Table of Contents

Сахарный диабет поражает более 500 миллионов взрослых во всем мире, и достижение устойчивого гликемического контроля остается краеугольным камнем профилактики микрососудистых и макрососудистых осложнений. Среди терапевтического арсенала ингибиторы натрий-глюкозы 2 (SGLT2) появились как отдельный класс с плейотропными преимуществами, которые выходят за рамки снижения уровня глюкозы. Однако вопрос о том, подходят ли эти агенты для всех пациентов с диабетом, требует детального, основанного на фактических данных ответа. Эта статья обеспечивает всестороннее изучение фармакологии ингибиторов SGLT2, показаний, противопоказаний, побочных эффектов и принятия клинических решений, позволяя клиницистам и пациентам определять подходящих кандидатов.

Механизм действия и фармакологический профиль

Ингибиторы SGLT2 действуют на проксимальную почечную канальцу, блокируя реабсорбцию фильтрованной глюкозы и способствуя ее выведению с мочой. Уменьшая почечный порог для глюкозы, они понижают концентрации глюкозы в плазме инсулинонезависимым образом. Этот механизм также производит мягкий осмотический диурез и натриурез, способствуя снижению артериального давления и объема плазмы. Доступные агенты - в том числе канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин - отличаются селективностью и потенцией, но все они имеют основной фармакодинамический эффект. Величина экскреции глюкозы зависит от скорости клубочковой фильтрации пациента (GFR), поскольку эффективность препарата снижается, когда GFR падает ниже 45 мл / мин / 1,73 м2. Понимание этой почечной зависимости имеет решающее значение при оценке пригодности в различных популяциях пациентов.

Показания: кто больше всего выиграет?

Ингибиторы SGLT2 продемонстрировали надежную эффективность в нескольких конкретных подгруппах пациентов, поддерживаемых крупными исследованиями сердечно-сосудистых и почечных исходов. Преимущества выходят далеко за рамки гликемического контроля, что делает их предпочтительной дополнительной терапией во многих алгоритмах лечения.

Пациенты с диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями

Знаковое исследование EMPA-REG OUTCOME (эмпаглифлозин) показало 38% относительное снижение риска сердечно-сосудистой смерти и 35% снижение госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Аналогичные преимущества наблюдались при применении канаглифлозина в программе CANVAS и дапаглифлозина в DECLARE-TIMI 58. Следовательно, основные руководящие принципы рекомендуют ингибиторы SGLT2 для пациентов с диабетом 2 типа и установили атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, сердечную недостаточность или хроническое заболевание почек. Текущие стандарты ADA по уходу перечисляют ингибиторы SGLT2 в качестве вариантов первой линии в этих когортах высокого риска, независимо от исходного уровня A1C.

Пациенты с сердечной недостаточностью или хронической болезнью почек

Независимо от их понижающего уровень глюкозы эффекта, ингибиторы SGLT2 уменьшают госпитализации по поводу сердечной недостаточности и замедляют прогрессирование диабетической болезни почек. Дапаглифлозин (DAPA-HF) и эмпаглифлозин (EMPEROR-Reduced) каждый продемонстрировал преимущества смертности у пациентов с сердечной недостаточностью с уменьшенной фракцией выброса, даже среди пациентов без диабета. Аналогичным образом, исследования CREDENCE и DAPA-CKD показали, что канаглифлозин и дапаглифлозин, соответственно, снижают риск ухудшения функции почек или смерти от почечных причин. Эти результаты расширили показания, чтобы включить пациентов с хроническим заболеванием почек и сердечной недостаточностью, с диабетом 2 типа или без него.

Лица с избыточным весом и ожирением

Скромная потеря веса — обычно 2-4 кг в течение 6-12 месяцев — это хорошо характеризуемый эффект ингибиторов SGLT2, опосредованный потерей калорий через гликозурию. Для пациентов, чей диабет включает снижение веса в качестве терапевтической цели, эти агенты предлагают преимущество перед многими более старыми препаратами, снижающими уровень глюкозы, которые способствуют увеличению веса. Однако эффект потери веса является переменным и имеет тенденцию к плато; его не следует ошибочно принимать за первичную терапию потери веса. Интеграция ингибиторов SGLT2 в комплексный план модификации образа жизни остается наиболее эффективной стратегией.

Пациенты с недостаточным гликемическим контролем на других агентах

Для пациентов, у которых HbA1c остается выше целевого уровня, несмотря на метформин и/или другие неинсулиновые методы лечения, добавление ингибитора SGLT2 может улучшить гликемический контроль с низким риском гипогликемии. Их инсулиннезависимый механизм делает их подходящими наряду с агентами, которые могут вызывать гипогликемию, такими как сульфонилмочевина или инсулин, но корректировка дозы последнего может потребоваться для предотвращения событий с низким содержанием глюкозы. Комбинация с агонистами рецепторов GLP-1 особенно эффективна, используя дополнительные пути для снижения уровня глюкозы и потери веса.

Абсолютные и относительные противопоказания

Не каждый пациент с диабетом является подходящим кандидатом для терапии ингибитором SGLT2. Разумный выбор пациента требует понимания клинических сценариев, где вред может перевесить пользу.

Тяжелое почечное нарушение

Эффективность ингибитора SGLT2 снижается пропорционально eGFR. Эмпаглифлозин, дапаглифлозин и эртуглифлозин не рекомендуются, когда eGFR постоянно ниже 30 мл/мин/1,73 м2; канальфлозин имеет порог 30 мл/мин/1,73 м2 для гликемических показаний, хотя последние данные подтверждают его использование в популяциях с хроническим заболеванием почек с eGFR до 25 мл/мин/1,73 м2 для защиты почек. На практике клиницисты должны проверять недавнюю функцию почек до начала и периодически контролировать после этого.

История диабетического кетоацидоза

Эвгликемический диабетический кетоацидоз (EuDKA) — серьезное осложнение с почти нормальным уровнем глюкозы — чаще встречается с ингибиторами SGLT2, чем с другими агентами. Любая предшествующая история DKA, особенно когда она связана с использованием SGLT2, является относительным противопоказанием. Риск повышен в периоды болезни, снижения потребления углеводов, употребления алкоголя или операции. Пациентам следует рекомендовать временно прекратить прием препарата в такие стрессовые периоды. Маркировка FDA включает в себя конкретные предупреждения о кетоацидозе .

Частые инфекции мочеполовой системы

Поскольку ингибиторы SGLT2 повышают концентрацию глюкозы в моче, они предрасполагают пациентов к генитальным микотическим инфекциям (например, дрожжевым инфекциям) и, в меньшей степени, инфекциям мочевыводящих путей. Женщины с историей рецидивирующего кандидозного вульвовагинита могут испытывать обострения. Хотя эти инфекции, как правило, мягкие и поддаются лечению, пациенты со значительной предрасположенностью, такие как пациенты с внутрибольничными катетерами, хроническими мочеполовыми инфекциями или иммунокомпромиссом, могут не быть идеальными кандидатами.

Беременность и лактация

Данные о безопасности ингибиторов SGLT2 во время беременности скудны. Исследования на животных показали почечную токсичность у потомства, а препараты не рекомендуются для использования во время беременности или грудного вскармливания. Женщин детородного потенциала следует консультировать по поводу контрацепции и соответствующих альтернативных методов лечения, если планируется беременность.

Пациенты с риском истощения объема

Диуретический эффект ингибиторов SGLT2 может вызвать внутрисосудистое сокращение объема, приводящее к ортостатической гипотензии, головокружению и острой травме почек у восприимчивых лиц. Пациенты с петлевыми диуретиками, лица с исходной гипотензией или пожилые люди с пониженным ощущением жажды требуют тщательной оценки объема перед началом. Может потребоваться снижение дозы одновременных диуретиков.

Общие и серьезные побочные эффекты

Тщательное понимание потенциальных неблагоприятных последствий помогает информировать о совместном принятии решений и позволяет проводить проактивный мониторинг.

Генитальные микотические инфекции

Генитальные инфекции — чаще всего баланит у мужчин и вульвовагинальный кандидоз у женщин — встречаются у 5-10% пациентов, с более высокой частотой у необрезанных мужчин и у тех, у кого были предыдущие инфекции. Они, как правило, самоограничиваются местным противогрибковым лечением и редко требуют отмены лекарств. Хорошая личная гигиена и образование о раннем распознавании симптомов могут снизить тяжесть.

Инфекции мочевых путей

Мета-анализы показывают небольшое, но статистически значимое увеличение риска ИМП с ингибиторами SGLT2, особенно среди женщин. Абсолютное увеличение риска является скромным, но пациенты с рецидивирующими ИМП или урологическими аномалиями могут испытывать более частые эпизоды. Сообщалось о редких случаях пиелонефрита и уросепсиса. Клиницисты должны быстро оценить любые новые симптомы мочеиспускания.

Объем истощения и гипотонии

События, связанные с гипотензией, чаще встречаются в первые несколько недель терапии, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек, преклонным возрастом или одновременным использованием антигипертензивных средств. Исследование населения Medicare показало, что инициирование ингибиторов SGLT2 у пожилых людей было связано с небольшим увеличением острого повреждения почек и событий истощения объема по сравнению с ингибиторами DPP-4. Мониторинг артериального давления и функции почек при последующих посещениях имеет важное значение.

Эвгликемический диабетический кетоацидоз

EuDKA является редким, но серьезным побочным эффектом, с предполагаемой частотой 0,1-0,5 на 1000 человеко-лет. Симптомы - тошнота, рвота, усталость, одышка - могут появляться, несмотря на нормальный уровень глюкозы в крови. Состояние является результатом снижения соотношения инсулина к глюкагону и увеличения производства кетона. Пациентам следует проинструктировать о необходимости приема препарата в течение больничных дней, перед длительным голоданием или перед крупной операцией. Измерение уровня бета-гидроксибутирата в сыворотке крови является диагностическим.

Редкие, но важные события: переломы костей и гангрены Фурнье

Гангрена Фурнье (некротический фасциит промежности) была зарегистрирована в постмаркетинговом наблюдении, в первую очередь у мужчин. Хотя это крайне редко, это требует немедленного медицинского вмешательства. Кроме того, канаглифлозин был связан с небольшим увеличением риска перелома костей, возможно, из-за падения от истощения объема или эффектов минерального обмена. Связь не была последовательно воспроизведена с другими агентами, но осторожность рекомендуется у пациентов с остеопорозом или слабостью.

Стратегии снижения рисков

Для максимизации пользы и минимизации вреда клиницисты должны принять структурированный подход к терапии ингибиторами SGLT2. Предварительная оценка включает проверку eGFR, функции печени, исходного состояния объема и подробную историю инфекций, DKA и планов беременности. Пациенты должны получить четкие письменные инструкции по «правилам больничного дня», которые влекут за собой временную остановку препарата во время значительного заболевания, операции или периодов снижения перорального приема. Последующие посещения должны включать скрининг симптомов мочеиспускания, измерение артериального давления и периодический мониторинг функции почек. Для пациентов с риском истощения объема рассмотреть более низкую начальную дозу (например, дапаглифлозин 5 мг вместо 10 мг) и титровать только при переносимости.

Клиническое принятие решений: пациент-центрированный подход

Пригодность ингибитора SGLT2 для данного пациента основывается на взвешивании сердечно-сосудистых и почечных преимуществ против потенциального вреда. В целом, пациенты с диабетом 2 типа, у которых установлены атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, сердечная недостаточность или хроническое заболевание почек, получают чистую выгоду. Те, у кого нет этих условий, но есть недостаточный гликемический контроль, избыточный вес или предпочтение нейтральной или снижающей вес терапии, также являются разумными кандидатами. И наоборот, пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек (eGFR ниже пороговых значений), рецидивирующими мочеполовыми инфекциями, предшествующими DKA или беременностью должны получать альтернативные агенты. Совместное принятие решений, которое включает в себя ценности пациента, такие как желание не-инсулиновой терапии, приоритет потери веса и отвращение к генитальным инфекциям, приводит к лучшему соблюдению и результатам.

Недавние клинические испытания и руководящие рекомендации

Доказательная база продолжает развиваться, и недавние испытания расширяют показания и проясняют профили риска.

EMPA-REG OUTCOME и последующие испытания

Испытание EMPA-REG OUTCOME (2015) было одним из первых, продемонстрировавших пользу от смертности с помощью понижающего уровень глюкозы агента. Это вызвало волну исследований результатов. EMPA-REG OUTCOME (Zinman et al., NEJM 2015) включало более 7000 пациентов с диабетом 2 типа и ССЗ. Последующие испытания — EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved, DAPA-HF, DELIVER — расширили результаты для пациентов с сердечной недостаточностью с диабетом или без него. Испытание CREDENCE подтвердило, что канаглифлозин снижает риск почечной недостаточности при диабетической болезни почек.

Заявления ADA/EASD о консенсусе

Консенсусный доклад Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета 2022 года рекомендует ингибиторы SGLT2 в рамках терапии первой линии для пациентов с особенностями высокого риска. В частности, для пациентов с сердечной недостаточностью или хроническим заболеванием почек (с диабетом или без него) ингибитор SGLT2 рекомендуется независимо от базового уровня A1C. Для других пациентов он является компонентом комплексной схемы снижения уровня глюкозы. Управление ADA / EASD гипергликемией предоставляет подробное руководство по выбору пациентов.

Роль в диабете 1 типа

Ингибиторы SGLT2 также изучались при диабете 1 типа в качестве дополнения к инсулину, показывая снижение A1C и массы тела. Однако риск эвгликемического DKA значительно выше у этой популяции. Во многих регулирующих юрисдикциях эти агенты не одобрены для диабета 1 типа, и использование вне маркировки не рекомендуется из-за проблем безопасности. Недавний мета-анализ сообщил о частоте DKA 4-6% в исследованиях диабета 1 типа по сравнению с менее чем 0,5% в исследованиях диабета 2 типа. Поэтому пригодность при диабете 1 типа ограничена тщательно отобранными пациентами под тщательным наблюдением специалиста, если вообще.

Заключение

Ингибиторы SGLT2 представляют собой преобразующий класс в управлении диабетом 2 типа, сердечной недостаточностью и хроническим заболеванием почек. Их сердечно-сосудистые и ренопротекторные преимущества хорошо известны, и они предлагают значимые преимущества с точки зрения потери веса и низкого риска гипогликемии. Однако они не являются универсально подходящими. Кандидаты должны быть оценены на почечную функцию, предыдущую историю инфекции, состояние объема и риск ДКА. Противопоказания - включая тяжелые почечные нарушения, рецидивирующие половые инфекции, беременность и историю ДКА - определяют группы пациентов, которые должны избегать этих агентов или действовать с особой осторожностью. Решение назначить ингибитор SGLT2 должно быть информированным, совместным процессом между клиницистом и пациентом, основанным на последних данных и индивидуальном клиническом профиле. При тщательном отборе и мониторинге эти препараты могут быть безопасно и эффективно интегрированы в план лечения для многих - но не всех - пациентов с диабетом.