в настоящее время являются краеугольным камнем направляемой руководством медицинской терапии (GDMT), наряду с бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензина-неприлизина (ARNI) и антагонистами минералокортикоидных рецепторов (MRA). Для HFpEF рекомендации ACC/AHA 2023 года дают дапаглифлозин и эмпаглифлозин класса 2a, признавая их роль в снижении госпитализации по сердечной недостаточности.

Выбор пациента

Ингибиторы SGLT2 подходят для большинства взрослых с сердечной недостаточностью, в том числе с диабетом 2 типа, преддиабетом или нормальным метаболизмом глюкозы. В то время как первоначальные проблемы связаны с истощением объема и мочеполовыми инфекциями, тщательный отбор пациентов и мониторинг смягчают эти риски. Абсолютные противопоказания включают историю тяжелых нарушений функции почек (eGFR < 20–25 мл / мин/1,73 м2, в зависимости от агента) и историю диабетического кетоацидоза (у пациентов с диабетом). ингибиторы SGLT2 не рекомендуются у пациентов с диабетом 1 типа из-за повышенного риска кетоацидоза, хотя исследования продолжаются.

Комбинация с существующими методами терапии

Поскольку ингибиторы SGLT2 оказывают комплементарные механизмы к другим методам лечения сердечной недостаточности, они обычно добавляются поверх существующих GDMT. В испытаниях DAPA-HF и EMPEROR-Reduced пациенты уже получали оптимальную фоновую терапию, включая бета-блокаторы, ингибиторы АПФ / ARBs / ARNIs и MRA, и добавление ингибитора SGLT2 обеспечивало аддитивное преимущество. Этот аддитивный эффект, вероятно, обусловлен уникальными мочегонными, метаболическими и антиремоделирующими свойствами, не полностью покрытыми другими классами лекарств.

Профиль безопасности и практическое управление

Общие неблагоприятные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты включают генитальные микотические инфекции (особенно у необрезанных мужчин и женщин в пременопаузе), инфекции мочевыводящих путей и связанные с истощением объема симптомы, такие как головокружение и ортостатическая гипотензия. Редкие, но серьезные нежелательные явления включают гангрену Фурнье (некротический фасциит промежности), диабетический кетоацидоз (даже у пациентов с умеренно повышенным уровнем глюкозы в крови) и острую травму почек, хотя большие мета-анализы показывают, что риск острого повреждения почек фактически снижается с ингибиторами SGLT2 по сравнению с плацебо.

Лабораторный мониторинг до и во время терапии

  • Функция почек: eGFR следует проверять перед началом терапии и периодически после этого (например, каждые 3-6 месяцев). Рекомендуется временное прекращение во время эпизодов острого заболевания или истощения объема.
  • Электролиты: Ингибиторы SGLT2 могут вызывать легкую гиперкалиемию (особенно в сочетании с блокаторами RAAS) и гипонатриемию.Мониторинг целесообразный, особенно у пациентов с исходными нарушениями электролита или прогрессирующим заболеванием почек.
  • Гемоглобин A1c: У больных диабетом улучшается гликемический контроль, и дозы инсулина или инсулиновых секретагогов могут потребоваться для предотвращения гипогликемии.
  • Кетоны мочи: Рассмотрим мониторинг у пациентов с высоким риском кетоацидоза, таких как те, кто голодает, тяжело болен или на диете с низким содержанием углеводов.

Взаимодействие наркотиков

Ингибиторы SGLT2 имеют минимальные взаимодействия между лекарственными средствами. Не сообщалось о клинически значимых взаимодействиях с ферментами P450 или обычными сердечно-сосудистыми препаратами. Однако при совместном применении с петлевыми диуретиками из-за истощения объема добавок и с инсулином или сульфонилмочевиной из-за аддитивного риска гипогликемии требуется осторожность.

Расширение показаний: помимо сердечной недостаточности

Хроническая болезнь почек

В ходе исследования CREDENCE (канаглифлозин) и испытания DAPA-CKD (дапаглифлозин) было установлено, что ингибиторы SGLT2 также замедляют прогрессирование хронического заболевания почек, независимо от статуса диабета. Эти агенты уменьшают альбуминурию и сохраняют EGFR, при этом сердечно-сосудистые преимущества наблюдаются как вторичный результат. FDA и EMA одобрили дапаглифлозин и канаглифлозин для использования при хроническом заболевании почек, что еще больше расширяет их терапевтический охват.

Первичная профилактика в группах населения с высоким риском

В то время как в большинстве исследований были включены пациенты с установленной сердечной недостаточностью или диабетом, исследование DECLARE-TIMI 58 (дапаглифлозин) у пациентов с диабетом 2 типа, но без установленных сердечно-сосудистых заболеваний, показало значительное снижение госпитализаций по сердечной недостаточности. Это предполагает, что ингибиторы SGLT2 могут рассматриваться для первичной профилактики у пациентов с диабетом высокого риска с множественными факторами риска (гипертония, ожирение, хроническое заболевание почек). Однако в настоящее время руководящие принципы не рекомендуют широкую первичную профилактику в недиабетических популяциях без установленной сердечной недостаточности.

Острая декомпенсированная сердечная недостаточность

Раннее начало ингибиторов SGLT2 во время госпитализации по поводу острой сердечной недостаточности исследуется в таких исследованиях, как EMPULSE (эмпаглифлозин) и SOLOIST-WHF (сотаглифлозин). Первоначальные результаты указывают на улучшение клинических результатов и снижение показателей регоспитальизации. По мере накопления доказательств пери-разрядный период может стать ключевым терапевтическим окном для начала этих агентов.

Эффективность затрат и доступ

Несколько фармакоэкономических анализов показали, что ингибиторы SGLT2 являются экономически эффективными в популяциях сердечной недостаточности, в первую очередь из-за сокращения госпитализаций и смертности. Во многих странах число, необходимое для лечения (NNT) для предотвращения одной госпитализации по сердечной недостаточности в течение 2 лет, составляет примерно 20–30. На некоторых рынках сейчас появляются общие рецептуры некоторых ингибиторов SGLT2, что еще больше повысит доступность. Для пациентов без страховки программы помощи пациентам часто доступны через производителей.

Особые группы населения

Пожилые пациенты

Сердечная недостаточность преимущественно поражает пожилых людей, а ингибиторы SGLT2 показали последовательную безопасность и эффективность у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Однако необходим тщательный мониторинг истощения объема, падений и функции почек. Рекомендуется начинать с более низкой дозы (если таковая имеется) и обеспечивать адекватную гидратацию полости рта.

Пациенты с прогрессирующей хронической болезнью почек

EGFR ниже 20-25 мл / мин/1,73 м2, как правило, является противопоказанием для инициирования ингибиторов SGLT2, но данные от DAPA-CKD и EMPA-KIDNEY показывают, что преимущества сохраняются до eGFR примерно 25 мл / мин/1,73 м2. После инициации препарат часто можно продолжать до начала диализа при условии, что состояние объема пациента и электролиты остаются стабильными.

Пациенты с нормальной фракцией выброса (HFpEF)

Учитывая неоднородность патофизиологии HFpEF, многие клиницисты ожидали, что ингибиторы SGLT2 не будут работать в этой популяции. Положительные результаты от DELIVER и EMPEROR-Preserved, следовательно, были преобразующими. В настоящее время эти агенты являются единственным классом лекарств с доказанной пользой как в HFrEF, так и в HFpEF, что делает их первоочередным рассмотрением по спектру фракций выброса.

Механизмы пользы у недиабетических пациентов

Тот факт, что ингибиторы SGLT2 снижают развитие сердечной недостаточности у пациентов с нормальным метаболизмом глюкозы, подчеркивает важность их глюкозонезависимых механизмов.Считается, что следующие механизмы особенно актуальны у людей, не страдающих диабетом:

  • Гемоконцентрация и эритропоэз: Ингибиторы SGLT2 увеличивают гематокрит, частично за счет уменьшения объема плазмы и частично за счет стимуляции секреции эритропоэтина. Улучшенная кислородсодержащая способность может принести пользу неисправному сердцу.
  • Снижение окислительного стресса: Понижая митохондриальную реактивную выработку кислорода, эти препараты защищают эндотелий и клетки миокарда.
  • Улучшенная функция желудочков: Серийные эхокардиографические оценки в испытаниях показали благоприятные изменения массы левого желудочка, давления наполнения и фракции выброса с помощью терапии ингибитором SGLT2.

Будущие направления и вопросы без ответа

Несмотря на обилие доказательств, остается несколько вопросов. Продолжающиеся исследования оценивают сравнение между различными ингибиторами SGLT2, роль комбинации с мелреноном (нестероидным антагонистом минералокортикоидных рецепторов) при диабетической болезни почек и полезность ингибиторов SGLT2 при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, вызванной специфическими этиологиями, такими как амилоидоз или гипертрофическая кардиомиопатия. Кроме того, проводятся испытания для изучения потенциальной пользы ингибиторов SGLT2 у пациентов с сердечной недостаточностью и острым инфарктом миокарда.

Еще одной областью активного исследования является использование ингибиторов SGLT2 у пациентов с запущенной сердечной недостаточностью, которые ожидают трансплантации сердца или имплантации желудочкового вспомогательного устройства.Предварительные данные свидетельствуют о том, что эти препараты могут улучшить гемодинамику и уменьшить потребность в инотропной поддержке, но необходимы более строгие испытания.

Практическая клиническая реализация

Для успешной интеграции ингибиторов SGLT2 в клиническую практику клиницисты должны начать с выявления соответствующих кандидатов (HFrEF, HFpEF, хроническое заболевание почек или диабет 2 типа высокого риска). Начать терапию в стандартных дозах (например, эмпаглифлозин 10 мг в день, дапаглифлозин 10 мг в день) и информировать пациентов о потенциальных генитальных инфекциях и важности пребывания в гидратированной. Предоставить четкий план временного прекращения во время острой болезни (правила «больного дня»).

Для пациентов, уже принимающих диуретики, следует рассмотреть возможность снижения дозы диуретика на 25-50% при инициации, чтобы свести к минимуму риск симптоматической гипотензии. У пациентов с СКФ от 25 до 45 мл/мин/1,73 м2 внимательно следить за креатинином в сыворотке крови в течение первого месяца, так как небольшие начальные снижения распространены и обычно самоограничены.

Заключение

Ингибиторы SGLT2 эволюционировали от специфических для диабета агентов до фундаментальных методов лечения в профилактике сердечной недостаточности по всему спектру фракций выброса. Их уникальная комбинация диуретиковых, метаболических, противовоспалительных и почечных защитных эффектов позиционирует их как столп современной сердечно-сосудистой фармакотерапии. Последовательно разработанные результаты крупных, хорошо продуманных испытаний - эмпаглифлозин и дапаглифлозин, ведущие к этому, - вызвали радикальные изменения в клинических рекомендациях и улучшили результаты для миллионов пациентов во всем мире. Поскольку продолжающиеся исследования продолжают совершенствовать их использование и открывать новые показания, ингибиторы SGLT2, несомненно, останутся на переднем крае стратегий профилактики сердечной недостаточности в течение многих лет.