Что такое диабет, связанный с кистозным фиброзом?

Диабет, связанный с кистозным фиброзом (CFRD), является отдельной формой диабета, которая развивается у людей, живущих с кистозным фиброзом. Он имеет общие черты как диабета 1 типа, так и диабета 2 типа, но имеет уникальную основную причину и клиническое течение. CFRD возникает, когда поджелудочная железа постепенно рубится толстой слизью, характерной для кистозного фиброза, ухудшая бета-клетки, которые продуцируют инсулин. В отличие от диабета 1 типа, нет аутоиммунного приступа; в отличие от диабета 2 типа, резистентность к инсулину не является основной проблемой. Вместо этого основным дефектом является постепенная потеря секреции инсулина, часто в сочетании с некоторой степенью резистентности к инсулину, связанной с хроническим воспалением и инфекциями.

CFRD является одним из наиболее распространенных сопутствующих заболеваний у детей старшего возраста и взрослых с муковисцидозом. Приблизительно у 20% подростков и 40-50% взрослых с муковисцидозом развивается CFRD. Скрининг на CFRD рекомендуется ежегодно после 10 лет у лиц с муковисцидозом, поскольку раннее выявление улучшает функцию легких, питательный статус и выживаемость. Распространенность продолжает расти по мере увеличения продолжительности жизни при муковисцидозе, что делает CFRD основным направлением в многопрофильной помощи.

Дополнительные сведения о муковисцидозе и его системных эффектах см. в обзоре Фонда кистозного фиброза .

Почему CFRD отличается от диабета 1 и 2 типа

Причина и патофизиология

Сахарный диабет 1 типа — аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система ошибочно разрушает инсулин-продуцирующие бета-клетки поджелудочной железы. Это разрушение обычно быстрое, приводящее к абсолютной недостаточности инсулина. Люди с типом 1 должны принимать инсулин с момента постановки диагноза. Аутоиммунный процесс включает островковые аутоантитела и Т-клеточную атаку, и он не обратим.

Диабет 2 типа начинается с резистентности к инсулину — клетки не реагируют должным образом на инсулин — и поджелудочная железа первоначально компенсирует производство большего количества инсулина. Со временем бета-клетки истощаются и секреция инсулина снижается. Тип 2 сильно связан с ожирением, физической бездеятельностью и генетической предрасположенностью. В развитых странах избыток жира в организме, особенно висцеральная жировая болезнь, вызывает системное воспаление и ухудшает поглощение глюкозы в мышечной и печеночной ткани.

CFRD развивается из физического рубцевания (фиброза) поджелудочной железы, вызванного дефектом гена трансмембранного регулятора проводимости кистозного фиброза (CFTR). Шрам нарушает как экзокринную, так и эндокринную функции поджелудочной железы. Производство инсулина постепенно снижается, а печень может также вырабатывать слишком много глюкозы из-за хронического воспаления. В отличие от типа 2 резистентность к инсулину обычно мягкая; в отличие от типа 1, аутоиммунное разрушение отсутствует. Вместо этого бета-клеточная масса постепенно теряется из-за фиброзной среды, а оставшиеся островки демонстрируют нарушенную глюкозно-стимулированную секрецию инсулина. Кроме того, частые легочные инфекции и системное воспаление повышают уровень кортизола и цитокинов, что временно ухудшает резистентность к инсулину.

Возраст начала и клинической презентации

Тип 1 часто появляется внезапно в детстве или подростковом возрасте, хотя может возникать в любом возрасте. Тип 2 обычно развивается после 45 лет, но рост ожирения привел к увеличению диагнозов у молодых людей. Во многих случаях тип 2 бессимптомен в течение многих лет и обнаруживается через рутинную работу крови. CFRD редко встречается до 10 лет и становится более распространенным в подростковом возрасте и взрослой жизни. Средний возраст при диагнозе составляет около 20 лет, но диагноз может быть отложен, потому что симптомы тонкие.

Симптомы CFRD могут быть незаметными и часто ошибочно принимаются за ухудшение кистозного фиброза. Общие признаки включают необъяснимую потерю веса, усталость, частые инфекции легких и снижение функции легких. Классические симптомы диабета - полидипсия, полиурия, полифагия - менее заметны или могут быть замаскированы ежедневными требованиями управления кистозным фиброзом, такими как частый кашель, высококалорийные диеты и использование ферментов поджелудочной железы. Это делает рутинный скрининг необходимым. Внезапное падение индекса массы тела или увеличение легочных обострений должно побудить к формальной оценке диабета.

Стратегии управления

Диабет 1 типа управляется пожизненной инсулинотерапией, подсчетом углеводов и мониторингом глюкозы в крови. Многие люди используют инсулиновые помпы или непрерывные глюкометры. Цель состоит в том, чтобы максимально точно имитировать физиологическую секрецию инсулина, избегая при этом тяжелой гипогликемии.

Сахарный диабет 2 типа первоначально лечится с помощью модификаций образа жизни (диета, физические упражнения, потеря веса) и пероральных препаратов, таких как метформин. По мере прогрессирования заболевания добавляются инсулин или другие инъекционные средства. Часто акцент делается на снижение потребления калорий и увеличение физической активности для улучшения чувствительности к инсулину.

CFRD почти всегда лечится инсулином, потому что пероральные препараты, как правило, менее эффективны. Инсулиновая терапия помогает поддерживать хороший контроль уровня сахара в крови, обеспечивая при этом калории, необходимые для противодействия недоеданию, распространенному при кистозном фиброзе. Диетические рекомендации для CFRD подчеркивают высококалорийные продукты с высоким содержанием жиров (в отличие от стандартных диет диабета), потому что поддержание веса является приоритетом. Управление питанием должно быть согласовано с командой по уходу за кистозным фиброзом. Оральные агенты, такие как метформин, иногда могут использоваться в качестве добавок, но не являются первой линией; агонисты сульфонилмочевины и рецепторов GLP-1 обычно избегают из-за эффектов потери веса и отсутствия доказательств.

Важность точной диагностики

Неправильная диагностика CFRD как типа 1 или типа 2 может привести к несоответствующим планам лечения, которые наносят вред общему здоровью. Например, помещение человека с CFRD на диету с ограничением калорий (типичную для типа 2) может ухудшить недоедание и ускорить снижение легких. Аналогичным образом, неспособность быстро начать инсулин может привести к плохому контролю глюкозы, увеличению инфекций и снижению выживаемости. И наоборот, неправильное обозначение CFRD как типа 1 может привести к ненужному тестированию аутоантител и отсрочить распознавание кистозного фиброза в качестве основной причины.

Диагностика опирается на пероральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT), который является золотым стандартом для CFRD. Тест измеряет уровень глюкозы в крови до и после нагрузки глюкозой. 2-часовой уровень глюкозы ≥ 200 мг / дл подтверждает диабет, но CFRD также может присутствовать при гипергликемии натощак. Ресурс CFRD CDC предоставляет дополнительные сведения о руководящих принципах скрининга. Прерывистая гипергликемия во время острого заболевания также распространена; в таких случаях диагноз должен быть подтвержден после выздоровления.

Медицинские работники также должны подтвердить диагноз самого кистозного фиброза (с помощью пот-теста или генетического тестирования) и исключить другие типы диабета. Тестирование аутоантител может помочь исключить тип 1, в то время как уровни С-пептида и маркеры резистентности к инсулину дифференцируют тип 2. В CFRD С-пептид обычно низкий, но не отсутствует, а аутоантитела отрицательные. Гемоглобин A1c не является надежным для диагностики из-за измененного оборота красных клеток; он используется только для мониторинга после установления диабета.

Роль CFTR модуляторной терапии

Появление модуляторной терапии CFTR, такой как ивакафтор, люмакафтор, тезакафтор и элексакафтор, изменило ландшафт лечения муковисцидоза. Эти препараты улучшают функцию CFTR у людей с конкретными генетическими мутациями, что приводит к улучшению функции легких, уменьшению обострений и улучшению состояния питания. Важно отметить, что модуляторы также влияют на поджелудочную железу. Восстанавливая некоторую активность CFTR в клетках протока поджелудочной железы, они могут уменьшить воспаление и рубцевание, что может замедлить прогрессирование эндокринной дисфункции.

Исследования показывают, что модуляторная терапия CFTR может улучшить секрецию инсулина и толерантность к глюкозе у некоторых людей с CFRD. Однако эффект не является однородным; пациенты с прогрессирующим повреждением поджелудочной железы могут не принести такой пользы. Модуляторы также изменяют энергетический баланс - пациенты часто набирают вес и могут испытывать изменения чувствительности к инсулину. В результате требования к инсулину могут меняться, и тщательный мониторинг глюкозы имеет важное значение при запуске или корректировке модуляторной терапии. Взаимодействие между модуляторами CFTR и CFRD является активной областью исследований, и текущие исследования направлены на определение того, может ли раннее вмешательство с модуляторами предотвратить или отсрочить начало CFRD в целом.

Осложнения и прогноз

Краткосрочные риски

Люди с CFRD подвержены риску как гипергликемии, так и гипогликемии. Высокий уровень глюкозы в крови ухудшает лёгочные инфекции, нарушая иммунную функцию и способствуя росту бактерий. Гипергликемия также ухудшает функцию нейтрофилов и снижает слизистый клиренс, создавая порочный круг с инфекциями лёгких. Низкий уровень глюкозы в крови может возникать при инсулинотерапии в сочетании с пропущенными приемами пищи или повышенной физической активностью. В отличие от 1 типа диабетический кетоацидоз встречается редко в CFRD, поскольку поджелудочная железа всё ещё вырабатывает некоторый инсулин, но может возникать при тяжёлой болезни или стрессе, особенно если инсулин удерживается.

Долгосрочные осложнения

Микрососудистые осложнения, подобные тем, которые наблюдаются при сахарном диабете 1 и 2 типа, могут развиваться при CFRD, включая ретинопатию, нефропатию и нейропатию. Распространенность ретинопатии при CFRD увеличивается с продолжительностью диабета; рекомендуются ежегодные глазные обследования. Нефропатия встречается реже, но может ускоряться хроническим заболеванием почек от других методов лечения муковисцидоза (например, аминогликозидов). Сообщалось о симптомах нейропатии, таких как периферическое онемение или вегетативная дисфункция, хотя они менее изучены. Однако макрососудистые осложнения (сердечный приступ, инсульт) появляются реже, вероятно, потому что люди с муковисцидозом часто имеют более низкий уровень холестерина и более низкое кровяное давление из-за мальабсорбции и более молодого возраста при смерти.

Наиболее важным долгосрочным последствием плохо контролируемого CFRD является ускоренное снижение функции легких, которое является основной причиной смерти при муковисцидозе. Гипергликемия непосредственно ухудшает функцию легких, вызывая гликирование белка, способствуя воспалению и повышая восприимчивость к инфекциям, таким как Псевдомонас аэругиноса . Раннее и агрессивное управление CFRD улучшает результаты. Исследования показывают, что инсулинотерапия сохраняет функцию легких, улучшает состояние питания и уменьшает респираторные обострения. Руководство по диабету в Великобритании по CFRD суммирует текущие доказательства пользы лечения.

Особые соображения в управлении

Питание и калорийные потребности

В отличие от стандартных рекомендаций по питанию при диабете, которые часто ограничивают углеводы и жиры, диетическая цель CFRD состоит в поддержании или увеличении массы тела. Людям с муковисцидозом требуется 120-150 % от обычного потребления калорий из-за мальабсорбции и увеличения расхода энергии из-за затруднений дыхания. Инсулиновая терапия приурочена к разрешению потребления высококалорийных блюд и закусок, не вызывая чрезмерной гипергликемии. Зарегистрированный диетолог с опытом в муковисцидозе должен индивидуализировать план питания. Ограничение жира избегается; вместо этого пациентам рекомендуется включать здоровые жиры и белок. Углеводы не устраняются, но сбалансированы дозами инсулина. Для удовлетворения энергетических потребностей могут потребоваться пищевые добавки.

Регимены инсулина

Большинство людей с CFRD используют комбинацию инсулина длительного действия (базального) и инсулина быстрого действия (болуса) с едой. Некоторые могут хорошо работать с премиксированными инсулинами, но они менее гибкие. Непрерывный мониторинг глюкозы (CGM) очень полезен, потому что он может обнаруживать постпрандиальные шипы и ночную гипогликемию, которые являются общими проблемами. Команда по уходу за муковисцидозом часто корректирует дозы инсулина на основе функции легких, аппетита и инфекционного статуса. Во время острых легочных обострений требования к инсулину могут резко возрасти; наоборот, в периоды хорошего здоровья и увеличения веса дозы могут нуждаться в сокращении. Частая связь между эндокринологией и командами пульмонологии имеет важное значение.

Упражнения и физическая активность

Регулярные физические упражнения рекомендуется для всех с муковисцидозом, потому что он улучшает функцию легких, плотность костной ткани и общую физическую форму. Для тех, у кого есть CFRD, физические упражнения могут снизить уровень глюкозы в крови, но также они увеличивают риск гипогликемии. Рекомендуется проводить предварительные и после тренировки проверки глюкозы в крови. Углеводные закуски могут потребоваться для поддержания безопасного уровня глюкозы во время длительной активности. Пациентов следует научить быстро распознавать и лечить гипогликемию. Также важно корректировать дозы инсулина в дни с повышенной физической активностью.

Рекомендации по скринингу и мониторингу

Фонд кистозного фиброза рекомендует ежегодное обследование OGTT, начиная с 10 лет, для всех лиц с муковисцидозом. Скрининг должен проводиться, когда человек клинически стабилен (не во время острого легочного обострения), потому что болезнь может вызвать транзиторную гипергликемию. Если OGTT является ненормальным, но не диагностическим, последующее тестирование должно происходить в течение шести месяцев. Кроме того, некоторые центры используют непрерывный мониторинг глюкозы для выявления ранних аномалий глюкозы до того, как OGTT станет диагностическим.

В дополнение к OGTT, гемоглобин A1c (HbA1c) используется для мониторинга, но менее надежен при муковисцидозе из-за изменения оборота красных кровяных телец и частых инфекций. Пост глюкоза и постпрандиальные уровни от домашнего мониторинга глюкозы обеспечивают более действенные данные. лист фактов из NIDDK предлагает более подробную информацию о протоколах мониторинга. Для пациентов, уже находящихся на инсулине, использование CGM рекомендуется для точной настройки терапии и снижения гипогликемии.

Психосоциальные и качественные аспекты жизни

Управление CFRD добавляет еще один уровень сложности к уже требовательной схеме лечения муковисцидоза. Пациенты должны жонглировать ежедневным клиренсом дыхательных путей, ферментами, ингаляционными препаратами, частыми посещениями клиники, а теперь и инъекциями инсулина или терапией насосом. Это может привести к усталости, тревоге и депрессии. Группы поддержки должны проверять на эмоциональное расстройство и оказывать поддержку психическому здоровью. Группы поддержки сверстников, включая онлайн-сообщества, специфичные для CFRD, могут быть ценными. Обучение членов семьи также помогает им помочь в лечении диабета и распознавать предупреждающие знаки. Расширение возможностей пациентов для самоконтроля с помощью таких технологий, как CGM и интеллектуальные инсулиновые ручки, может повысить уверенность и результаты.

Будущие направления и исследования

Текущие исследования сосредоточены на предотвращении CFRD посредством раннего использования модуляторов CFTR, понимания генетических факторов, определяющих, кто разрабатывает CFRD, и разработке лучших инструментов мониторинга глюкозы. Изучаются новые рецептуры инсулина с более предсказуемой абсорбцией. Кроме того, методы лечения, которые защищают функцию бета-клеток или регенерируют островки поджелудочной железы, могут изменить естественную историю CFRD. В высококачественной статье обзора в Диабетическая медицина суммируются текущие знания и будущие приоритеты исследований. Совместные реестры, объединяющие данные о кистозном фиброзе и диабете, помогут отслеживать результаты и совершенствовать руководящие принципы.

Заключение

Диабет, связанный с кистозным фиброзом, является уникальным и сложным состоянием, которое требует другого подхода, чем диабет 1 или 2 типа. Его корни лежат в рубцевании поджелудочной железы, вызванном муковисцидозом, а не аутоиммунным приступом или факторами образа жизни. Диагностика часто происходит в подростковом или взрослом возрасте, и симптомы могут быть замаскированы основной болезнью легких. Правильное выявление с помощью ежегодного скрининга OGTT жизненно важно, поскольку ранняя инсулинотерапия может сохранить функцию легких, улучшить питание и продлить выживание. Управление должно быть интегрировано с уходом за кистозным фиброзом, подчеркивая высококалорийные диеты, индивидуальные схемы инсулина и тщательный мониторинг уровня глюкозы и здоровья дыхательных путей.

Осведомленность среди медицинских работников и семей является первым шагом к лучшим результатам. Понимая отличительную природу CFRD, клиницисты могут избежать неправильного диагноза и обеспечить целевое лечение, которое учитывает весь спектр потребностей пациента. Для всех, кто участвует в уходе за людьми с муковисцидозом, информирование о CFRD не только полезно - это важно. С достижениями в модуляторах CFTR и более персонализированных инструментах управления диабетом будущее для людей, живущих с CFRD, продолжает улучшаться.