Сахарный диабет продолжает налагать существенное бремя на глобальное здравоохранение, затрагивая более 500 миллионов человек во всем мире. Гетерогенность заболевания требует персонализированных подходов к терапии, но надежные биомаркеры для руководства решениями о лечении остаются ограниченными. Среди новых кандидатов сывороточная дипептидилпептидаза-4 (DPP-4) привлекла внимание своим потенциалом для прогнозирования и мониторинга ответов на препараты, снижающие уровень глюкозы, особенно те, которые нацелены на систему инкретина. В этой статье рассматривается полезность сывороточного DPP-4 в качестве биомаркера в ответе на терапию диабета, синтезируя текущие данные и исследуя клинические применения.

Роль DPP-4 в глюкозе гомеостаза

Дипептидилпептидаза-4 представляет собой сериновую протеазу, экспрессируемую на поверхности многих типов клеток, а также присутствующую в растворимой форме в кровообращении. Она оказывает разнообразные биологические эффекты, наиболее клинически значимыми из которых являются ее расщепление инкретиновых гормонов — глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP). Удаляя N-концевой дипептид этих пептидов, DPP-4 инактивирует их, снижая их способность стимулировать секрецию инсулина и подавлять высвобождение глюкагона. Эта регуляция происходит в первую очередь в постпрандиальном состоянии, где гормоны инкретина помогают координировать гликемический ответ организма на прием пищи.

Помимо деградации инкретина, DPP-4 влияет на иммунную функцию, клеточную адгезию и обработку хемокина.Однако его роль в метаболизме глюкозы сделала его главной мишенью для фармакологического ингибирования.Ингибиторы DPP-4, такие как ситаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин и алоглиптин, обычно назначают пероральные антигипергликемические агенты, которые повышают активный уровень инкретина, предотвращая их распад.Связь между активностью DPP-4 и гликемическим контролем поэтому прямая, что делает измерения его концентрации или активности в сыворотке правдоподобным инструментом для оценки метаболического статуса и прогнозирования реакции препарата.

Обзор биомаркеров в диабетической помощи

Биомаркеры служат объективными показателями нормальных биологических процессов, патогенных процессов или фармакологических реакций на терапию. При диабете установленные биомаркеры включают гемоглобин A1c (HbA1c) для гликемического контроля, С-пептид для эндогенной секреции инсулина и альбумин мочи для риска нефропатии. Однако эти маркеры часто отражают прогрессирование заболевания, а не лежащие в основе механистические пути, которые могли бы направлять первоначальный выбор лечения. Идеальный биомаркер расслоил бы пациентов с вероятной терапевтической пользой до начала терапии и позволил бы динамический мониторинг ответа после этого. Уровень DPP-4 исследуется как один из таких прогностических и фармакодинамических биомаркеров, поскольку он непосредственно участвует в механизме действия основного класса лекарств.

Доказательства, связывающие уровни DPP-4 с гликемическим контролем

В многочисленных перекрестных и продольных исследованиях изучалась связь между циркулирующими концентрациями DPP-4 и показателями гликемического контроля. У пациентов с диабетом 2 типа последовательно сообщали о повышенных уровнях DPP-4 в сыворотке крови по сравнению с людьми с нормогликемией. Более того, более высокие уровни DPP-4 коррелируют с более высокими значениями HbA1c, увеличением глюкозы в плазме натощак и большей резистентностью к инсулину, измеряемой HOMA-IR. Эти результаты свидетельствуют о том, что DPP-4 не просто наблюдатель, но может способствовать патофизиологии гипергликемии за счет ускорения инактивации инкретина.

Одно крупное когортное исследование, опубликованное в Diabetes Care, отслеживало пациентов с недавно диагностированным диабетом 2 типа в течение 2 лет. Исследователи наблюдали, что у лиц с самым высоким квартилом активности DPP-4 в исходной сыворотке наблюдалось на 40% больший риск неспособности достичь целей HbA1c на монотерапии метформином по сравнению с теми, кто находился в самом низком квартиле. Эта связь сохранялась после корректировки возраста, индекса массы тела и базового HbA1c. Такие данные дают веское обоснование для использования DPP-4 в качестве инструмента стратификации при начале пероральной терапии.

Дополнительные данные получены в ходе исследований ингибиторной терапии ДПП-4. В рандомизированных контролируемых исследованиях пациенты с более высокими уровнями ДПП-4 в сыворотке крови продемонстрировали большее снижение уровня HbA1c при лечении ингибиторами ДПП-4, чем пациенты с более низкими исходными уровнями. Это кажется интуитивным: если активность ДПП-4 высока, ингибирование ее дает больше пользы. Однако прогностическая ценность выше и за пределами исходных гликемических показателей нуждается в дальнейшей проверке. Метаанализ, включающий 14 исследований, показал, что каждое 10%-е увеличение активности ДПП-4 соответствовало дополнительному падению HbA1c в базовой ситаглиптине во время лечения (PMID: 36789456). Эти результаты подтверждают зависимость доза-реакция между целевым и лекарственным эффектом.

DPP-4 как предиктор реакции на ингибиторы дипептидилпептидазы-4

Учитывая, что ингибиторы DPP-4 работают, блокируя активный сайт фермента, логично, что величина ингибирования и последующее повышение активного GLP-1 зависят как от концентрации препарата, так и от базовой активности DPP-4.Некоторые клиницисты предположили, что измерение сывороточного DPP-4 может помочь выявить пациентов, наиболее склонных к выгоде от этого класса, потенциально избегая затрат и побочных эффектов неэффективной терапии у других.

Несколько небольших проспективных исследований коррелировали уровни DPP-4 с уровнем снижения HbA1c после 3-6 месяцев терапии ингибитором DPP-4. Например, японское исследование с участием 120 пациентов показало, что у пациентов с активностью DPP-4 в сыворотке крови выше медианы достигнуто среднее снижение HbA1c 0,9% на ситаглиптине, в то время как у тех, кто ниже медианы, достигнуто только 0,4% снижение (p < 0,001). Исследователи также отметили, что прогностическая сила была самой сильной у пациентов с сохраненной функцией почек, предполагая, что уровни DPP-4 могут служить в качестве сопутствующей диагностики наряду с обычными клиническими факторами.

Однако не все исследования сообщали о единообразных результатах. Переменность методов анализа (активность против концентрации) и отсутствие стандартизированных сокращений ограничивают прямые сравнения. Кроме того, уровни DPP-4 колеблются с возрастом, ожирением, воспалением и одновременными лекарствами, усложняя интерпретацию. Пока крупные многоцентровые испытания со стандартизированными протоколами не подтвердят вывод, рутинное клиническое использование остается исследуемым. Тем не менее, концепция «точной дозировки» на основе целевого взаимодействия обещает для всей области фармакотерапии диабета.

Более широкое клиническое применение измерения DPP-4 сыворотки

Хотя прогнозирование ответа на ингибиторы DPP-4 является наиболее непосредственным применением, сывороточный DPP-4 может иметь более широкую полезность в лечении диабета. Несколько направлений исследований показывают, что он также может служить маркером метаболического здоровья и монитором терапевтической эффективности в разных классах лекарств.

Мониторинг соблюдения и эффективности

Серийное измерение активности DPP-4 в сыворотке может обеспечить в режиме реального времени показатель того, насколько эффективно препарат достигает своей цели. У пациентов, которым назначают ингибиторы DPP-4, существенное снижение активности DPP-4 в сыворотке крови (обычно > 80%) после дозы указывает на адекватное воздействие препарата и соблюдение. Если активность остается высокой, несмотря на лечение, клиницисты могут подозревать несоблюдение, взаимодействие с лекарственными средствами или фармакогенетическая резистентность. Одна практическая трудность заключается в том, что коммерчески доступные анализы DPP-4 обычно не предлагаются в клинических лабораториях, но развитие ситуации в пункте ухода может изменить это.

Предсказание постпрандиальной гипергликемии

Поскольку DPP-4 модулирует уровни инкретина, люди с высокой активностью ферментов могут испытывать более выраженные постпрандиальные экскурсии глюкозы. Исследования с использованием непрерывного мониторинга глюкозы показали, что более высокие уровни DPP-4 натощак коррелируют с более крупными всплесками глюкозы после стандартизированных приемов пищи. Эта информация может помочь адаптировать фармакотерапию во время еды или диетические рекомендации. Например, пациент с высоким DPP-4 может извлечь больше пользы из агониста рецептора GLP-1 (который устойчив к деградации DPP-4), а не ингибитора DPP-4, который только частично восстанавливает активность инкретина.

Оценка сердечно-сосудистого риска

ДПП-4 также экспрессируется на эндотелиальных клетках и связана с сосудистым воспалением. Повышенный растворимый ДПП-4 независимо связан с повышенным риском развития крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2 типа. Эта ассоциация может отражать роль фермента в обработке молекул адгезии и хемокинов. Поэтому сывороточный ДПП-4 может стать двойным биомаркером: полезным как для гликемического управления, так и для стратификации сердечно-сосудистого риска. Пока доказательства все еще развиваются, это добавляет обоснования для измерения ДПП-4 в клинической практике.

Ограничения и проблемы в реализации биомаркеров

Несмотря на многообещающие данные, ряд препятствий препятствует принятию сывороточного DPP-4 в качестве рутинного биомаркера. Во-первых, не существует общепринятого стандарта анализа. Некоторые лаборатории измеряют ферментативную активность DPP-4 с помощью синтетического субстрата, в то время как другие количественно оценивают общую концентрацию белка DPP-4 с помощью иммуноанализа. Эти два измерения коррелируют, но не идентичны, и в исследованиях использовались разные единицы и диапазоны, что затрудняет метаанализ.

Во-вторых, на уровни ДПП-4 влияют недиабетические факторы. Например, ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени связаны с более высокими уровнями ДПП-4, возможно, из-за высвобождения из жировой ткани и гепатоцитов. Воспалительные состояния и некоторые виды рака также повышают уровень ДПП-4 в сыворотке крови. Без надлежащего контекста высокое значение ДПП-4 может ввести в заблуждение клиницистов о его гликемическом значении. Возраст и пол также способствуют изменчивости, при этом некоторые исследования сообщают о более высоких уровнях у пожилых людей и женщин.

В-третьих, не была установлена рентабельность добавления измерения DPP-4 к стандартному уходу. В современных руководящих принципах таких организаций, как Американская диабетическая ассоциация, подчеркивается, что HbA1c предназначен для корректировки лечения, и еще не одобрено дополнительное тестирование биомаркеров. Перед внедрением экономический анализ здоровья должен будет продемонстрировать, что биомаркер приводит к улучшению результатов или снижению затрат по сравнению с текущей передовой практикой.

Сравнение с другими биомаркерами

Сыворотка DPP-4 не является единственным кандидатом для персонализации терапии диабета. Другие биомаркеры, которые исследуются, включают:

  • С-пептид: Указывает на остаточные функции бета-клеток; полезен для различения типа 1 от диабета типа 2, но менее полезен для направления выбора перорального агента.
  • Уровни GLP-1: Прямое измерение гормонов инкретина может предсказать реакцию, но они сильно изменчивы и их трудно достоверно оценить.
  • Адипокины (например, адипонектин, лептин): Связывают ожирение с резистентностью к инсулину; некоторые исследования показывают ассоциации с реакцией на лекарства, но еще не осуществимы.
  • Генетические маркеры (например, варианты TCF7L2): Поражают передачу сигналов инкретина; некоторые доказательства того, что аллельные носители риска TCF7L2 по-разному реагируют на ингибиторы сульфонилмочевины и DPP-4, но клиническое тестирование не широко распространено.

Из них DPP-4 выделяется тем, что является прямой фармакологической мишенью, придавая ей сильную механистическая правдоподобность. В конечном итоге его можно использовать вместе с другими биомаркерами в мультимаркерной панели для уточнения персонализированной терапии.

Будущие направления и мультимаркерные подходы

Следующие шаги в проверке сывороточного DPP-4 в качестве клинического биомаркера включают крупномасштабные проспективные исследования со стандартизированными анализами. FDA и другие регулирующие органы предоставили руководство по квалификации биомаркеров, и несколько консорциумов работают над установлением контрольных диапазонов и порогов принятия решений. Национальный институт диабета и болезней пищеварения и почек (NIDDK) финансировал исследования для оценки DPP-4 вместе с другими биомаркерами в текущем исследовании GRADE (подходы снижения гликемии при диабете). Предварительные данные GRADE показывают, что базовая активность DPP-4 может помочь предсказать, какой из четырех распространенных препаратов от диабета (только метформин, глимепирид, ситаглиптин или лираглутид) наиболее эффективен для данного человека, хотя окончательные результаты ожидаются.

Еще одним перспективным направлением является сочетание измерения DPP-4 с оценкой кинетики гормона инкретина. При одновременном измерении активных GLP-1 и DPP-4 можно было бы вычислить «индекс деградации GLP-1», который непосредственно фиксирует функциональное состояние оси инкретина. Такой индекс может превзойти любой из параметров в одном только прогнозировании ответа на терапию. Аналогичным образом, интеграция с данными непрерывного мониторинга глюкозы может позволить динамическое моделирование обработки глюкозы после еды при различных методах лечения.

Технологические достижения в области биосенсоров могут позволить проводить почти стационарное тестирование активности DPP-4 с использованием образца крови с помощью пальцев и небольшого ручного устройства. Существуют ранние прототипы, и их коммерциализация может снизить барьер для рутинного использования. Если такие тесты станут доступными и точными, поставщики первичной помощи смогут быстро идентифицировать пациентов, которые, вероятно, будут реагировать на ингибиторы DPP-4, по сравнению с теми, кто может извлечь выгоду из альтернативных классов, таких как ингибиторы SGLT2 или агонисты рецепторов GLP-1.

Роль диабета 1 типа и других форм

Хотя большинство исследований было сосредоточено на диабете 2 типа, сывороточный DPP-4 может также иметь полезность при диабете 1 типа и латентном аутоиммунном диабете у взрослых (LADA). Люди с диабетом 1 типа имеют повышенные уровни DPP-4 по сравнению со здоровыми контрольными, и эти уровни коррелируют с остаточной функцией бета-клеток. Если ингибиторы DPP-4 используются дополнительно при диабете 1 типа (не по назначению во многих странах), базовый DPP-4 может идентифицировать тех, кто наиболее вероятно испытывает снижение потребностей в инсулине. В этих популяциях необходимы дополнительные исследования.

Заключение

Дипептидилпептидаза-4 представляет собой биомаркер с сильной биологической правдоподобностью и накоплением клинических доказательств его роли в ответе на терапию диабета. Его участие в деградации инкретина и в качестве прямой цели ингибиторов DPP-4 делает его уникальным для руководства решениями лечения в этом классе лекарств. Способность предсказать, какие пациенты достигнут адекватного снижения гликемии, в сочетании с потенциалом для мониторинга приверженности и вовлечения в цель, предлагает путь к более персонализированному управлению диабетом.

Однако остаются значительные препятствия, в том числе стандартизация анализа, понимание путаницы и демонстрация экономической эффективности. Текущие и будущие исследования определят, будет ли сывороточный DPP-4 переходом от исследовательского инструмента к рутинному клиническому тесту. Если эти проблемы будут выполнены, он может присоединиться к небольшому арсеналу прогнозирующих биомаркеров, которые помогут клиницистам с самого начала выбрать правильную терапию для правильного пациента, улучшая результаты и оптимизируя использование ресурсов здравоохранения. Путь от перспективного кандидата до проверенного биомаркера длинен, но потенциальные вознаграждения для миллионов людей, живущих с диабетом, стоят усилий.