Table of Contents

Ренин-ангиотензиновая система и ее центральная роль в нефропатии

Система ренин-ангиотензина (РАС) представляет собой высоко скоординированный гормональный каскад, который поддерживает гемодинамическую стабильность и электролитный гомеостаз. Его дисрегуляция непосредственно способствует патогенезу протеинурических нефропатий и прогрессированию хронического заболевания почек (ХБП). С ХБП, поражающим примерно 850 миллионов человек во всем мире и представляющим собой основной фактор сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, фармакологическая модуляция РАН стала краеугольным камнем нефрологии, предлагая защитные эффекты, которые выходят за рамки снижения артериального давления. Понимание молекулярных основ этой системы и клинических доказательств, подтверждающих ее ингибирование, имеет важное значение для оптимизации терапии у пациентов с нефропатией.

Нефропатия, часто проявляющаяся как прогрессирующее снижение функции почек при альбуминурии, является частым осложнением сахарного диабета, гипертонии и первичных гломерулярных заболеваний, таких как нефропатия IgA и очаговый сегментарный гломерулосклероз. РАН оказывает мощное влияние на внутригломерулярное давление, целостность подоцитов и фиброзные сигнальные пути. Блокируя ключевые шаги в этом каскаде, клиницисты могут замедлить прогрессирование почечной болезни и снизить риск терминальной стадии почечной болезни (ЭСРБ). В этой статье представлен авторитетный обзор фармакологических стратегий, нацеленных на РАН, их доказательную базу, практические соображения управления и новые направления, которые обещают изменить терапевтический ландшафт.

Ренин-ангиотензиновая система: молекулярный каскад и физиологические эффекты

Ренин Освобождение и начало каскада

РАН начинается с высвобождения ренин из юкстагломерулярных клеток в почках. Секреция Ренина стимулируется низким перфузионным давлением почек, снижением доставки хлорида натрия в макулу денсу, активацией симпатической нервной системы через бета-1 адренергические рецепторы и простагландины. И наоборот, она подавляется высоким перфузионным давлением, высокой доставкой хлорида натрия и самим ангиотензином II через петлю отрицательной обратной связи. Ренин является протеолитиковым ферментом, который расщепляет ангиотензиноген, α-2-глобулин, синтезируемый в основном в печени, для формирования декапептидного ангиотензина I (Ang I). Этот шаг ограничивает скорость и жестко регулируется, делая ренин привлекательной, но сложной терапевтической мишенью.

Ангиотензинпревращающий фермент и образование ангиотензина II

Ангиотензинпревращающий фермент (ACE), расположенный на эндотелиальной поверхности легочных и почечных сосудов, расщепляет две аминокислоты из Ang I для генерации октапептидного ангиотензина II (Ang II). Ang II является первичной эффекторной молекулой RAS. Он оказывает свое действие через два рецептора, связанных с G-белком: рецептор ангиотензина II типа 1 (AT1R) и рецептор типа 2 (AT2R). AT1R опосредует классические вазоконстрикторные, провоспалительные и профибротические эффекты, а также стимуляцию высвобождения альдостерона и жажды. AT2R часто уравновешивает передачу сигналов AT1R, способствуя вазодилатации, натриурезу, антипролиферации и восстановлению тканей. Баланс между этими рецепторами имеет решающее значение для определения чистого эффекта активации RAS в почках и сосудистой системе.

Системные и локальные действия ангиотензина II

Анг II сильно сужает артериолы, повышая системное артериальное давление. Он также стимулирует секрецию альдостерона из надпочечниковой зоны гломерулоза, приводя к удержанию натрия и воды через эпителиальные натриевые каналы в собирающем протоке. В почках Анг II предпочтительно сужает эфферентную артериол, повышая внутригломерулярное гидравлическое давление. Это гемодинамическое изменение, в то время как первоначально адаптивное для сохранения скорости клубочковой фильтрации (GFR) во время гипотонии, со временем становится неадаптивным, способствуя гломерулярной гипертензии, гиперфильтрации и прогрессирующей подоцитопатии. Кроме того, Анг II повышает регуляцию трансформирующего фактора роста (TGF-β), фактора роста соединительной ткани (CTGF) и ингибитора активации плазминогена-1 (PAI-1), стимулируя накопление внеклеточного матрикса и тубулоинтерстициальный фиброз. Локальная активность

Патофизиология нефропатии: почему РАН является критической мишенью

Гломерулярная гемодинамическая дисфункция

При ранней нефропатии потеря ауторегуляции приводит к бесконтрольной передаче системного давления на клубочковые капилляры. Повышенное внутригломерулярное давление повреждает фильтрационный барьер, вызывая стирание, отслоение и апоптоз подоцитного стопного процесса. Появляется утечка мочевого белка, что дополнительно вызывает трубчатую токсичность, активацию комплемента и интерстициальное воспаление. Сама протеинурия является мощным драйвером прогрессирования ХБП. Блокада РАН снижает эфферентную артериолярную резистентность, понижая внутригломерулярное давление и протеинурию. Это гемодинамическое улучшение частично не зависит от системного снижения артериального давления, делая ингибиторы РАН уникальными ренопротективными даже у нормотензивных пациентов с протеинурией.

Негемодинамические пути: фиброз, воспаление и окислительный стресс

Помимо гемодинамики, Ang II непосредственно активирует факторы транскрипции, такие как ядерный фактор-κB (NF-κB) и активаторный белок-1 (AP-1), способствуя продуцированию провоспалительных цитокинов (например, MCP-1, IL-6, TNF-α) и адгезионных молекул (например, VCAM-1, ICAM-1). Эти медиаторы привлекают макрофаги и лимфоциты, инициируя хроническую воспалительную среду, которая увековечивает повреждение почек. Одновременно Ang II вызывает окислительный стресс через активацию оксидазы NADPH (NOX), генерируя реактивные формы кислорода, которые повреждают клеточные структуры, стимулируют апоптоз и способствуют фиброзу. Ang II также стимулирует производство профибротических факторов роста, таких как TGF-β, который стимулирует эпителиальный-мезенхимальный переход и внеклеточное матриксное осаждение в тубулоинтерстиции. Фармакологическое прерывание RAS ослабляет эти неадаптивные сигнальные каскады, сохраня

Подоцитная травма и альбуминурия

Подоциты — это высокоспециализированные эпителиальные клетки, образующие конечный барьер для фильтрации белка. Они экспрессируют рецепторы AT1, а Ang II напрямую повреждает подоциты, нарушая актин цитоскелет, снижая экспрессию нефрина и вызывая апоптоз. Потеря подоцитов необратима у человека и тесно коррелирует со степенью альбуминурии и прогрессированием заболевания. Ингибиторы RAS защищают подоциты за счет снижения механического стресса от гломерулярной гипертензии и за счет прямого подавления Ang II-опосредованной травмы. Клинические испытания последовательно демонстрируют, что антипротеинуриновый эффект ингибиторов АПФ и АРБ является сильным суррогатным маркером для длительной ренопротекции.

Фармакологическая модуляция: классы, механизмы и клиническое использование

Ингибиторы фермента, преобразующего ангиотензин

Ингибиторы АПФ (ACEi), такие как беназеприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл и трандолаприл, блокируют превращение Анг I в Анг II. Они также ингибируют деградацию брадикинин, вазодилататорного пептида, который способствует их антигипертензивному эффекту, но также и характерному сухому кашлю. АПФ снижают протеинурию и медленное снижение СКФ как при диабетической, так и при недиабетической нефропатии. Знаковые испытания, включая исследование Совместной исследовательской группы с каптоприлом при диабете 1 типа и исследование REIN при недиабетической нефропатии, установили их преимущество. В исследовании REIN рамиприл снижал скорость снижения СКФ и риск ESRD на 50% по сравнению с плацебо, независимо от контроля артериального давления. В исследовании HOPE было показано, что рамиприл снижал сердечно-сосудистые события у пациентов с высоким риском, многие из которых имели ХБП. АПСЕи, как правило, являются тер

Ангиотензин II - блокировщики рецепторов

АРБ (например, лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, олмесартан) избирательно антагонизируют рецептор AT1, оставляя сигнализацию AT2 без сопротивления. Это приводит к вазодилатации, снижению секреции альдостерона и подавлению воспаления и фиброза, опосредованного Ангом II. АРБ не повышают уровень брадикина, поэтому они связаны с более низкой частотой кашля по сравнению с АСЕи. Исследование IDNT показало, что ирбесартан снижает риск удвоения сывороточного креатинина, ЭСРД или смерти у пациентов с диабетом 2 типа и нефропатией на 20% по сравнению с амлодипином и 23% по сравнению с плацебо. Аналогично, исследование RENAAL показало, что лозартан снижает частоту ЭСРД на 28% при диабетической нефропатии 2 типа. АРБ являются эффективной альтернативой, когда АСЕИ не переносится, и некоторые данные свидетельствуют о том, что они могут предложить лучшую переносимость в определенных

Ренин Ингибиторы

Алискирен является единственным прямым ингибитором ренин, одобренным для клинического применения. Он связывается с активным сайтом ренин, блокируя превращение ангиотензиногена в Анг I. Ингибируя скорость-ограничивающий шаг, алискирен снижает уровни как Анг I, так и Анг II. Исследование ALTITUDE, однако, не показало почечной пользы, когда алискирен был добавлен к АСЕи или АРБ у пациентов с высоким риском диабета 2 типа и ХБП, и это увеличило риск гиперкалиемии и гипотензии. Следовательно, использование ингибиторов прямого ренин в сочетании с другими блокаторами РАН не рекомендуется и противопоказано у пациентов с диабетом с ХБП. Алискирен все еще может использоваться в качестве монотерапии, когда АСЕи или АРБ плохо переносятся, но его роль в нефропатии остается ограниченной. Новые ингибиторы ренин с улучшенной фармакокинетикой находятся в доклиническом исследовании, но еще не вошли в клиническую практику.

Сравнительная эффективность и комбинированные стратегии

ACEi против ARB: сходства и различия

Многочисленные головокружительные испытания и метаанализы показывают, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина обеспечивают аналогичное снижение артериального давления и протеинурии, а также сопоставимую ренопротекцию при ХБП. В исследовании ONTARGET сравнивали теломисартан, рамиприл и их комбинацию у пациентов с сосудистыми заболеваниями или диабетом высокого риска. Тельмисартан был не хуже рамиприла в предотвращении почечных конечных точек. Комбинированная терапия, однако, увеличивала риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и гипотонии без дополнительной пользы, усиливая текущие рекомендации, которые избегают двойной блокады РАН, за исключением конкретных обстоятельств при тщательном мониторинге. На практике пациенты, которые не достигают адекватного снижения протеинурии или контроля артериального давления на одном агенте, могут быть переключены на другой, а не комбинированный. Выбор между АПФ и АРБ часто зависит от стоимости, переносимости и сосуществующих условий, таких как сердечная недостаточность, где АПФ имеют более сильные данные о смертности.

Сочетание с агентами, не являющимися агентами RAS

Текущие данные подтверждают объединение ингибиторов RAS с другими антигипертензивными средствами, такими как блокаторы кальциевых каналов, диуретики и бета-блокаторы, для достижения целевого кровяного давления. В исследовании ACCOMPLISH было установлено, что комбинация беназеприла плюс амлодипина превосходила беназеприл плюс гидрохлоротиазид в снижении сердечно-сосудистых и почечных событий, вероятно, из-за более последовательного контроля артериального давления и меньшего количества метаболических побочных эффектов. В диабетической нефропатии ингибиторы котранспортера натрия-глюкозы-2 (SGLT2) и агонисты рецепторов глюкагона-1 (GLP-1) имеют синергетические ренопротекторные эффекты при добавлении к оптимальной блокаде RAS. Исследование CREDENCE показало, что канаглифлозин снижает риск ESRD, удваивает креатинин или смерть почек на 34% у пациентов с диабетом 2 типа и альбуминурией, уже получающих ACEi / ARB. DAPA

Неблагоприятные эффекты и практическое управление

Гиперкалиемия

Ингибирование РАН снижает выделение альдостерона, предрасполагающее к гиперкалиемии. Факторы риска включают прогрессирующее ХБП (eGFR <30 мл/мин/1.73m2), диабет, сердечную недостаточность и сопутствующее использование диуретиков, сберегающих калий, добавок калия или НПВП. Мягкий гиперкалиемия (K+ 5.2-5.5 ммоль/л) часто можно контролировать с помощью диетического ограничения калия, использования петлевых или тиазидных диуретиков для усиления экскреции калия и предотвращения нефротоксичных агентов. Умеренный до тяжелой гиперкалиемии может потребовать снижения дозы или прекращения. Последние достижения включают связывающие калий агенты, такие как патиромер и циклосиликат циркония натрия, которые позволяют продолжать блокаду РАН у пациентов, которые в противном случае потребовали бы снижения дозы. Эти агенты должны использоваться разумно, с постоянным мониторингом уровней калия в сыворотке.

Острая травма почки

У пациентов с пониженной перфузией почек (например, истощение объема, двусторонний стеноз почечной артерии, тяжелая сердечная недостаточность, одновременное применение диуретиков или НПВП) ингибирование РАН может вызвать острое повреждение почек путем снижения эфферентного артериолярного тонуса и уменьшения СКФ. Это часто обратимо при своевременном прекращении и расширении объема. Перед началом терапии следует исправить уже существующую гиповолемию. У большинства пациентов с ХБП приемлемо и отражает гемодинамическую адаптацию, а не структурную травму. Увеличение более 30% или стойкий рост требует исследования на истощение объема, одновременное нефротоксичное воздействие или ренососудистое заболевание. Руководящие принципы рекомендуют проверять функцию почек и электролиты в течение 1-2 недель после начала терапии или после изменения дозы.

Кашель и ангиоэдема

Ацеи-индуцированный кашель возникает у 5-20% пациентов из-за накопления брадикинина. Он сухой, стойкий и разрешается при прекращении. Ангиоэдема, хотя и редкая (<1%), может быть опасной для жизни и включает отек губ, языка, глоттиса и гортани. Оба побочных эффекта специфичны для класса; переход от Ацеи к ARB разрешает кашель и безопасен для пациентов без ангиоэдемы. Прямые ингибиторы ренин также могут вызывать ангиоэдему, но с более низкой скоростью. Пациенты с ангиоэдемой в ангиоэдеме должны избегать всех ингибиторов РАН. Образование о симптомах и экстренном лечении необходимо для пациентов, начинающих эти лекарства.

Будущие направления и новые методы терапии

Новые агенты РАН-таргетинга

Исследования изучают новые молекулы, которые обеспечивают более точную или двойную блокаду. Ингибиторы двойной АПФ и нейтральной эндопептидазы (NEP), такие как омапатрилат, показали многообещающие результаты в ранних испытаниях, но были ограничены высокой частотой ангиоэдемы из-за комбинированного накопления брадикинина. Ингибиторы васопептидазы с селективными профилями ферментов находятся в разработке. Развитие нестероидных антагонистов минералокортикоидных рецепторов (MRA) представляет собой значительный прогресс. Финеренон блокирует минералокортикоидный рецептор с другим режимом связывания, чем спиронолактон и эплеренон, что приводит к уменьшению гиперкалиемии и гинекомастии. Исследования FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD показали, что мелренон, добавленный к максимальной блокаде RAS, снижает прогрессирование заболевания почек и сердечно-сосудистые события у пациентов с диабетом 2 типа и CKD. Этот агент заполняет важный пробел в терапии для пациентов, которые

Ренин-ангиотензиновая система и микробиом кишечника

Новые данные свидетельствуют о том, что кишечные метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), могут модулировать системную активность RAS. SCFA, такие как бутират, пропионат и ацетат, влияют на секрецию ренин и регуляцию артериального давления через рецепторы, связанные с G-белком (GPR41, GPR43) и эпигенетические модификации. Кроме того, микробиом кишечника может продуцировать уремические токсины, такие как триметиламин N-оксид (TMAO) и индоксил сульфат, которые способствуют активации RAS и почечному фиброзу. Пробиотические вмешательства, пребиотики и диетические модификации (например, диеты с высоким содержанием клетчатки) изучаются на предмет их потенциала дополнять фармакологическое ингибирование RAS. Хотя большая часть этой работы остается доклинической, понимание этих взаимодействий может привести к новым стратегиям на основе микробиома для усиления ренопротекции.

Персонализированная медицина и биомаркеры

Не все пациенты одинаково реагируют на блокаду РАН. Генетические полиморфизмы в АПФ (вставка/удаление), ангиотензиноген и рецептор AT1 могут прогнозировать ренопротекторную эффективность и риск неблагоприятных эффектов. Например, аллель ACE D связана с более высокой активностью АПФ и потенциально большей выгодой от ингибирования АПФ, хотя клиническая реализация остается ограниченной. Будущие подходы могут включать фенотипирование пациентов по протеомным профилям, селективность мочевого белка или гемодинамическую отзывчивость для руководства оптимизацией дозы и выбором комбинации. Текущие испытания оценивают, предсказывают ли более высокие степени снижения протеинурии лучшие долгосрочные результаты почек, потенциально позволяя проводить индивидуальную терапию, где пациенты с неполным антипротеинуриновым ответом получают дополнительные агенты, такие как ингибиторы SGLT2 или MRA. Носимые устройства и домашний мониторинг артериального давления, веса и биомаркеров могут дополнительно индивидуализировать дозирование и сроки введения ингибитора РАН.

Заключение

Фармакологическая модуляция системы ренин-ангиотензина остается фундаментальной стратегией в управлении нефропатией. Благодаря гемодинамической коррекции, антифибротным действиям, противовоспалительным эффектам и прямой защите подоцитов ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина последовательно улучшают результаты почечной терапии в различных популяциях пациентов. Текущие данные поддерживают монотерапию с любым классом в качестве терапии первой линии для протеинурической ХБП, избегая двойной блокады РАН, за исключением редких случаев, и добавление новых агентов, таких как ингибиторы SGLT2, агонисты рецепторов GLP-1 и нестероидные МРА, для достижения максимальной ренопротекции. Поскольку понимание РАН продолжает развиваться на молекулярном, генетическом и микробиомном уровнях, новые терапевтические мишени и персонализированные подходы будут дополнительно совершенствовать инструментарий клинициста, предлагая надежду на еще большую ренопротекции с минимальными побочными эффектами. Мониторинг бдительности для гиперкалиемии, изменения функции почек, объемный статус и соблюдение руководства-

Ссылки и дальнейшее чтение

  • Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Влияние лозартана на почечные и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа и нефропатией. N Engl J Med 2001;345:861–869. РЕНААЛЬНОЕ исследование
  • Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Ренопротекторный эффект антагониста ангиотензина-рецептора ирбесартана у пациентов с нефропатией вследствие диабета 2 типа. N Engl J Med 2001;345:851-860. IDNT исследование
  • Mann JFE, Schmieder RE, McQueen M, et al. Результаты почек с теломисартаном, рамиприлом или обоими у людей с высоким сосудистым риском (ONTARGET): многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое контролируемое исследование. Lancet 2008;372(9638):547–553. ONTARGET
  • Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. Влияние мелренона на хронические заболевания почек при диабете 2 типа. N Engl J Med 2020; 383:2219–2229. FIDELIO‐DKD
  • Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal results in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019;380:2295–2306. CREDENCE
  • Болезнь почек: улучшение глобальных результатов (KDIGO) 2024 Руководство по клинической практике для оценки и лечения хронической болезни почек. Kidney Int 2024;105 (4S):S117–S314. KDIGO CKD Руководство