Table of Contents

Понимание ингибиторов SGLT2 и их роли в лечении диабета

Ингибиторы котранспортера натрия-глюкозы-2 (SGLT2) являются широко предписанным классом пероральных антидиабетических агентов, которые трансформировали управление диабетом 2 типа. Селективно блокируя белок SGLT2 в проксимальной почечной канальце, эти препараты предотвращают реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. Вместо этого избыток глюкозы выводится с мочой, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови и улучшению гликемического контроля. Общие ингибиторы SGLT2 включают канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин; некоторые препараты также доступны в сочетании с метформином или другими агентами. Помимо снижения глюкозы, эти препараты продемонстрировали дополнительные сердечно-сосудистые и почечные преимущества, что делает их краеугольным камнем современного ухода за диабетом. Однако сам механизм, который делает их эффективными - увеличение экскреции глюкозы в моче - создает уникальную среду, которая повышает риск инфекций мочевыводящих путей (ИМП).

Связь между ингибиторами SGLT2 и инфекциями мочевых путей

Клинические испытания и реальные обсервационные исследования последовательно сообщали о повышенной частоте ИМП среди пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, по сравнению с пациентами, принимающими плацебо или другие препараты, снижающие уровень глюкозы. Риск появляется дозозависимым и наиболее выражен в течение первых нескольких месяцев терапии. Мета-анализ, опубликованный в Diabetes Care , показал, что использование ингибиторов SGLT2 было связано с относительным увеличением риска развития ИМП на 34-42%. В то время как абсолютный риск остается скромным - примерно 4-6 дополнительных ИМП на 100 пациенто-лет - кумулятивное бремя является существенным, учитывая миллионы пациентов, получавших лечение во всем мире. Этот риск является важным фактором для клиницистов при начале терапии и для пациентов в самоконтроле.

Механизм: почему глюкоза в моче способствует инфекции

Присутствие глюкозы в моче является основным фактором повышенной восприимчивости к ИМП. Глюкоза служит мощным источником углерода для уропатогенных бактерий, в частности Escherichia coli, на долю которой приходится 80% приобретенных сообществом ИМП. В богатой питательными веществами среде гликозурической мочи бактерии могут размножаться быстрее, более эффективно прилипать к уроэпителиальным клеткам и образовывать биопленки, которые сопротивляются защитным силам хозяина и лечению антибиотиками. Кроме того, высокие концентрации глюкозы в моче могут ухудшать функцию нейтрофилов и других иммунных клеток в мочевых путях, что еще больше ухудшает устойчивость хозяина. Для пациентов с плохо контролируемым диабетом риск усугубляется тем, что хроническая гипергликемия сама по себе ухудшает иммунную функцию, что приводит к синергетическому увеличению восприимчивости к инфекции.

Клинические данные: что показывают исследования

Несколько знаковых испытаний сердечно-сосудистых исходов, таких как EMPA-REG OUTCOME (эмпаглифлозин), CANVAS (канаглифлозин) и DECLARE-TIMI 58 (дапаглифлозин) предоставили надежные данные о безопасности. Все три сообщили о более высоких показателях генитальных микотических инфекций (которые влияют как на мужчин, так и на женщин) и скромном увеличении ИМП. В программе CANVAS соотношение риска для ИМП составляло 1,21 (95% CI 1.00-1.46), в то время как объединенный анализ испытаний на дапаглифлозин обнаружил частоту ИМП 5,9% против 4,3% с плацебо. Примечательно, что FDA выпустило предупреждение о редких, но серьезных инфекциях урогенитального тракта, включая эмфизематический пиелонефрит и уросепсис, у пациентов, получавших ингибиторы SGLT2. Хотя эти тяжелые события необычны, они подчеркивают важность бдительности.

Кто больше всего подвержен риску?

Не у каждого пациента на ингибиторах SGLT2 будет развиваться ИМП, но некоторые группы населения сталкиваются с более высоким базовым риском. Понимание этих факторов риска может помочь более персонализированному назначению и мониторингу.

женщины

У пациенток хорошо установлена анатомическая предрасположенность к ИМП из-за более короткой уретры и ее близости к промежности. Гликозурия дополнительно усиливает этот риск. В клинических испытаниях показатели ИМП у женщин, принимающих ингибиторы SGLT2, варьировались от 8% до 12%, примерно вдвое выше, чем у мужчин. Женщины в постменопаузе особенно уязвимы, поскольку снижение уровня эстрогена приводит к истончению слизистой оболочки уретры и снижению колонизации защитными лактобациллами.

Пожилые и институционализированные пациенты

У пожилых людей часто есть множественные сопутствующие заболевания, такие как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, дисфункция мочевого пузыря и снижение функционального статуса, которые ухудшают полное опорожнение мочевого пузыря. Сочетание богатой глюкозой остаточной мочи и возрастного снижения иммунитета увеличивает риск ИМП. В условиях дома престарелых, где использование катетера и недержание распространены, терапия ингибитором SGLT2 должна быть начата с осторожностью при тщательном мониторинге.

Пациенты с историей рецидивирующих ИМП

Лица, которые страдали от трех или более ИМП в течение предыдущих 12 месяцев, имеют повышенный базовый риск. Добавление лекарства, которое способствует гликозурии, может еще больше сместить баланс в сторону инфекции. Для этих пациентов могут быть предпочтительными альтернативные препараты, снижающие уровень глюкозы (такие как агонисты рецепторов GLP-1 или ингибиторы DPP-4), или ингибитор SGLT2 может использоваться только в сочетании с агрессивными профилактическими стратегиями.

Неугомонные личности

Пациенты, принимающие кортикостероиды, химиотерапию или другие иммуносупрессивные методы лечения, а также пациенты с хроническим заболеванием почек или ВИЧ, имеют нарушения иммунных реакций, которые делают их более восприимчивыми ко всем инфекциям, включая ИМП. В этой группе даже легкая ИМП может быстро прогрессировать до пиелонефрита или сепсиса. В опубликованных отчетах о случаях описан эмфизематозный пиелонефрит у пациентов с ослабленным иммунитетом, принимающих ингибиторы SGLT2, подчеркивая необходимость крайней осторожности.

Стратегии профилактики: снижение риска ИМП при одновременном использовании ингибиторов SGLT2

Для многих пациентов преимущества ингибиторов SGLT2 для сердечно-сосудистой системы и почек перевешивают повышенный риск ИМП. Ключом является внедрение основанных на фактических данных профилактических мер и поддержание низкого порога для раннего лечения.

Оптимизация гидратации

Увеличение потребления воды помогает разбавить концентрацию глюкозы в моче, снижает приверженность бактерий и способствует частому мочеиспусканию для вымывания патогенов из мочевого пузыря.Простая рекомендация - пить дополнительно 500-1000 мл воды в день, направленная на достижение мочи, которая бледно-желтая в течение дня. Для пациентов с сердечной недостаточностью или тяжелыми нарушениями почек корректировки потребления жидкости должны быть согласованы с их командой здравоохранения.

Личная гигиена и отказ от привычек

Женщинам следует рекомендовать вытирать спереди и сзади после дефекации, избегать спринцевания или женских спреев и часто менять санитарные прокладки. И мужчины, и женщины должны быстро мочиться после полового акта. Полное опорожнение мочевого пузыря - избегая ощущения остаточной мочи - можно поощрять, принимая достаточное количество времени во время микротурации и, для мужчин с увеличением простаты, двойное опорожнение (мочеиспускание, затем расслабление и попытка снова через несколько минут). Для пациентов, которые испытывают трудности, поведенческие изменения или консультация с урологом могут быть полезны.

Мониторинг ранних симптомов

Типичные симптомы ИМП включают дисурию (жжение или боль во время мочеиспускания), частоту мочеиспускания, срочность, супрапубический дискомфорт и изменения внешнего вида мочи (облачность, запах или гематурия). Лихорадка, озноб, боль в спине или спутанность сознания (особенно у пожилых людей) предполагают участие верхних отделов тракта и требуют немедленной медицинской оценки. Медицинские работники должны инструктировать пациентов сообщать о любом из этих симптомов быстро, чтобы можно было выполнить культуру мочи и начать целенаправленные антибиотики. Эмпирическое лечение нитрофурантоином, триметоприм-сульфаметоксазолом или фосфомицином часто эффективно, хотя выбор антибиотиков должен руководствоваться местными образцами устойчивости.

Роль клюквенных продуктов и пробиотиков

Клюквенный сок или добавки широко пропагандировались для профилактики ИМП из-за их способности ингибировать бактериальную приверженность к уротелиальным клеткам. Однако клинические данные неоднозначны. Кокрейновский обзор 2023 года пришел к выводу, что, хотя клюквенные продукты могут снизить риск рецидивирующих ИМП у женщин примерно на 26%, эффект скромный и не все исследования согласуются. Клюква не должна использоваться в качестве замены медицинской терапии, но может рассматриваться как дополнение у пациентов, которые хотят попробовать вмешательство с низким риском. Пробиотики, содержащие Lactobacillus штаммы показали перспективу в восстановлении вагинальной и периуретральной флоры, но надежные данные клинических испытаний в условиях использования ингибитора SGLT2 по-прежнему отсутствуют. До появления большего количества доказательств пробиотики не рекомендуются, но вряд ли причинят вред, если используются наряду со стандартным уходом.

Регулярный анализ мочи и культура

Для пациентов с высоким риском (те, у кого рецидивирующая история ИМП, пожилые люди, ослабленные иммунитетом) может быть оправдано периодическое наблюдение с помощью мочи и культуры, например, каждые 3-6 месяцев или всякий раз, когда происходит изменение приверженности лекарствам или состояния здоровья. Бессимптомная бактериурия распространена у пациентов с гликозурией, и текущие рекомендации не рекомендуют скрининг или лечение бессимптомной бактериурии у большинства небеременных взрослых. Однако необходима осторожность, потому что бактериурия может быстро прогрессировать до симптоматической инфекции в этой популяции. Решение о лечении должно быть индивидуализировано на основе симптомов, пиурии на мочеиспускании и клинического контекста пациента.

Когда ингибиторы SGLT2 должны быть временно или навсегда прекращены

В случае симптоматической ИМП, как правило, не требуется останавливать ингибитор SGLT2 во время лечения антибиотиками, пока пациент адекватно гидратируется и инфекция легкая. Однако, если у пациента развивается лихорадка, системные симптомы или признаки пиелонефрита (фланговая боль, тошнота, рвота), временное прекращение ингибитора SGLT2 рекомендуется до тех пор, пока инфекция не будет очищена. Это связано с тем, что гликозурия может сохраняться даже во время системной болезни и может усугубить почечную инфекцию. Для пациентов, у которых развиваются рецидивирующие ИМП (≥3 в год) или тяжелая инфекция, такая как эмфизематический пиелонефрит или уросепсис, следует тщательно рассмотреть переход на альтернативный препарат, снижающий уровень глюкозы. К счастью, существует множество эффективных вариантов, включая агонисты рецепторов GLP-1, ингибиторы DPP-4 и, у соответствующих пациентов, инсулинотерапию.

Дифференцирование ИМП от генитальных микотических инфекций

Общим источником путаницы является то, что ингибиторы SGLT2 также увеличивают риск генитальных микотических инфекций (кандидальный баланит у мужчин, вульвовагинальный кандидоз у женщин). Эти инфекции присутствуют с зудом, выделениями, покраснением и дискомфортом, но обычно не вызывают дисурию или симптомы мочевыделения. Однако тяжелые генитальные инфекции могут имитировать симптомы ИМП. Медицинские работники должны выполнять целевую историю и, при необходимости, анализ мочи и генитальное обследование, чтобы дифференцировать их. ИМП будет показывать пюрию и бактериурия, тогда как грибковая инфекция будет иметь отрицательные культуры мочи и доказательства Candida на микроскопии или культуре генитальных секреций. Лечение микотических инфекций включает местные или пероральные противогрибковые препараты, а не антибиотики.

Балансирование рисков и преимуществ: Клиническая перспектива

Несмотря на повышенный риск ИМП, ингибиторы SGLT2 остаются важным терапевтическим классом из-за их доказанных преимуществ в снижении основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, замедлении прогрессирования хронического заболевания почек и снижении смертности от всех причин у пациентов с сердечной недостаточностью. Для большинства пациентов количество, необходимое для нанесения вреда (NNH) для ИМП, поддается управлению - обычно около 20-30 пациентов в течение одного года, чтобы вызвать один дополнительный ИМП. Число, необходимое для лечения (NNT) сердечно-сосудистых событий, может быть столь же низким, как 20-40 за аналогичный период, в зависимости от исследуемой популяции. Таким образом, соотношение риск-польза благоприятно для надлежащим образом выбранных пациентов. Задача заключается в выявлении лиц с самым высоким риском инфекции и смягчении этого риска посредством проактивного управления.

Будущие направления и текущие исследования

Текущие исследования оценивают, можно ли снизить риск ИМП с ингибиторами SGLT2 с помощью новых препаратов (например, комбинации с другими препаратами, которые снижают концентрацию глюкозы в моче), дополнительных методов лечения, таких как профилактические антибиотики в группах высокого риска, или персонализированного назначения на основе генетических маркеров иммунной функции. Кроме того, растущее использование ингибиторов SGLT2 в недиабетических показаниях, таких как сердечная недостаточность и хроническое заболевание почек, расширит подверженную популяцию, что делает еще более важным уточнение инструментов стратификации риска. Клиницисты должны быть проинформированы о новых доказательствах и обновленных руководящих принципах от таких организаций, как Американская диабетическая ассоциация, Европейская ассоциация по изучению диабета и FDA.

Заключение

Пациенты, принимающие ингибиторы SGLT2, должны понимать, что, хотя эти препараты предлагают значительные сердечно-сосудистые, почечные и гликемические преимущества, они также увеличивают риск инфекций мочевыводящих путей через вызванный глюкозой бактериальный рост в моче. Женщины, пожилые люди и те, у кого в анамнезе рецидивирующие ИМП или иммуносупрессия, подвергаются наибольшему риску. Однако при надлежащем образовании, бдительном мониторинге ранних симптомов, оптимизированной гидратации и гигиене и своевременном лечении при возникновении инфекций большинство пациентов могут безопасно продолжать терапию ингибиторами SGLT2. Медицинские работники играют решающую роль в взвешивании индивидуальных профилей риска и осуществлении профилактических мер. Путем содействия открытой коммуникации и совместному принятию решений риск ИМП можно эффективно управлять, не отказываясь от существенных преимуществ, которые обеспечивают ингибиторы SGLT2.

Для дальнейшего чтения, обратитесь к FDA Связь по безопасности на ингибиторах SGLT2 , Национального фонда почек руководство для пациентов , и мета-анализ на риск ИМП в испытаниях ингибиторов SGLT2 .