Патофизиологическое обоснование двойной терапии при диабетической болезни сетчатки

Диабетическая ретинопатия (DR) и диабетический макулярный отек (DME) возникают из хронической гипергликемической среды, которая активирует множественные взаимосвязанные патогенные каскады. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) является основным драйвером сосудистой утечки и неоваскуляризации, но он действует не в одиночку. Ангиопойетин-2 (Ang-2) дестабилизирует перициты, делая капилляры сетчатки более склонными к утечке и воспалению. Провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкин-6 (IL-6), дополнительно компрометируют гемато-ретинальный барьер. Механическая тяга от витреоретинальной адгезии также способствует отеку в некоторых глазах. Монотерапия с одним анти-VEGF агентом часто не решает эти параллельные пути, оставляя остаточные жидкости и требуя частых отступлений.

Двойная терапия атакует болезнь с нескольких углов. Обоснование включает: (1) нейтрализацию ангиогенеза, управляемого VEGF, а также стабилизацию сосудов через блокаду Анг-2 или кортикостероидное затягивание эндотелиальных соединений; (2) снижение нагрузки на инъекцию за счет увеличения продолжительности действия; (3) спасение глаз с субоптимальным ответом только на анти-VEGF; и (4) нацеливание как на сосудистые, так и на воспалительные компоненты для достижения более надежных анатомических и функциональных результатов. Наиболее хорошо изученные комбинации сочетают анти-VEGF агенты (ранибизумаб, афлиберцепт или бевацизумаб) с лазерной фотокоагуляцией или кортикостероидами с устойчивым высвобождением. Более новая парадигма использует биспецифические молекулы, которые одновременно связывают VEGF и Анг-2 в одной инъекции.

Клинические исследования доказательств двойной терапии

Анти-VEGF Plus макулярная лазерная фотокоагуляция

Лазерная фотокоагуляция была краеугольным камнем управления DME до того, как анти-VEGF агенты произвели революцию в уходе. DRCR.net Protocol I (2010) рандомизированный DME глаза на четыре руки: лазер в одиночку, ранибизумаб с быстрым лазером, ранибизумаб с отложенным лазером (≥24 недели) или триамцинолон с быстрым лазером. В один год ранибизумаб плюс отложенная лазерная группа получила среднее значение 9 букв на диаграмме ETDRS - значительно превосходит лазер в одиночку (3 буквы). Комбинированная группа также требовала меньше инъекций в течение последующих лет. Протокол I продемонстрировал, что анти-VEGF должен быть первичным, но дополнительный лазер может уменьшить частоту отступления и поддерживать долгосрочные успехи в некоторых глазах.

Однако более поздние испытания смягчили энтузиазм. DRCR.net Protocol S (2015) сравнил монотерапию ранибизумабом с фотокоагуляцией панретинала (PRP) для пролиферативной DR, обнаружив неполноценность для ранибизумаба с меньшим количеством побочных эффектов, но не проверял конкретно комбинированную терапию. Кокрейновский систематический обзор пришел к выводу, что добавление лазера к анти-VEGF не последовательно улучшает остроту зрения по сравнению с анти-VEGF в одиночку, хотя это может уменьшить потребность в последующих инъекциях. VISTA и VIVID испытания (2014) сравнили внутривитреальные афлиберцепты в одиночку или с минимально инвазивным лазером. Комбинированные руки показали большее снижение толщины центральной сетчатки (C

В клинической практике лазерное увеличение резервируется для глаз с стойкой субретинальной жидкостью, твердыми экссудатами или когда частота инъекций должна быть сведена к минимуму из-за проблем с приверженностью пациентов. Протокол T DRCR.net (2015) дополнительно подтвердил, что монотерапия анти-VEGF дает превосходные визуальные результаты для комбинации лазера в большинстве случаев, хотя анализ подгруппы показал, что глаза с более плохим исходным зрением могут извлечь выгоду из добавления лазера. Более новый подход с использованием субпорогового микроимпульсного лазера, который вызывает меньшее повреждение сетчатки, исследуется в исследовании LIGHT-AND-FLARE (NCT03792347) в качестве более безопасного дополнения к анти-VEGF терапии.

Анти-VEGF в сочетании с кортикостероидами

Кортикостероиды устраняют воспаление и утечку сосудов путем стабилизации плотных соединений, подавления цитокинов и подавления экспрессии VEGF. Наиболее убедительные доказательства этой комбинации получены из протокола DRCR.net U (2013). В этом исследовании были включены глаза с центральным участием DME, у которых был постоянный отек, несмотря на по крайней мере три предыдущих инъекции против VEGF. Пациенты были рандомизированы для продолжения ранибизумаба в одиночку или получения ранибизумаба плюс дексаметазон внутривитреальный имплантат. На 24 неделе группа комбинации достигла большего среднего снижения CRT (−152 против −91 мкм, P<0,001), но прирост остроты зрения не был статистически различным (+3,5 против +2,8 букв). Важно отметить, что рука комбинации имела более высокие показатели внутриглазного давления (IOP) повышение (23% против 8%) и прогрессирование катаракты в факичных глазах. Протокол U установил, что добавление стероида может улучшить анатомические результаты в огнеупорном DME, но с компромиссами в безопасности.

BEVORDEX в исследовании (2016) сравнивали только дексаметазон имплантат против бевацизумаба плюс дексаметазон в лечении-наивный DME. В 12 месяцев группа комбинации показала больший средний прирост BCVA (+9,5 против +7,0 букв) и требовала меньше инъекций (7 против 11). A мета-анализ в офтальмологии Retina подтвердил значительное снижение CRT для комбинации по сравнению с анти-VEGF в одиночку в 12 месяцев, но визуальные преимущества были похожи. Более поздние исследования исследовали повторные стероидные имплантаты наряду с анти-VEGF в лечении-и-расширения режим. Появляется консенсус, что псевдофактические глаза с хроническим или тяжелым DME часто больше всего выигрывают от периодического увеличения стероидов, при условии, что IOP управляется с актуальными каплями или селективной лазерной трабекулопластикой.

Аналитики подгрупп: кто больше всего выигрывает?

Послесрочные анализы протокола U и другие испытания показывают, что глаза с исходным CRT > 400 мкм, цистоидным макулярным отеком или историей предшествующей витрэктомии получают наибольшую анатомическую пользу от комбинации анти-VEGF-стероидов. Наличие эпиретинальной мембраны или витреомакулярной тяги также может предсказать лучший ответ. И наоборот, факичные глаза несут более высокий риск вызванной кортикостероидами катаракты, которая может свести на нет визуальные усиления. Многие клиницисты теперь резервируют комбинированную стероидную терапию для псевдофактических глаз или используют низкодозированные имплантаты (например, FLT:0] FAME ] исследования (2011) показали, что имплантат флуоцинолона (FLT:1) снижает повышение IOP по сравнению с дозой 0,5 мкг / день, что делает его более безопасным вариантом для комбинации с анти-VEGF. LOTUS исследование (NCT01518335) в настоящее время оценивает повторные дексамет

Биспецифические антитела: встроенная двойная терапия

Наиболее трансформационным достижением в двойной терапии является биспецифическое антитело фарицимаб (Vabysmo, Genentech/Roche]] (Vabysmo, Genentech/Roche. Faricimab одновременно связывает VEGF-A и Ang-2 с высоким сродством, нацеливаясь как на ангиогенные, так и на воспалительные пути в одной молекуле. Ang-2 ингибирование дополняет анти-VEGF, способствуя повторному покрытию перицитов и стабильности сосудов. YOSEMITE и RHINE испытания (2022) рандомизированные глаза DME на фарисимаб 6 мг каждые 8 недель (q8w), фарисимаб 6 мг каждые 16 недель (q16w) после фазы загрузки, или афлиберцепт 2 мг q8w. Оба рукава фарисимбиба достигли первичной

Другой биспецифический кандидат, brolucizumab (Beovu, Novartis), представляет собой одноцелевой анти-VEGF со сверхвысокой молярной дозой. Хотя на самом деле это не двойная терапия, его превосходная способность к мокрой сушке может позволить комбинировать со стероидами в неответчиках. Данные фазы 3 для его использования в комбинации находятся на рассмотрении. Текущие испытания также изучают подходы с двойной целью с малым вмешательством РНК (siRNA), которые одновременно подавляют экспрессию генов VEGF и Ang-2. ANGPT2-VEGF-A siRNA (SYL1801) входит в фазу 2 для DME, с предварительными данными, показывающими профиль безопасности, аналогичный только анти-VEGF.

Системы доставки портов и технологии будущих имплантатов

Система доставки порта с Ranibizumab (PDS) Арчвей испытание (2020), которое достигло визуальных результатов, сопоставимых с ежемесячными ранибизумаб инъекций для DME с использованием повторной имплантации, которая выпускает препарат непрерывно. В то время как PDS является монотерапией, будущие итерации могут включать второй препарат. Продолжающееся испытание фазы 2 (NCT04567550) тестирует двухкамерный PDS, содержащий ранибизумаб и кортикостероид с устойчивым высвобождением. Другие исследовательские системы включают биоразлагаемые имплантаты, которые совместно поставляют анти-VEGF и стероид в одной инъекции, стремясь к 6-месячной долговечности. ReSphere исследование (NCT04482504) оценивает гидрогель-на основе имплантата, который последовательно высвобождает афлиберцепт и дексаметазон, с ранними результатами, показывающими снижение нагрузки на инъекцию и

Профиль безопасности двойной терапии

Двойная терапия по своей сути расширяет окно риска. В анти-VEGF плюс лазерные испытания не наблюдалось никаких дополнительных системных сигналов безопасности, но местные риски включают отскок холоидальной неоваскуляризации и увеличение лазерного рубца. Для анти-VEGF плюс кортикостероиды основными проблемами являются повышение IOP (сообщается в 15-30% глаз) и ускоренное образование катаракты в факичных глазах. Исследование SAFODEX (2013) комбинированного ранибизумаба-дексаметазона сообщило, что 22% глаз требуют снижения IOP; большинство из них управлялись с медицинской точки зрения. В протоколе U повышение IOP происходило в течение первых шести недель и было в целом контролируемым. Прогрессирование катаракты было дозозависимым; нижняя доза стероидных имплантатов (Iluvien, 0,2 мкг / день) имела значительно более низкую скорость катаракты по сравнению с более высокими дозами составов.

Биспецифические агенты, такие как фарисимаб, показали благоприятный профиль безопасности на сегодняшний день. В YOSEMITE и RHINE показатели повышения ВГД и катаракты были похожи на афлиберцепт. Не возникало неожиданных глазных или системных нежелательных явлений. Редкие случаи внутриглазного воспаления (0,6%) и васкулита сетчатки (FLT:0) FARISCORE исследование (NCT05555407) является проспективным регистром, отслеживающим реальные результаты безопасности для фарсимаба в DME и влажной AMD, с промежуточными 1-летними данными, не показывающими новых сигналов безопасности.

Новые стратегии и будущие направления

Текущие клинические испытания

PANORAMA проба (NCT02718326) оценивает комбинированный ранибизумаб и лазер в непролиферативном DR для предотвращения прогрессирования неоваскуляризации. Ранние результаты предполагают 50%-ное снижение развития неоваскуляризации.RECOVERY исследование (NCT02509598) тестирует ранибизумаб плюс пероральный фенофибрат для DME, нацеливаясь как на VEGF, так и на опосредованное липидами воспаление. LADDLE проба (NCT02882651) исследует добавление актуальных НПВП к анти-VEGF для уменьшения остаточного воспаления. Другой инновационный подход включает генную терапию: векторы, которые совместно экспрессируют анти-VEGF антитела (например, афлиберцептоподобные молекулы) и противовоспалительные цитокины (например, IL

Персонализированная двойная терапия с искусственным интеллектом

Американская академия офтальмологии 2021 года Предпочтительная практика Паттерн теперь признает, что двойная терапия может снизить нагрузку на лечение у отдельных пациентов. Алгоритмы искусственного интеллекта (ИИ), анализирующие биомаркеры ОКТ, такие как размер цистоидных пространств, целостность эллипсоидной зоны и наличие гиперрефлексивных очагов, разрабатываются для прогнозирования того, какие глаза получат выгоду от добавления стероида к анти-VEGF. Аналогично, модели машинного обучения, которые интегрируют визуализацию, системные метаболические данные и генетические полиморфизмы, могут в конечном итоге направлять выбор между биспецифическими агентами, комбинированными инъекциями или системами доставки портов. SMART-DME исследование (NCT04238624) использует центр чтения ОКТ на основе ИИ для рандибизумаба монотерапии или ранибизумаба плюс дексаметазон на основе предсказания алгоритма, с 1-летними результатами, ожидаемыми в 2025 году

Эффективность затрат и доступ

Биспецифические антитела, хотя и по цене премиум-класса, могут снизить общие затраты за счет снижения частоты инъекций и посещений клиник. Оценки технологий здравоохранения из Великобритании NICE и США ICER обнаружили, что применение фарисимаба экономически эффективно для DME при использовании с интервалом в 16 недель. Комбинация с лазером или стероидами уже широко возмещается, хотя дженерики кортикостероидов (например, триамцинолона ацетонида) предлагают более дешевую альтернативу для стероид-отзывчивых глаз. Продолжающиеся усилия в условиях с низкими ресурсами изучают использование компаундированного бевацизумаба с непатентованным дексаметазоном в качестве экономически эффективного варианта двойной терапии. Испытание COST-OPTM (NCT05098786) сравнивает экономическую полезность фарисимаба против афлиберцепта плюс дексаметазона в стойком DME с промежуточными анализами, предполагающими аналогичные скорректированные по качеству годы жизни при более низкой общей стоимости для руки фарисимаба.

Практические рекомендации для клиницистов

При рассмотрении двойной терапии клиницисты должны взвешивать следующее: (1) Для лечения наивной DME, анти-VEGF монотерапия остается первой линией. Двойная терапия лучше всего зарезервирована для глаз с субоптимальным ответом - определяется как стойкий CRT > 300 мкм или менее 5-буквенного усиления после трех ежемесячных инъекций анти-VEGF. (2) В псевдофактических глазах добавление стероидного имплантата может улучшить анатомические результаты с управляемым риском катаракты. (3) В факичных глазах с хорошей исходной остротой, биспецифический подход Faricimab избегает ВГД и проблем с катарактой, предлагая расширенную долговечность. (4) В глазах с хронической DME и значительной макулярной ишемией (увеличенная фовеальная аваскулярная зона), комбинированная терапия может не улучшить зрение, но все еще может уменьшить отек и предотвратить дальнейшую ишемию. (5) Всегда контролировать ВГД и рассматривать профилактические капли или раннюю лазерную трабекулопластику при использовании кортикостероидов. (6) Для глаз

Заключение

Ландшафт клинических испытаний для двойной терапии при диабетических заболеваниях сетчатки развился от ранней комбинации лазера и анти-VEGF до сложных биспецифических антител, которые достигают многопутевой блокады в одной инъекции. В то время как визуальные преимущества от добавления лазера или кортикостероидов к монотерапии анти-VEGF были скромными в совокупности, некоторые подгруппы пациентов получают значительную анатомическую пользу. Успех фарисимаба и исследования систем доставки портов предполагает, что будущее двойной терапии заключается как в фармакологических инновациях, так и в устойчивом высвобождении на основе устройств. Клиницисты должны взвешивать улучшенные анатомические результаты и снижение частоты инъекций против потенциала повышения ВГД и катаракты. По мере появления большего количества данных из текущих испытаний, персонализированная двойная терапия - под руководством биомаркеров, визуализации и предпочтений пациента - станет неотъемлемой частью современного арсенала офтальмолога для диабетической болезни глаз.