Диабетическая ретинопатия (ДР) остается ведущей причиной предотвратимой слепоты у взрослых трудоспособного возраста во всем мире. Несмотря на достижения в области гликемического контроля и системного управления, микрососудистые повреждения сетчатки, вызванные хронической гипергликемией, часто прогрессируют неустанно. За последние два десятилетия внутривитреальная фармакотерапия - сначала антисосудистые эндотелиальные агенты роста (анти-VEGF), а затем кортикостероиды - преобразовала ландшафт лечения диабетического макулярного отека (DME) и пролиферативной диабетической ретинопатии (PDR). Однако многие пациенты по-прежнему демонстрируют неполный ответ на монотерапию, и бремя частых инъекций создает значительные проблемы для приверженности и качества жизни. Это вызвало интерес к комбинированным стратегиям, которые нацелены на множественные патогенные пути одновременно. Один такой подход - тройная терапия, которая объединяет анти-VEGF агент, кортикостероид и лазерную фотокоагуляцию. В этой статье рассматриваются обоснование, клинические данные, соображения безопасности и практическое осуществление

Патофизиология: двойная атака на сетчатку

Чтобы понять, почему комбинированная терапия может превзойти монотерапию, необходимо понять два доминирующих фактора повреждения сетчатки при диабете: ангиогенез, управляемый VEGF, и утечка сосудов, опосредованная воспалением.

В ДР гипергликемия нарушает капиллярный эндотелий и перициты сетчатки, приводя к капиллярной окклюзии, гипоксии и повышению регуляции гипоксии-индуцируемого фактора-1α (HIF-1α). HIF-1α в свою очередь индуцирует VEGF-A, что способствует неоваскуляризации и повышает проницаемость сосудов. VEGF является основной мишенью ранибизумаба, афлиберцепта и бевацизумаба. Однако он не единственный игрок. Воспалительные цитокины, в том числе интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и моноцит хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), также способствуют разрушению гемотрансформаторного барьера, лейкостазу и образованию твердых экссудатов. Эти воспалительные медиаторы не адекватно подавляются только анти-VEGF агентами, что объясняет, почему у некоторых пациентов с ДМЭ продолжают наблюдаться стойкие отеки, несмотря

Кортикостероиды действуют на нескольких уровнях: они уменьшают производство воспалительных цитокинов, стабилизируют эндотелиальные плотные соединения и ингибируют экспрессию VEGF. Обращаясь как к VEGF, так и к воспалительным осям, комбинация анти-VEGF и кортикостероида обеспечивает более полное подавление патологического каскада. Когда добавляется лазерная фотокоагуляция - либо в качестве фокусного / сетчатого лечения для DME или панретинальной фотокоагуляции (PRP) для PDR - это дополнительно снижает потребность в кислороде и устраняет ишемическую ткань, которая стимулирует производство VEGF. Этот тройной подход атакует болезнь с трех сторон: фармакологическая блокада VEGF, противовоспалительное стероидное действие и целенаправленная лазерная абляция.

Эволюция лечения: от монотерапии до тройной терапии

Современная эра управления DR началась с макулярной лазерной фотокоагуляцией, которая оставалась стандартом ухода за DME до исследования ранней терапии диабетической ретинопатии (ETDRS) продемонстрировала преимущества для фокусного / сетевого лазера. Однако один только лазер редко восстанавливал нормальное зрение и часто вызывал скотомы и тепловые повреждения. Появление анти-VEGF агентов произвело революцию в лечении, предлагая потенциал для улучшения зрения, а не просто стабилизации. Знаковый протокол DRCR.net I показал, что ранибизумаб с быстрым или отложенным лазером превосходит лазер сам по себе, достигая среднего прироста +9 букв в 1 год. Аналогичные результаты были замечены с афлиберцептом в протоколе T, который также показал лучшие результаты в глазах с плохой базовой остротой.

Тем не менее, монотерапия против VEGF имеет ограничения. До 40% пациентов с ДМЭ имеют стойкую жидкость после 6 ежемесячных инъекций, и многие требуют постоянного лечения в течение многих лет. Бремя инъекции высокое - часто ежемесячно или раз в два месяца - и соблюдение реального мира плохо. Это стимулировало исследование адъюнктивных кортикостероидов. Триамцинолон ацетонид, первый широко используемый внутривитреальный стероид, показал эффективность для ДМЭ, но был связан с высокими показателями внутриглазного давления (ВГД) повышение и катаракта. Введение имплантатов с устойчивым высвобождением - 0,7 мг дексаметазона (Ozurdex) и 0,19 мг флуоцинолона ацетонида (Iluvien) - предложил более длительное действие (4-6 месяцев для дексаметазона, до 3 лет для флуоцинолона) и более низкий профиль побочных эффектов по сравнению с болюс триамцинолоном.

Ранние исследования, сочетающие анти-VEGF с одной инъекцией дексаметазона имплантата или триамцинолона, показали улучшенные анатомические результаты и снижение частоты инъекций, но опасения по поводу всплесков ВГД и прогрессирования катаракты сохранялись. Концепция тройной терапии — добавление лазера к фармакологической комбинации — возникла из признания того, что лазер может дополнительно уменьшить нагрузку VEGF и необходимость последующих инъекций.

Клинические доказательства тройной терапии

Несколько клинических испытаний и ретроспективных серий оценили тройную терапию у пациентов с DME, обычно определяемую как режим, сочетающий анти-VEGF агент (ранибизумаб, афлиберцепт или бевацизумаб), кортикостероид с устойчивым высвобождением (чаще всего дексаметазоновый имплантат) и фокальный / сетевой лазер. Знаковое проспективное исследование DRCR.net - Protocol U - проверил добавление дексаметазона имплантата к анти-VEGF в глазах с стойким DME, несмотря на по меньшей мере 3 предыдущих инъекции анти-VEGF. В то время как добавление стероида улучшило центральную толщину подполя (CST) и уменьшило потребность в последующих инъекциях против-VEGF, острота зрения на 6 месяцев была скромной (+1-2 буквы) и не статистически значимой. Однако анализы подгруппы показали, что псевдофакические глаза с относительно низкой базовой остротой могут получить большую пользу.

Более обнадеживающие результаты получены из исследований, в которых явно использовался протокол тройной терапии с лазером. В проспективном исследовании 2018 года Maturi et al. сравнивали монотерапию ранибизумабом (ежемесячно) с монотерапией ранибизумаб + дексаметазон имплантат + фокусный / сетевой лазер на исходном уровне. В 12 месяцев группа тройной терапии достигла среднего визуального усиления +10,8 букв против +8,4 букв в группе монотерапии (p = 0,03), и сокращение CST было значительно больше. Важно отметить, что количество инъекций ранибизумаба было уменьшено на 42% в группе тройной терапии. Исследование также отметило, что повышение IOP, требующее лечения, произошло в 28% глаз тройной терапии по сравнению с 4% глаз монотерапии, хотя все случаи управлялись с актуальными лекарствами и не требовалось хирургического вмешательства при глаукоме.

Дополнительные доказательства существуют для использования тройной терапии в PDR. Протокол DRCR.net S установил, что монотерапия ранибизумабом с PRP по мере необходимости была не ниже стандартной PRP для PDR. Некоторые клиницисты выступали за гибридный подход: начальная нагрузка против VEGF для быстрого регресса неоваскуляризации, за которой следует PRP для достижения длительного контроля, а затем периодическое поддержание с анти-VEGF или стероидом. Метаанализ 2020 года 14 исследований показал, что комбинированная терапия (анти-VEGF + стероид ± лазер) была связана со значительно меньшим количеством инъекций в год (средняя разница - 3,4) и лучшими анатомическими результатами, чем монотерапия против VEGF, хотя различия в остроте зрения были небольшими и не всегда клинически значимыми.

Несмотря на эти многообещающие сигналы, тройная терапия еще не одобрена в качестве лечения первой линии крупными офтальмологическими обществами. Американская академия офтальмологии рекомендует монотерапию против VEGF в качестве начальной терапии для центр-вовлеченного DME, при этом кортикостероиды зарезервированы для глаз, которые не реагируют адекватно через 3-6 месяцев. Лазер считается вариантом второй линии после нескольких инъекций. Тройная терапия, таким образом, лучше всего позиционируется как стратегия эскалации лечения для пациентов с стойким отеком, высокой воспалительной нагрузкой или псевдофакическим статусом, где катаракта, вызванная стероидами, менее вызывает беспокойство.

Профиль безопасности и управление побочными эффектами

Основные проблемы безопасности при тройной терапии заключаются в аддитивных рисках терапии кортикостероидами: повышение IOP и прогрессирование катаракты. В вышеупомянутом исследовании Maturi 28% пациентов в группе с тройной терапией требовали снижения IOP, а частота операций по удалению катаракты в течение периода исследования составляла 15% против 6% в группе монотерапии. Эти показатели ниже, чем у пациентов с одним только триамцинолоном ацетонидом (где повышение IOP может превышать 50%), вероятно, из-за устойчивого высвобождения имплантата дексаметазона и более низкой дозы используемого стероида. Тем не менее, тщательный мониторинг IOP при каждом посещении имеет важное значение, и пациенты с ранее существовавшей глаукомой или глазной гипертензией могут быть не хорошими кандидатами. Для пациентов с факией прогрессирование катаракты может происходить в течение 12-18 месяцев после инъекции имплантата; таким образом, соотношение риска и пользы должно обсуждаться, особенно когда глаз также находится в опасности.

Другие потенциальные осложнения включают эндофтальмит (редко с надлежащей техникой), стекловидное кровоизлияние, отслоение сетчатки и теоретический риск увеличения системного тромбоэмболического события с повторным введением анти-VEGF. Комбинирование лекарств означает больше внутривитреальных инъекций в целом изначально, хотя цель тройной терапии заключается в снижении долгосрочной нагрузки на инъекции. Лазерная фотокоагуляция несет свои собственные риски - рубцевание периферической сетчатки, никталопия и обострение макулярного отека, если выполняется неправильно. Фокальный / сетчатый лазер должен быть доставлен осторожно в глаза со значительным макулярным отеком, чтобы избежать термического повреждения фовеи.

Отбор пациентов и практическое осуществление

Не каждый пациент с ДР требует тройной терапии. Идеальными кандидатами являются те, у кого ДМЭ является огнеупорным по меньшей мере 6 ежемесячных инъекций против ВЭГФ, особенно если есть доказательства значительного воспаления на клиническом осмотре (например, плотные жесткие экссудаты, стекловидная дымка или постоянная субретинальная жидкость). Псевдофактические глаза привлекательны, потому что риск катаракты не имеет значения, но даже в факичных глазах потенциал для усиления зрения и снижения частоты инъекций может перевесить необходимость в будущей хирургии катаракты. У пациентов с ПДР тройная терапия может рассматриваться, когда есть активная неоваскуляризация, несмотря на анти-VEGF терапию или когда стекловидное кровоизлияние предотвращает адекватную PRP.

Типичный протокол тройной терапии может начинаться с фазы загрузки ежемесячных инъекций анти-VEGF (ранибизумаб 0,3 мг или афлиберцепт 2.0 мг) в течение 3 месяцев, затем, в 4 месяце, вводится один дексаметазоновый имплантат, с последующим фокусным/сетчатым лазером в области утечки на флуоресцеиновой ангиографии. Альтернативно, все три вмешательства могут быть доставлены в одном сеансе, хотя это увеличивает объем инъекции и потенциальный дискомфорт. Лазеры должны быть выполнены по крайней мере через 2 недели после инъекции имплантата, чтобы позволить стероиду уменьшить отек, тем самым минимизируя тепловые травмы. После первоначального тройного подхода пациенты ежемесячно пересматриваются в течение первых 3 месяцев, затем каждые 2-3 месяца. Необходимость дальнейших инъекций руководствуется OCT и остротой зрения. Многие пациенты могут быть расширены до 4-6-месячных интервалов, если воспаление остается подавленным.

Необходимо также учитывать экономические последствия. Анти-VEGF агенты дороги, а дексаметазон имплантат добавляет примерно $ 1000-1500 (USD) к стоимости лечения за инъекцию. Снижение частоты инъекций может компенсировать некоторые из этих расходов в долгосрочной перспективе, но первоначальные затраты могут быть барьером. Требования предварительного разрешения страховщиков часто ограничивают использование имплантируемых стероидов для пациентов, которые потерпели неудачу в монотерапии против VEGF.

Будущие направления

Поле продолжает развиваться с новыми системами доставки лекарств. Система доставки порта ранибизумаба (PDS) позволяет пополнять запасы каждые 6 месяцев, потенциально снижая нагрузку на инъекции даже без стероидов. Фарицимаб, биспецифическое антитело, нацеленное как на VEGF-A, так и на Ang-2, показал неполноценность к афлиберцепту с расширенными интервалами дозирования до 16 недель, и он может частично устранить воспалительный компонент, блокируя Ang-2, который участвует в потере перицитов и проницаемости сосудов. Однако он не подавляет непосредственно цитокины, такие как IL-6, поэтому он не может полностью воспроизвести стероидный эффект.

Комбинированная терапия стероидами с устойчивым высвобождением остается активной областью исследований. Клинические испытания изучают продукт комбинации с фиксированной дозой, который совместно формирует молекулу анти-VEGF с кортикостероидом с низкой дозой в одной инъекционной суспензии. Исследования на животных показывают, что эта двойная формулировка может поддерживать уровень препарата в течение месяцев. Кроме того, исследуется роль системной противовоспалительной терапии (например, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы IL-6) в качестве дополнения к внутривитреальному лечению, что может еще больше расширить концепцию «тройной терапии», чтобы включить системную модуляцию.

Для пациентов с постоянным ДМЭ и высоким воспалительным фенотипом достижения в области визуализации, такие как ангиография ОКТ и стекловидная протеомика, вскоре могут позволить клиницистам индивидуализировать терапию, выбирая комбинацию, которая лучше всего соответствует доминирующему патологическому процессу в каждом глазу.

Заключение

Тройная терапия, сочетающая анти-VEGF-агент, кортикостероид с устойчивым высвобождением и целевую лазерную фотокоагуляцию, представляет собой рациональную, основанную на патофизиологии стратегию эскалации для диабетической ретинопатии, особенно для глаз с стойким или тяжелым заболеванием. Клинические данные подтверждают ее способность улучшать анатомические результаты и уменьшать частоту инъекций, хотя визуальные преимущества по сравнению с монотерапией с анти-VEGF скромны и сопровождаются повышенными показателями повышения ВГД и катаракты. Выбор пациентов имеет решающее значение: псевдофактические люди с рефрактерным DME и значительными воспалительными признаками, скорее всего, выиграют. Поскольку имплантаты с устойчивым высвобождением и новые агенты с двойным механизмом продолжают созревать, роль тройной терапии может смещаться в сторону более раннего, более индивидуального использования. Офтальмологи должны взвешивать преимущества улучшенного контроля заболеваний против дополнительных рисков и затрат, всегда с целью сохранения зрения и минимизации бремени лечения в хроническом, пожизненном состоянии.

Ссылки:

  • DRCR.net Protocol I: Elman MJ, Aiello LP, Beck RW, et al. Рандомизированное исследование, оценивающее ранибизумаб плюс быстрый или отложенный лазер или триамцинолон плюс быстрый лазер для диабетического макулярного отека. Офтальмология . 2010; 117(6):1064-1077. PubMed
  • Maturi RK, Glassman AR, Liu D, et al. Эффект добавления дексаметазона к продолжению лечения ранибизумабом у пациентов с стойким диабетическим макулярным отеком: рандомизированное клиническое исследование фазы 2. JAMA Ophthalmol . 2018; 136 (1):29-38. PubMed
  • Американская академия офтальмологии. Предпочтительная практика диабетической ретинопатии. 2019. AAO PPP
  • ClinicalTrials.gov: Комбинированная терапия при диабетическом макулярном отеке (NCT01957293). NCT01957293
  • Стюарт М.В. Обзор текущих и будущих вариантов лечения диабетической ретинопатии. Эксперт Rev Офтальмоль . 2020;15(4):209-226. Тейлор & Фрэнсис