Роль двойной терапии в лечении диабетической болезни глаз после панретинальной фотокоагуляции

Эти теоретические преимущества подтверждаются растущим количеством клинических доказательств.

Клинические доказательства двойной терапии после PRP

Испытания Landmark и мета-анализы

Сеть клинических исследований диабетической ретинопатии (DRCR.net) Protocol S была ключевым исследованием, сравнивающим монотерапию ранибизумабом с PRP для PDR. Хотя не строго двойная терапия, она продемонстрировала, что анти-VEGF сам по себе может достигать неплохих визуальных результатов с меньшим количеством побочных эффектов, чем PRP, особенно для пациентов с одновременным DME. Последующие испытания непосредственно исследовали PRP в сочетании с анти-VEGF против PRP в одиночку. Комплексный мета-анализ, опубликованный в Офтальмология в 2021 году объединил данные из семи рандомизированных контролируемых исследований (RCT) с участием более 800 глаз. Результаты показали значительное снижение потребности в витрэктомии (отношение шансов 0,37, 95% CI 0,19-0,73) и большее улучшение лучше всего скорректированной остроты зрения в 12 месяцев в группе двойной терапии. Другое исследование Sanseau et al. показало, что пациенты, получающие PRP плюс интравитреальный бевацизум

Сроки анти-VEGF относительно PRP

Сроки введения анти-VEGF относительно PRP, по-видимому, влияют на результаты. В исследовании LIGHT сравнивали инъекционный ранибизумаб за неделю до PRP, на той же сессии или через неделю после PRP. Группа инъекций пре-PRP испытывала значительно меньше послелазерного макулярного отека и лучшую остроту зрения в течение одного месяца. Предварительное лечение анти-VEGF уменьшает отек сетчатки и воспаление, потенциально делая лазерное применение более точным и эффективным. Многие клиницисты теперь предпочитают подход к предварительной обработке, обычно вводя интравитреальный анти-VEGF инъекцию за 5-7 дней до первого PRP-сессии. Напротив, одновременная инъекция может временно увеличить внутриглазное давление, а инъекция после PRP может не смягчать начальный воспалительный ответ.

Подгрупповые соображения: роль ДМЭ и тяжести заболевания

Не все пациенты с ПДР одинаково выигрывают от двойной терапии. Исследование 2019 года в JAMA Ophthalmology не обнаружило существенной разницы в изменении остроты зрения между PRP плюс фиктивный против PRP плюс ранибизумаб среди пациентов с ПДР высокого риска без клинически значимого ДМЭ на исходном уровне. Однако анализ подгруппы показал, что пациенты с активным ДМЭ получают существенную пользу от комбинации. Это предполагает, что двойная терапия наиболее ценна, когда ДМЭ присутствует, или когда неоваскуляризация особенно агрессивна. Пациенты с флоридной неоваскуляризацией на диске или в другом месте, плотное стекловидное кровоизлияние, которое ограничивает применение лазера, или те, кто потерпел неудачу до ППР, также являются сильными кандидатами на дополнительный анти-VEGF.

Практическое применение двойной терапии

Выбор пациента и базовая оценка

Идеальные кандидаты для двойной терапии включают:

• Пациенты с PDR высокого риска и одновременной DME (центральная толщина подполя > 300 мкм).
• Пациенты с активной, пролиферативной неоваскуляризацией, которая подвергается высокому риску кровотечения.
• Пациенты, у которых был неполный ответ на предшествующий PRP (например, стойкая неоваскуляризация или рецидивирующее стекловидное кровоизлияние).
• Пациенты с плотным стекловидным кровоизлиянием, которое исключает полный лазер, где анти-VEGF может вызвать клиренс и позволить последующий PRP.

Перед началом двойной терапии необходима тщательная базовая оценка. Это включает в себя наиболее точное визуальное остроту, расширенное исследование глазного дна с широкоугольной визуализацией или флуоресцеиновой ангиографией и оптическую когерентную томографию (ОКТ) для оценки DME и макулярной ишемии. Клиницисты должны быть осторожны в глазах со значительной макулярной ишемией, поскольку анти-VEGF теоретически может ухудшить перфузию дальше, хотя доказательства для этой проблемы ограничены. Также рекомендуется измерение базового внутриглазного давления и оценка для витреомакулярной тяги.

Протоколы инъекций и стратегии определения сроков

Описаны несколько протоколов. Для PRP характерен начальный этап загрузки от 3 до 6 ежемесячных инъекций, за которым следует режим лечения и продления, при котором интервалы постепенно удлиняются на основе активности заболевания. Для PRP типичным графиком является:

• Пред-PRP-инъекция: Администрирование внутривитреального анти-VEGF за 5-7 дней до первого лазерного сеанса.
• Лазерные сеансы: Лазерные сеансы: Доставляют PRP в течение 2-4 сеансов в течение 2-4 недель, в зависимости от степени ишемии и толерантности пациента.
• После-PRP инъекции: Продолжайте ежемесячные инъекции в течение как минимум 3 месяцев, затем переоценивайте. Если неоваскуляризация регрессировала и ДМЭ контролируется, продлевайте интервал на 2-4 недели за посещение, максимум до 12-16 недель.

В качестве альтернативы некоторые клиницисты используют «одновременное» применение, вводя при том же визите, что и лазер, но это может вызвать переходное внутриглазное повышение давления. Если у пациента имеется значительное ДМЭ, то предлечебное лечение сильно предпочтительнее.

Выбор анти-VEGF агента

Обычно используются три анти-VEGF агента. Ранибизумаб (Lucentis) и афлиберцепт (Eylea) одобрены FDA для DME и эффективны для PDR. Афлиберцепт имеет более высокое сродство связывания и может позволить более длительные интервалы между инъекциями, снижая нагрузку на лечение. Бевацизумаб (Avastin), хотя и не помеченный для внутриглазного использования, широко используется в качестве экономически эффективной альтернативы. Многочисленные исследования, включая испытания CATT и IVAN, показали сопоставимую эффективность между бевацизумабом и ранибизумабом для DME, и аналогичные результаты появляются для PDR. В условиях ограниченных ресурсов бевацизумаб часто является предпочтительным агентом первой линии. Более новые агенты, такие как брулуцизумаб (Beovu) и фарицимаб (Vabysmo), предлагают расширенную долговечность и двойной механизм (VEGF-A и Ang-2), которые могут дополнительно снизить частоту инъекций. Однако их роль в двойной терапии после PRP все еще изучается.

Управление побочными эффектами и мониторинг

Сочетание PRP и анти-VEGF существенно не увеличивает риск эндофтальмита, отслоения сетчатки или внутриглазного воспаления за пределами базового риска каждого вмешательства. Однако клиницисты должны сохранять бдительность в отношении осложнений, связанных с инъекциями, таких как повышенное внутриглазное давление, стерильное воспаление и редкие случаи увеита или васкулита сетчатки, особенно с бролуцизумабом. Базельная флуоресцеин ангиография или ОКТ-ангиография могут помочь выявить области макулярной ишемии, чтобы избежать потенциальных ишемических осложнений. Пациентов следует контролировать ежемесячно во время фазы загрузки, затем при каждом посещении инъекции во время фазы лечения и расширения, с ОКТ и расширенным исследованием глазного дна. Широкоугольная визуализация полезна для оценки регрессии периферической неоваскуляризации.

Расчеты стоимости и доступности

Анти-VEGF агенты дороги, особенно фирменные ранибизумаб и афлиберцепт. В Соединенных Штатах средняя оптовая цена за инъекцию колеблется от 200 долларов (бевацизумаб) до более 2000 долларов (афлиберцепт). Однако стоимость двойной терапии должна быть взвешена на фоне потенциальной экономии от снижения ставок витрэктомии и меньшего количества посещений больницы. Анализ экономической эффективности, опубликованный в Офтальмология , показал, что PRP плюс ранибизумаб был экономически эффективным по сравнению с одним только PRP, с постепенными коэффициентами экономической эффективности в пределах приемлемых порогов для многих систем здравоохранения. Для более низких ресурсов настройки, использование бевацизумаба является жизнеспособной и широко принятой стратегией. Клиницисты также должны учитывать логистику доступа к инъекции, соблюдение требований пациентов и необходимость частых последующих посещений.

Будущие направления в двойной терапии

Новые анти-VEGF агенты и регимены

Появление более длинных анти-VEGF агентов обещает уменьшить нагрузку на инъекции двойной терапии. Фарицимаб, биспецифическое антитело, нацеленное как на VEGF-A, так и на ангиопойетин-2, показал превосходную долговечность в испытаниях DME, при этом многие пациенты достигают 12-16-недельных интервалов. В PDR, нацеленный на Ang-2, может дополнительно стабилизировать сосудистую систему сетчатки и уменьшить воспаление. Бролузумаб, фрагмент одноцепочечного антитела с высокой молярной потенцией, также обеспечивает расширенные интервалы, но был связан с редкими случаями внутриглазного воспаления. Если эти агенты окажутся безопасными и эффективными для PDR, они могут стать стандартными компонентами двойной терапии. В настоящее время исследование RAPID ] в настоящее время оценивает фарисимаб плюс PRP для PDR.

Устойчивые системы доставки

Имплантируемые устройства, которые выделяют анти-VEGF в течение месяцев, могут резко снизить потребность в повторных инъекциях. Система доставки порта (PDS) с ранибизумабом уже одобрена для DME и оценивается для PDR. Небольшой имплантат, помещенный в стекловидную полость, непрерывно высвобождает ранибизумаб, поддерживая терапевтический уровень в течение 6 месяцев. Комбинирование PDS с PRP может обеспечить устойчивое подавление неоваскуляризации при минимизации посещений офиса. Другие технологии, такие как заправочные имплантаты или инъекционные гидрогели, находятся в доклиническом развитии.

Персонализированные биомаркеры и изображения

Будущее двойной терапии заключается в персонализированном подходе, использующем биомаркеры и передовые визуализации для адаптации лечения к отдельным пациентам. Ультраширокополосная флуоресцеиновая ангиография может количественно определить общую ишемическую область и идентифицировать активную неоваскуляризацию, направляя степень лазерной и инъекционной частоты. Исследования показали, что степень неперфузии на широкополой визуализации предсказывает пользу анти-VEGF в PDR. Генетические варианты (например, полиморфизмы гена VEGF) также могут влиять на реакцию на анти-VEGF и могут помочь отобрать пациентов для двойной терапии. Кроме того, ОКТ-ангиография позволяет неинвазивный мониторинг капиллярного отсева и неоваскуляризации, потенциально уменьшая потребность в инвазивной ангиографии. По мере того, как эти технологии становятся более доступными, клиницисты смогут настраивать протоколы двойной терапии для оптимальных результатов.

Заключение

Двойная терапия, сочетающая панретинальную фотокоагуляцию с внутривитреальными анти-VEGF инъекциями, представляет собой значительный прогресс в лечении диабетической ретинопатии глаз. Для пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией и одновременным диабетическим макулярным отеком этот подход предлагает быструю регрессию неоваскуляризации, улучшенный контроль макулярного отека и снижение потребности в витрэктомии. Клинические данные из мета-анализов и рандомизированных исследований поддерживают превосходные визуальные результаты по сравнению с одним только PRP, особенно у пациентов с активным DME. Успешное внедрение требует тщательного отбора пациентов, оптимального выбора времени инъекций (предварительное лечение PRP предпочтительно) и продуманного выбора анти-VEGF агента на основе эффективности, стоимости и безопасности. С продолжающимися инновациями в доставке лекарств и персонализированной медицине двойная терапия готова стать стандартом лечения диабетической ретинопатии высокого риска, сохраняя зрение для миллионов пациентов во всем мире. Для дальнейшего чтения на основе фактических рекомендаций обратитесь к