Диабет и сердечная недостаточность часто сосуществуют, создавая сложную клиническую проблему, которая требует комплексных стратегий лечения. Избыточный риск сердечной недостаточности у пациентов с диабетом 2 типа хорошо установлен, при этом диабет придает дву-четырехкратное увеличение частоты сердечной недостаточности. Ингибиторы котранспортера натрия-глюкозы-2 (SGLT2) появились в качестве преобразующего класса лекарств, которые не только улучшают гликемический контроль, но и самостоятельно снижают риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой смерти. Понимание механизмов и доказательств этих преимуществ имеет важное значение для врачей, управляющих пациентами с диабетом при повышенном сердечно-сосудистом риске.

Что такое ингибиторы SGLT2?

Ингибиторы SGLT2, также известные как глифлозины, представляют собой класс пероральных гипогликемических агентов, избирательно блокирующих белок натрий-глюкозы котранспортер-2, расположенный в проксимальной канальце почки. При нормальной физиологии почка реабсорбирует примерно 90% отфильтрованной глюкозы через SGLT2, при этом оставшиеся 10% реабсорбируются SGLT1 в дистальной канальце. Ингибируя SGLT2, эти препараты снижают реабсорбцию глюкозы, приводя к значительной гликозурии и соответствующему снижению уровня глюкозы в плазме. Этот инсулиннезависимый механизм делает ингибиторы SGLT2 эффективными на широком диапазоне стадий заболевания и снижает риск гипогликемии при использовании в качестве монотерапии.

К основным препаратам этого класса относятся эмпаглифлозин, дапаглифлозин, канаглифлозин и эртуглифлозин. Каждый из них изучался в крупных исследованиях сердечно-сосудистых исходов, и их преимущества выходят за рамки гликемического контроля, включая потерю веса, снижение артериального давления и прямую защиту сердечно-сосудистой системы. Уникальный фармакодинамический профиль ингибиторов SGLT2 позиционировал их в качестве краеугольной терапии при лечении диабета 2 типа, особенно у пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или хроническим заболеванием почек.

Как ингибиторы SGLT2 снижают риск сердечной недостаточности?

Снижение риска сердечной недостаточности, наблюдаемое с ингибиторами SGLT2, не только связано с улучшением гликемического контроля. Вместо этого оно является результатом комбинации гемодинамических, метаболических и клеточных механизмов, которые коллективно разгружают сердце и повышают его эффективность. Клинические испытания последовательно демонстрируют снижение относительного риска госпитализации по сердечной недостаточности с терапией ингибитором SGLT2, эффект, который возникает на ранней стадии после начала лечения и не зависит от исходного гликемического статуса или функции почек.

Гемодинамические эффекты

Ингибиторы SGLT2 индуцируют скромный осмотический диурез и натриурез путем выведения глюкозы и натрия в мочу. Это уменьшает объем плазмы, уменьшает преднагрузочное давление и понижает давление наполнения левого желудочка. Снижение объема крови также способствует снижению артериального давления, как правило, в диапазоне от 3 до 5 мм рт. ст. систолического, что снижает посленагрузочное давление. Снижение преднагрузочного и посленагрузочного давления вместе снижают напряжение стенок миокарда, снижают потребность в кислороде и улучшают общую эффективность сердца. Диуретический эффект отличается от эффекта петлевых диуретиков, поскольку ингибиторы SGLT2 действуют рано в нефроне и не активируют систему ренин-ангиотензин-альдостерон в той же степени. Этот гемодинамический профиль особенно полезен у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса, где объемная перегрузка и гипертония являются центральными патофизиологическими драйверами.

Метаболические эффекты

Помимо гемодинамики, ингибиторы SGLT2 производят благоприятные метаболические изменения, которые поддерживают здоровье сердца. Потеря глюкозы в моче создает чистый дефицит калорий примерно от 200 до 300 ккал в день, что приводит к постепенной потере веса и улучшению чувствительности к инсулину. Снижение жировой плотности, особенно висцерального жира, уменьшает системное воспаление и снижает выработку провоспалительных цитокинов, которые способствуют дисфункции миокарда.

Более прямая метаболическая польза для сердца возникает в результате изменения использования субстрата миокарда. Ингибирование SGLT2 увеличивает циркулирующие кетоновые тела (бета-гидроксибутират и ацетоацетат) путем содействия липолизу и печеночному кетогенезу. Неисправное сердце снижает эффективность использования жирных кислот и глюкозы в качестве топлива; кетоны служат в качестве супертоплива, которое может быть окислено более эффективно, чем жирные кислоты или глюкоза в напряженном миокарде. Этот метаболический сдвиг улучшает сердечную энергетику, увеличивает выработку АТФ на единицу потребляемого кислорода и смягчает митохондриальную дисфункцию. Кетоны также ингибируют NLRP3-воспаление и уменьшают окислительный стресс, обеспечивая противовоспалительные и антиоксидантные эффекты, которые защищают сердечные миоциты.

Клеточные и молекулярные эффекты

На клеточном уровне ингибиторы SGLT2 снижают внутриклеточные концентрации натрия и кальция в кардиомиоцитах, что улучшает митохондриальную обработку кальция и снижает выработку реактивных форм кислорода. Также они подавляют активность Na+/H+-обменника (NHE1) в сердце, что снижает приток натрия и косвенно снижает цитосолический кальций. Это уменьшает диастолическую перегрузку кальцием, улучшает релаксацию и снижает склонность к аритмиям.

Было показано, что ингибиторы SGLT2 ослабляют сердечный фиброз и ремоделирование в экспериментальных моделях. Они снижают экспрессию трансформирующего фактора роста-бета, осаждения коллагена и активации фибробластов. Этот антифиброзный эффект сохраняет соответствие миокарда и ограничивает прогрессирование от гипертрофии до сердечной недостаточности. Кроме того, эти препараты улучшают эндотелиальную функцию за счет повышения биодоступности оксида азота и снижения сосудистой жесткости, что поддерживает коронарную перфузию и системное сосудистое здоровье.

Влияние на функцию сердца

Эхокардиографические и сердечные магнитно-резонансные исследования на людях подтвердили, что терапия ингибиторами SGLT2 связана с улучшением давления наполнения левого желудочка, фракции выброса и глобального продольного штамма. Эти изменения согласуются с уменьшением заторов и улучшением сократимости миокарда. У пациентов с сердечной недостаточностью с уменьшенной фракцией выброса ингибиторы SGLT2 увеличивают фракцию выброса левого желудочка на 2-5 процентных пунктов в течение 6-12 месяцев, величина улучшения сопоставима с наблюдаемой с установленными нейрогормональными антагонистами. Важно отметить, что эти преимущества возникают независимо от того, есть ли у пациента диабет, что указывает на то, что кардиопротекторные механизмы не зависят от гликемических эффектов.

Клинические доказательства, подтверждающие их использование

Доказательная база для ингибиторов SGLT2 в профилактике и лечении сердечной недостаточности является одной из самых сильных в сердечно-сосудистой медицине. Знаковые рандомизированные контролируемые испытания предоставили высокоточные доказательства того, что эти препараты уменьшают случаи сердечной недостаточности у широкого спектра пациентов, от первичной профилактики при диабете 2 типа до установленной сердечной недостаточности с диабетом и без него.

Суд над EMPA-REG выбыл

Исследование EMPA-REG OUTCOME, опубликованное в 2015 году, было первым исследованием сердечно-сосудистых исходов, продемонстрировавшим пользу от смертности с ингибитором SGLT2. У 7020 пациентов с диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием эмпаглифлозин уменьшил первичный составной результат сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта на 14%. Самым поразительным открытием было относительное снижение риска смерти от сердечно-сосудистых причин на 38% и снижение госпитализации по сердечной недостаточности. Польза от сердечной недостаточности возникла в течение нескольких недель рандомизации и сохранялась на протяжении всего исследования, решительно поддерживая прямой гемодинамический эффект, а не отсроченное атеросклеротическое преимущество. Результаты EMPA-REG OUTCOME изменили руководящие принципы лечения диабета и повысили эмпаглифлозин до терапии первой линии для пациентов с диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Посмотреть исследование EMPA-REG OUTCOME .

CANVAS и CANVAS-R

Программа CANVAS объединила данные двух исследований с участием 10 142 участников с диабетом 2 типа и либо историей сердечно-сосудистых заболеваний, либо множественными факторами риска. Канаглифлозин уменьшил состав сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта на 14%, с 33% снижением госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Эти результаты были согласованы в подгруппах пациентов и подтвердили классовый эффект для снижения риска сердечной недостаточности.

Испытание DAPA-HF

Испытание DAPA-HF ознаменовало смену парадигмы, продемонстрировав эффективность дапаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью с уменьшенной фракцией выброса, независимо от статуса диабета. Среди 4744 пациентов с симптомами II-IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации и фракцией выброса левого желудочка на 40% или менее дапаглифлозин уменьшил первичный составной результат ухудшения сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти на 26%. Польза была согласована у пациентов с диабетом 2 типа и без него, что указывает на то, что защита от сердечной недостаточности не зависит от гликемических эффектов. Госпитализация сердечной недостаточности была снижена на 30%, а сердечно-сосудистая смерть была снижена на 18% в течение медианного наблюдения 18 месяцев. Обзор результатов исследования DAPA-HF .

Испытания DAPA-CKD и EMPEROR-Reduced

Испытание DAPA-CKD расширило доказательства для пациентов с хроническим заболеванием почек, с диабетом или без него. Дапаглифлозин уменьшил композицию устойчивого снижения оценочной скорости клубочковой фильтрации, конечной стадии заболевания почек или смерти от почечных или сердечно-сосудистых причин на 39%. Госпитализация сердечной недостаточности была снижена на 29% в этой популяции. В исследовании EMPEROR-Reduced оценивали эмпаглифлозин у 3730 пациентов с сердечной недостаточностью с уменьшенной фракцией выброса, в том числе с и без диабета. Эмпаглифлозин уменьшил композицию сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по сердечной недостаточности на 25%, с 31% снижением госпитализаций сердечной недостаточности. Польза была последовательной по категориям фракции выброса, возрасту, полу и фоновой терапии, усиливая роль ингибиторов SGLT2 в качестве основополагающей терапии в лечении сердечной недостаточности.

Мета-анализ и реальные доказательства

Многочисленные мета-анализы, агрегирующие данные из исследований сердечно-сосудистых исходов, подтвердили, что ингибиторы SGLT2 снижают риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности примерно на 30% до 35% у пациентов с диабетом 2 типа. Польза проявляется на ранней стадии, согласуется в подгруппах пациентов и не зависит от фоновой терапии, снижающей уровень глюкозы. В реальных обсервационных исследованиях эти результаты были воспроизведены, показывая снижение госпитализации по сердечной недостаточности и смертности от всех причин в клинических условиях. Согласованность между данными испытаний и реальными данными укрепляет уверенность в классовом эффекте. Прочитайте научное заявление AHA по ингибиторам SGLT2 .

Последствия для лечения

Неопровержимые доказательства снижения риска сердечной недостаточности с помощью ингибиторов SGLT2 привели к серьезным изменениям в руководящих принципах клинической практики. Американская диабетическая ассоциация, Европейское общество кардиологии, Американский колледж кардиологии и Американская кардиологическая ассоциация в настоящее время рекомендуют ингибиторы SGLT2 в качестве терапии первой линии для пациентов с диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сердечной недостаточностью или хроническим заболеванием почек. Для пациентов с диабетом 2 типа и множественными сердечно-сосудистыми факторами риска ингибиторы SGLT2 рекомендуются в рамках комплексного подхода к профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Выбор пациента

Ингибиторы SGLT2 показаны для диабетиков с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, сердечной недостаточностью с уменьшенной фракцией выброса или хроническим заболеванием почек с альбуминурией. У пациентов с диабетом 2 типа, у которых еще не развилась сердечная недостаточность, следует учитывать ингибиторную терапию SGLT2, когда существует высокий риск прогрессирования, например, у пациентов с сопутствующей гипертензией, гипертрофией левого желудочка или предшествующим инфарктом миокарда. Польза, по-видимому, наибольшая у пациентов с более высоким исходным риском, но даже у пациентов с умеренным риском получают значимое снижение событий сердечной недостаточности.

Для пациентов с установленной сердечной недостаточностью ингибиторы SGLT2 в настоящее время считаются основой направляемой руководством медицинской терапии наряду с ингибиторами ангиотензинового рецептора-неприлизина, бета-блокаторами и антагонистами минералокортикоидных рецепторов. В испытания DAPA-HF и EMPEROR-Reduced были включены пациенты, уже получающие оптимальную фоновую терапию, демонстрирующую аддитивную пользу. Поэтому использование ингибиторов SGLT2 следует рассматривать у всех пациентов с сердечной недостаточностью с уменьшенной фракцией выброса, независимо от статуса диабета, если только это не противопоказано.

Вопросы безопасности

Ингибиторы SGLT2, как правило, хорошо переносятся, но клиницисты должны знать о потенциальных неблагоприятных эффектах для обеспечения безопасного использования. Наиболее распространенные побочные эффекты включают генитальные микотические инфекции у мужчин и женщин, приписываемые богатой глюкозой моче, которая способствует грибковому разрастанию. Эти инфекции обычно мягкие и реагируют на стандартную противогрибковую терапию, но важно обучение пациентов гигиене. Инфекции мочевыводящих путей происходят с несколько повышенной частотой, хотя абсолютный риск низок.

Редким, но серьезным нежелательным явлением, связанным с использованием ингибитора SGLT2, является эвгликемический диабетический кетоацидоз, определяемый как кетоацидоз с уровнем глюкозы в крови ниже 250 мг / дл. Это состояние чаще встречается у пациентов с диабетом типа 1, но может возникать при диабете типа 2 в условиях стресса, болезни, снижения потребления калорий или снижения дозы инсулина. Пациентам следует рекомендовать временно прекратить прием препарата во время длительного голодания, острого заболевания или до выборочной операции. У пациентов может возникнуть истощение объема и гипотония, особенно у пожилых пациентов или тех, кто получает петлевые диуретики. Для некоторых агентов требуется коррекция дозы для функции почек, хотя польза от сердечной недостаточности была продемонстрирована в широком диапазоне функции почек. См. информацию о безопасности FDA для ингибиторов SGLT2 .

Интеграция с другими видами терапии

Ингибиторы SGLT2 могут сочетаться с другими глюкозо-понижающими агентами, включая метформин, глюкагоноподобные агонисты рецепторов пептида-1 и инсулин.Комбинация ингибитора SGLT2 с агонистом рецепторов GLP-1 обеспечивает аддитивные преимущества для гликемического контроля, снижения веса и сердечно-сосудистой защиты, и рекомендуется для пациентов с диабетом 2 типа и установленными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями.У пациентов с сердечной недостаточностью ингибиторы SGLT2 используются наряду со стандартными методами лечения сердечной недостаточности, а данные исследования EMPEROR-Reduced свидетельствуют о том, что польза сохраняется у пациентов, принимающих сакубитрил/валсартан.

Мониторинг и последующее осуществление

Пациенты, инициирующие ингибиторную терапию SGLT2, должны иметь базовую оценку функции почек, состояния объема и артериального давления. После начала лечения мониторинг функции почек в течение первых 2-4 недель является разумным, особенно у пациентов с хроническим заболеванием почек. Долгосрочный мониторинг должен включать периодическую оценку симптомов гемоглобина A1c, веса, артериального давления и сердечной недостаточности. Пациенты должны быть проинформированы о признаках обезвоживания, кетоацидоза и генитальных инфекций. Раннее и устойчивое снижение риска сердечной недостаточности означает, что клиницисты не должны задерживать начало терапии ингибитором SGLT2 у соответствующих пациентов в ожидании оптимизации других факторов риска.

Заключение

Ингибиторы SGLT2 представляют собой значительный прогресс в управлении диабетом 2 типа и профилактике сердечной недостаточности. Благодаря гемодинамической разгрузке, метаболической оптимизации, антифибротным эффектам и улучшенной сердечной энергетике эти препараты направлены на основные патофизиологические механизмы, которые приводят к прогрессированию сердечной недостаточности. Доказательства клинических испытаний являются надежными и последовательными, показывая снижение госпитализации по сердечной недостаточности на 30-40% в различных популяциях пациентов. Руководящие принципы быстро эволюционировали, чтобы позиционировать ингибиторы SGLT2 в качестве терапии первой линии для пациентов с сердечно-сосудистым риском, сердечной недостаточностью или хроническим заболеванием почек. Клиницисты должны включать эти агенты в обычную практику с соответствующим отбором и мониторингом пациентов. Переход от глюкозоцентрического подхода к кардиоренальной защитной стратегии знаменует новую эру в лечении диабета, которая отдает приоритет результатам, которые имеют наибольшее значение для пациентов: жить дольше, оставаться вне больницы и поддерживать качество жизни. Доступ к стандартам ADA по уходу за рекомендациями ингибитора SGLT2 [[FLT: