Понимание роли ингибиторов Dpp-4 в лечении диабета 2 типа

Роль ингибиторов DPP-4 в лечении диабета 2 типа: всеобъемлющее руководство

Сахарный диабет 2 типа поражает более 500 миллионов человек во всем мире, причем цифры продолжают расти. Состояние характеризуется прогрессирующей резистентностью к инсулину и снижением функции бета-клеток поджелудочной железы, которые вместе приводят к хронической гипергликемии. Эффективный контроль глюкозы остается краеугольным камнем предотвращения как микрососудистых осложнений, таких как ретинопатия, нефропатия и нейропатия, так и макрососудистых событий, таких как инфаркт миокарда и инсульт. За последние два десятилетия ландшафт лечения значительно расширился. Среди новых пероральных агентов ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), также известные как глиптины, стали широко предписанным классом. Они работают путем усиления естественной системы инкретина организма, предлагая снижение глюкозы с низким риском гипогликемии и нейтральным воздействием на массу тела. Эта статья обеспечивает углубленное, основанное на фактических данных исследование ингибиторов DPP-4: их фармакология, клиническая эффективность, профиль безопасности, практические соображения и место в современном лечении диабета.

Что такое ингибиторы DPP-4?

Ингибиторы ДПП-4 представляют собой класс пероральных гипогликемических средств, одобренных для применения при сахарном диабете 2 типа. Первый агент, ситаглиптин, получил одобрение FDA в 2006 году, за ним следуют саксаглиптин, линаглиптин и алоглиптин. Все четыре имеют один и тот же фундаментальный механизм: они ингибируют фермент дипептидилпептидазу-4, который отвечает за быстрое разложение инкретиновых гормонов глюкагоноподобного пептида-1 (ГЛП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Блокируя этот фермент, ингибиторы ДПП-4 повышают эндогенные уровни активной ГЛП-1 и ГИП, тем самым усиливая глюкозозависимое выделение инсулина и подавляя высвобождение глюкагона. В отличие от инъекционных агонистов рецепторов ГЛП-1, ингибиторы ДПП-4 принимаются перорально и производят более скромный гликемический эффект. Это удобство в сочетании с благоприятным профилем переносимости делает их популярным выбором для многих пациентов, особенно тех

Как работают ингибиторы DPP-4?

Система инкретина в здоровье и болезни

После еды тонкий кишечник выделяет гормоны инкретина, в первую очередь GLP-1 и GIP, в ответ на прием питательных веществ. Эти гормоны усиливают секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы глюкозозависимой манерой — то есть они стимулируют высвобождение инсулина только при повышении глюкозы в крови. Это явление, известное как «эффект инкретина», составляет до 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей. У людей с диабетом 2 типа эффект инкретина заметно притупляется, отчасти из-за снижения секреции GLP-1 и нарушения реакции бета-клеток. GLP-1 также ингибирует секрецию глюкагона из альфа-клеток, замедляет опорожнение желудка и способствует сытости. GIP, хотя и менее изученный при диабете, также стимулирует секрецию инсулина и влияет на липидный обмен. Однако и GLP-1, и GIP чрезвычайно недолговечны: циркулирующие периоды полураспада всего от одной до двух минут, потому что DPP-4 быстро расщепляет их в неактивные мета

Механизм ингибирования DPP-4

Ингибиторы DPP-4 обратимо связываются с активным сайтом фермента, не позволяя ему расщеплять гормоны инкретина. В результате активные концентрации GLP-1 и GIP увеличиваются в два-три раза после еды. Это повышение усиливает глюкозозависимое выделение инсулина, подавляет высвобождение глюкагона и в конечном итоге снижает уровень глюкозы. Эффект полностью глюкозозависимо: когда уровни глюкозы попадают в нормальный диапазон, инкретин-управляемая секреция инсулина уменьшается, что объясняет очень низкий риск гипогликемии с ингибиторами DPP-4 при использовании в качестве монотерапии или с метформином. Важно отметить, что скромное увеличение GLP-1, достигнутое с ингибированием DPP-4, недостаточно для значительного замедления опорожнения желудка или заметной потери веса — эти эффекты требуют гораздо более высоких концентраций, достигнутых с агонистами рецепторов GLP-1. Это различие клинически актуально при выборе между двумя классами.

Фармакокинетические различия между ингибиторами DPP-4

Хотя все ингибиторы DPP-4 имеют один и тот же механизм, они различаются по фармакокинетике, дозированию и особым соображениям, которые влияют на назначение:

• Ситаглиптин (Янувия) – Наиболее широко изучен глиптин. Стандартная доза составляет 100 мг один раз в день. Она в первую очередь выводится через почки; коррекция дозы требуется при умеренной или тяжелой почечной недостаточности (50 мг для eGFR 30–45 мл/мин, 25 мг для eGFR <30 мл/мин). Она имеет минимальные лекарственные взаимодействия.
• Саксаглиптин (Onglyza) – Дозируется по 5 мг один раз в день (или по 2,5 мг, если eGFR <45 мл/мин. Он метаболизируется CYP3A4/5; сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол) могут потребовать снижения дозы. Испытание сердечно-сосудистых исходов SAVOR-TIMI 53 подняло сигнал для госпитализации с сердечной недостаточностью, что привело к предупреждению FDA против использования у пациентов с историей сердечной недостаточности или почечной недостаточности.
• Линаглиптин (Tradjenta) — выдающийся агент для пациентов с почечной недостаточностью. Он в первую очередь устраняется с помощью энтерохепатической системы с минимальной почечной экскрецией. Для любой степени нарушения функции почек не требуется корректировка дозы. Это делает линаглиптин предпочтительным выбором при хроническом заболевании почек (ХБП) или когда функция почек нестабильна. Доза: 5 мг один раз в день.
• Алоглиптин (Незина) — Дозируется по 25 мг один раз в день (12,5 мг или 6,25 мг с нарушением функции почек). Он выводится почками и имеет скромный профиль взаимодействия с лекарственными средствами. Он также доступен в комбинациях с фиксированными дозами с метформином или пиоглитазоном.

Все четыре агента обычно используются в качестве монотерапии, когда метформин противопоказан или не переносится, или в качестве дополнительной терапии метформина, сульфонилмочевины, тиазолидиндионов, ингибиторов SGLT2 или инсулина.Выбор среди них должен учитывать функцию почек, сопутствующие заболевания, потенциальные лекарственные взаимодействия и конкретный профиль пациента.

Клиническая эффективность ингибиторов DPP-4

Гликемические результаты

Ингибиторы DPP-4 производят последовательное, хотя и скромное, снижение гликированного гемоглобина (HbA1c). В плацебо-контролируемых исследованиях ситаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин и алоглиптин каждый более низкий HbA1c примерно на 0,5% до 0,8% при использовании в качестве монотерапии или в сочетании с метформином. Пациенты с более высокими исходными уровнями HbA1c, как правило, испытывают более высокие абсолютные сокращения. Препараты также снижают глюкозу в плазме натощак на 10-20 мг / дл и постпрандиальную глюкозу на 40-60 мг / дл. Важно отметить, что эффект снижения глюкозы может сохраняться с течением времени, хотя некоторые ослабления могут происходить по мере снижения функции бета-клеток - естественное прогрессирование заболевания. При сравнении голова к голове, никаких серьезных различий в гликемической эффективности не было убедительно продемонстрировано среди четырех агентов.

Сохранение бета-клеток

Доклинические исследования показали, что ингибиторы DPP-4 могут сохранять или даже увеличивать массу бета-клеток. Однако клинические испытания не подтвердили прочный болезнетворный эффект. В исследовании Ситаглиптина у пациентов с диабетом 2 типа и сердечной недостаточностью (TECOS) подисследование не обнаружило значительных изменений в функции бета-клеток сверх того, что можно было бы ожидать от улучшения гликемического контроля. Таким образом, ингибиторы DPP-4 не считаются фундаментально изменяющими прогрессирование диабета 2 типа.

Преимущества помимо контроля глюкозы

Низкий риск гипогликемии

Поскольку механизм зависит от глюкозы, ингибиторы DPP-4 имеют очень низкий внутренний риск гипогликемии при использовании отдельно или с агентами, которые сами по себе не вызывают гипогликемию (например, метформин, тиазолидиндионы, ингибиторы SGLT2). Эта особенность особенно ценна для пожилых людей, пациентов с историей тяжелой гипогликемии, пациентов с нерегулярными моделями питания или лиц в профессиях, где гипогликемия представляет опасность для безопасности (например, коммерческие водители). В сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином риск гипогликемии увеличивается, поэтому часто оправдано снижение дозы сульфонилмочевины или инсулина.

Нейтральность веса

В отличие от сульфонилмочевины и инсулина, способствующих набору веса, ингибиторы DPP-4 нейтральны по весу. Некоторые пациенты испытывают незначительную потерю веса (обычно 0,5-1 кг), но это непоследовательно и не является основной причиной назначения. Нейтралитет веса выгоден для пациентов с избыточным весом или ожирением и обеспокоен дальнейшим увеличением веса от лекарств от диабета.

Сердечно-сосудистая безопасность

Большие испытания сердечно-сосудистых исходов в значительной степени подтвердили сердечно-сосудистую безопасность ингибиторов DPP-4.

• TECOS (ситаглиптин) — не ниже по уровню основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE; сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт).
• SAVOR-TIMI 53 (саксаглиптин) — не ниже MACE, но на 27% относительное увеличение госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Это привело к предупреждению FDA о саксаглиптине у пациентов с ранее существовавшей сердечной недостаточностью или почечной недостаточностью.
• EXAMINE (алоглиптин) — не ниже по МАС у пациентов после острого коронарного синдрома. Значительного увеличения сердечной недостаточности нет.
• CAROLINA (линаглиптин против глимепирида) — сопоставимые результаты MACE; нет сигнала сердечной недостаточности.

В целом, ситаглиптин, алоглиптин и линаглиптин считаются безопасными с сердечно-сосудистой точки зрения, в то время как саксаглиптин несет особую осторожность в отношении сердечной недостаточности.Ни один из ингибиторов DPP-4 не продемонстрировал сердечно-сосудистые преимущества, наблюдаемые с ингибиторами SGLT2 или агонистами рецепторов GLP-1.

Профиль безопасности и неблагоприятные последствия

Общие неблагоприятные события

Ингибиторы DPP-4, как правило, хорошо переносятся. Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты включают назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, головную боль и легкие желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота или диарея. Эти события обычно мягкие и самоограничивающие, редко приводящие к прекращению.

Серьезные, но редкие неблагоприятные события

• Панкреатит — Постмаркетинговое наблюдение и отчеты о случаях первоначально вызывали опасения по поводу острого панкреатита. Однако комплексный мета-анализ рандомизированных исследований и крупных обсервационных исследований не подтвердил статистически значимое увеличение риска. Тем не менее, этикетка FDA рекомендует пациентам обращаться за медицинской помощью при сильных болях в животе, и препарат следует прекратить, если подозревается панкреатит.
• Сильная артралгия — В 2015 году FDA выпустило предупреждение о сильной и отключающей боли в суставах, связанной с ингибиторами DPP-4, которая может развиться через недели-годы после начала приема препарата. Боль обычно проходит в течение недель после прекращения приема препарата. Механизм неизвестен. Пациентам следует рекомендовать сообщать о необъяснимой боли в суставах.
• Сердечная недостаточность (с саксаглиптином) — Как отмечается, саксаглиптин несет повышенный риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Клиницисты должны избегать саксаглиптина у пациентов с историей сердечной недостаточности, дисфункцией левого желудочка или ХБП.
• Быстрый пемфигоид — Сообщалось о редких, тяжелых пузырчатых кожных реакциях. Состояние обычно требует прекращения ингибитора DPP-4 и дерматологического лечения.
• Реакции гиперчувствительности — Сообщалось об ангиоэдеме, крапивнице и эксфолиативном дерматите, но они встречаются редко.

Все ингибиторы ДПП-4 требуют соответствующей корректировки дозы почек для тех, которые устранены почками. Линаглиптин является исключением, без необходимости корректировки. Периодический мониторинг этих нежелательных явлений является разумным, хотя никакой конкретный лабораторный мониторинг не является обязательным.

Использование в особых популяциях

Пожилые пациенты

Пожилые люди с диабетом 2 типа подвергаются повышенному риску гипогликемии, падений, полифармации и когнитивных нарушений. ингибиторы DPP-4 считаются подходящим вариантом из-за их низкого риска гипогликемии, однократного ежедневного дозирования и отсутствия основных лекарственных взаимодействий (кроме саксаглиптина с ингибиторами CYP3A4). Независимость линаглиптина от почек особенно выгодна у пожилых пациентов, у которых функция почек может снижаться.

Хроническая болезнь почек

Ингибиторы DPP-4 могут использоваться при ХБП, но выбор имеет значение. Линаглиптин не требует корректировки дозы при любом ЭГФР и поэтому является предпочтительным глиптином для пациентов с 3-5 стадией ХБП или терминальной стадией почечной недостаточности. Ситаглиптин, саксаглиптин и алоглиптин требуют снижения дозы на основе ЭГФР и не должны использоваться у пациентов на диализе без тщательной корректировки дозы.

Печеночное нарушение

Ситаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин и линаглиптин не были широко изучены при тяжелых печеночных нарушениях. На этикетках обычно предостерегают от использования у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. При умеренных и умеренных печеночных нарушениях для большинства не требуется корректировка дозы.

Пациенты с высоким риском развития гипогликемии

Ингибиторы DPP-4 являются отличным выбором для пациентов, которые испытали гипогликемические эпизоды на сульфонилмочевине или инсулине, у тех, у кого есть неустойчивые графики приема пищи, или у тех, у кого есть история когнитивных нарушений. Их низкая склонность к гипогликемии делает их более безопасной альтернативой в таких ситуациях.

Сравнение ингибиторов DPP-4 с другими лекарствами от диабета

DPP-4 Ингибиторы против Метформина

Метформин остается агентом первой линии для диабета 2 типа из-за его сильного снижения глюкозы, нейтральности веса или незначительной потери веса, сердечно-сосудистых преимуществ и длительного рекорда безопасности. ингибиторы DPP-4 менее эффективны при снижении HbA1c (0,5-0,8% против 1-2% для метформина) и не показали сердечно-сосудистых преимуществ. Тем не менее, они являются хорошо переносимой альтернативой для пациентов, которые не могут принимать метформин из-за желудочно-кишечной непереносимости, противопоказаний (например, EGFR <30 мл / мин) или риска молочного ацидоза.

DPP-4 Ингибиторы против Sulfonylureas

Сульфонилуреас недорог и эффективен, снижая HbA1c на 1–2%. Однако они несут значительный риск гипогликемии (особенно у пожилых пациентов) и вызывают увеличение веса на 2–5 кг. Ингибиторы DPP-4 предлагают гораздо более низкий риск гипогликемии и нейтральность веса, что делает их предпочтительными для пациентов, где эти факторы имеют первостепенное значение. С другой стороны, сульфонилмочевины могут обеспечить немного большее снижение гликемии, и они остаются полезными в условиях ограниченных ресурсов. В исследовании CAROLINA непосредственно сравнивали линаглиптин с глимепиридом и не обнаружили различий в сердечно-сосудистых исходах, но значительно меньше гипогликемии с линаглиптином.

Ингибиторы DPP-4 против ингибиторов SGLT2

Ингибиторы SGLT2 (например, эмпаглифлозин, дапаглифлозин, канаглифлозин) продемонстрировали устойчивые сердечно-сосудистые и почечные преимущества, включая снижение госпитализации сердечной недостаточности, прогрессирование ХБП и - в некоторых испытаниях - MACE. Они также способствуют умеренной потере веса и снижению артериального давления. Их эффективность снижения уровня глюкозы сопоставима или немного превосходит ингибиторы DPP-4. Ингибиторы DPP-4 нейтральны по отношению к сердечно-сосудистым и почечным исходам (за исключением сигнала сердечной недостаточности Саксаглиптина). Для пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сердечной недостаточностью, ХБП или потребностью в потере веса, ингибиторы SGLT2 обычно предпочтительны. ингибиторы DPP-4 остаются хорошим вариантом для пациентов, которые не могут переносить ингибиторы SGLT2, которые имеют опасения по поводу мочеполовых инфекций или истощения объема, или которые просто предпочитают агент без диуретических эффектов.

DPP-4 Inhibitors vs. GLP-1 Receptor Agonists

Агонисты рецепторов GLP-1 (например, лираглутид, семаглутид, дулаглутид) инъецируются и производят большее снижение HbA1c (1-2%), значительную потерю веса (3-8 кг) и доказанные сердечно-сосудистые преимущества (лираглутид, семаглутид, дулаглутид). ингибиторы DPP-4 перорально, более удобны и имеют минимальные желудочно-кишечные побочные эффекты, но менее мощные и не вызывают потерю веса или снижение сердечно-сосудистого риска. GLP-1 RA являются предпочтительными для пациентов с ожирением, установленным CVD или тех, кто нуждается в значительном снижении уровня глюкозы. ингибиторы DPP-4 подходят для пациентов, которые снижают инъекции, не могут переносить GLP-1 RA, не требуют значительной потери веса или имеют более низкую цель HbA1c.

Кто должен считать ингибитором DPP-4?

Ингибиторы DPP-4 универсальны, но не подходят для каждого пациента.

• Лица, которые не могут переносить метформин из-за желудочно-кишечных побочных эффектов или почечных противопоказаний.
• Пожилые пациенты с высоким риском гипогликемии или полифармации.
• Пациенты с хроническим заболеванием почек (предпочтение линаглиптина).
• Те, кто уже принимает метформин, но нуждается в простом, хорошо переносимом втором агенте без дополнительного риска гипогликемии.
• Пациенты, которые отказываются или не могут принимать инъекционные препараты (GLP-1 RAs, инсулин) и нуждаются в дополнительном снижении уровня глюкозы.
• Лица с историей гипогликемических событий на сульфонилмочевине или инсулине.

И наоборот, ингибиторы DPP-4, как правило, не являются первым выбором для пациентов, которым требуется существенное снижение HbA1c (> 1,5%), у которых установлены сердечно-сосудистые или почечные заболевания, где ингибиторы SGLT2 или RA GLP-1 доказали свою пользу, или у которых есть тяжелое ожирение, требующее потери веса.

Расчеты стоимости и доступа

Ингибиторы DPP-4, как правило, дороже, чем сульфонилмочевины и метформин, но многие из них теперь доступны в виде дженериков. Ситаглиптин стал доступен в родовой форме в 2023 году, значительно сократив затраты. Линаглиптин, саксаглиптин и алоглиптин также доступны в виде дженериков на многих рынках. Однако, в ограниченных ресурсами уровнях покрытия и страхования различаются. В ограниченных ресурсами условиях старые агенты остаются первой и второй линией, но глиптины становятся все более доступными. Важно проверять местные формуляры и планы страхования пациентов. Для пациентов без страхования дженерики ингибиторы DPP-4 могут быть экономически эффективным вариантом по сравнению с фирменными ингибиторами SGLT2 или GLP-1 RAs.

Будущие направления и текущие исследования

Продолжаются исследования ингибиторов ДПП-4. К областям активного исследования относятся:

• Потенциальные преимущества в конкретных подгруппах, таких как пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени (NAFLD) или преддиабетом.
• Комбинированная терапия ингибиторами SGLT2 в препаратах с фиксированной дозой (например, ситаглиптин / эртуглифлозин) для одновременного лечения нескольких путей.
• Использование при диабете 1 типа в качестве дополнения к инсулину, хотя результаты были неоднозначными, и класс не одобрен для этого показания.
• Исследование сердечно-сосудистых механизмов, помимо сигналов безопасности, чтобы увидеть, могут ли какие-либо агенты предложить пользу в определенных популяциях (например, линаглиптин при остром коронарном синдроме).

Несмотря на эти возможности, текущая роль ингибиторов DPP-4 остается надежным, безопасным и удобным пероральным вариантом для многих пациентов. Они вряд ли вытеснят более новые классы, которые предлагают сердечно-сосудистую или почечную защиту, но они будут по-прежнему ценным инструментом в арсенале диабета.

Заключение

Ингибиторы DPP-4 являются хорошо зарекомендовавшим себя, безопасным и удобным классом пероральных препаратов для лечения диабета 2 типа. Усилением эндогенной инкретиновой системы они улучшают гликемический контроль с низким риском гипогликемии, нейтральностью веса и обнадеживающим профилем безопасности сердечно-сосудистой системы для большинства агентов. Их эффект снижения уровня глюкозы является скромным по сравнению с более новыми классами, но их переносимость, пероральное введение и простота делают их ценным вариантом во многих клинических сценариях, особенно для пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью и лиц с высоким риском гипогликемии. Клиницисты должны выбирать среди доступных глиптинов на основе функции почек, профиля коморбидности и взаимодействия с лекарственными средствами, при этом линаглиптин является предпочтительным в CKD и избегая саксаглиптина при сердечной недостаточности. Как и во всех методах лечения диабета, совместное принятие решений с пациентами имеет важное значение для достижения оптимальных результатов. Для дальнейшего чтения, проконсультируйтесь с ,