Роль контактных линз в риске бактериальной инфекции

Эволюция материалов контактных линз: от стекла до современных полимеров

Контактные линзы прослеживают свое происхождение до 1508 года, когда Леонардо да Винчи впервые концептуализировал идею, но практическая реализация не пришла до конца 19 века со стеклянными склерозными оболочками. Эти ранние линзы покрывали всю видимую глазную поверхность, были неудобными и сильно ограничивали поток кислорода. В середине 20-го века были введены линзы роговицы полиметилметакрилата (PMMA), которые улучшали комфорт, но оставались по существу непроницаемыми для кислорода, вызывая отек роговицы и ограничивая время износа. Современная эра началась с чешского химика Отто Вихтерле, который разработал первую мягкую гидрогелевую линзу в 1961 году с использованием метода спин-кастинга. Этот прорыв использовал гидроксиэтилметакрилат (HEMA), полимер, который поглощает воду и позволяет ограниченную передачу кислорода при сохранении оптической ясности.

Классификация современных материалов линз отражает три поколения инноваций: обычные гидрогели, силиконовые гидрогели и жесткие газопроницаемые материалы. Каждый класс представляет собой различные химические свойства поверхности, профили содержания воды и значения проницаемости кислорода, которые непосредственно влияют на динамику бактериальной адгезии. Понимание этих различий материалов имеет важное значение для клиницистов, выбирающих линзы для пациентов с различными профилями риска, особенно с предыдущими инфекциями, заболеваниями сухого глаза или профессиональным воздействием микробного загрязнения.

Обычные материалы из гидрогеля: прочность в комфорте, уязвимость в структуре

Обычные гидрогели остаются общей точкой входа для новых носителей линз из-за их низкой стоимости и немедленного комфорта. Эти материалы представляют собой сшитые гидрофильные полимеры, в первую очередь HEMA в сочетании с различными количествами водосвязывающих мономеров, таких как метакриловая кислота, N-винилпирролидон или глицеринметакрилат. Содержание воды колеблется от 38 процентов в низководных составах до 75 процентов в высоководных вариантах, продаваемых для повышенного комфорта. Полимерная матрица создает трехмерную сеть с порами, достаточно большими, чтобы вместить молекулы воды, но достаточно маленькими, чтобы поддерживать структурную целостность.

Само свойство, которое делает эти линзы удобными — высокое содержание воды — создает среду, способствующую микробной колонизации. Слезная пленка откладывается на поверхность линзы в течение нескольких минут после введения. Лизоцим, лактоферрин, альбумин и слезной липокалин накапливаются в гидрогелевой матрице, образуя кондиционирующую пленку, которую бактерии распознают как субстрат для адгезии. Pseudomonas aeruginosa, грамотрицательный стержень, ответственный за до 60 процентов связанных с контактными линзами микробных кератитов, экспрессирует специфические адгезины, которые связываются с отложениями слезных белков. Staphylococcus aureus, грамм-положительный кокус, часто связанный со стерильными инфильтратами и мягким кератитом, также демонстрирует предпочтительное присоединение к покрытым белком поверхностям гидрогеля по сравнению с чистыми линзами.

Проницаемость кислорода в обычных гидрогелях следует обратной связи с содержанием воды: более высокое содержание воды парадоксальным образом позволяет большую передачу кислорода, потому что кислород растворяется и диффундирует через водную фазу. Однако даже лучшие обычные гидрогели достигают значений Dk / t только от 20 до 35 в условиях открытого глаза, опускаясь ниже критерия Холдена-Мерца 24 для ежедневного износа и значительно ниже порога 87, необходимого для предотвращения отеков роговицы во время износа закрытых глаз. Хроническая гипоксия компрометирует эпителиальные плотные соединения роговицы, ухудшает десквамацию и снижает набор иммунных клеток, все из которых повышают уязвимость к бактериальной инвазии.

Силиконовые гидрогелевые материалы: высокая передача кислорода с проблемами поверхностной инженерии

Внедрение силиконовых гидрогелевых материалов в 1999 году, начиная с балафилкона А и лотрафилкона А, представляло собой сдвиг парадигмы в технологии контактных линз. Силиконовые мономеры, такие как трис (триметилсилокси)силилпропилметакрилат (TRIS), включены в полимерную основу, создавая богатые силиконом домены, которые облегчают транспортировку кислорода через объемный материал, а не через водные каналы. Этот механизм позволяет значения Dk/t от 80 до 175, что намного превышает обычные гидрогели и удовлетворяет требованиям к кислороду даже для длительного износа.

Однако силикон по своей природе гидрофобный. Угол контакта воды с необработанными силиконовыми гидрогелями может превышать 100 градусов, создавая поверхность, которая сопротивляется смачиванию и способствует гидрофобным взаимодействиям с мембранами бактериальных клеток. Для решения этой проблемы производители используют поверхностные обработки, такие как окисление плазмы, плазменное покрытие гидрофильными полимерами или внутренними смачивающими агентами, такими как поливинилпирролидон (PVP) и гиалуроновая кислота. Эти модификации уменьшают угол контакта воды до 50 градусов или менее, создавая более влажную поверхность, которая сопротивляется отложению белка и присоединению бактерий.

Низкое содержание силиконовых гидрогелей в воде, как правило, от 24 до 48 процентов по сравнению с до 75 процентов для обычных гидрогелей, уменьшает резервуар доступной влаги для бактериальной пролиферации. Тем не менее, гидрофобные домены остаются уязвимыми. Исследования с использованием атомно-силовой микроскопии показали, что даже после обработки поверхности силиконовые гидрогелевые линзы демонстрируют микромасштабную гетерогенность с гидрофобными пятнами, которые служат местами адгезии для бактерий. Клинические исследования, сравнивающие показатели инфекции между силиконовыми гидрогелями и обычными гидрогелями, показывают скромные различия. Данные исследования Contact Lens Health Survey показывают, что пользователи силиконового гидрогеля ежедневно испытывают микробный кератит со скоростью от 2,2 до 4,0 на 10 000 пациенто-лет, по существу эквивалентные 2,0 до 3,5 на 10 000 пациенто-лет, о которых сообщалось для обычных пользователей гидрогеля. Для длительного износа риск увеличивается в три-пять раз независимо от материала, хотя некоторые мета-анализы указывают на небольшое защитное преимущество силиконовых гидроге

Жесткие газопроницаемые материалы: непористые архитектуры и снижение бактериального бремени

Жесткие газопроницаемые линзы занимают меньшую долю рынка, на их долю приходится примерно 8—10 % контактных линз в США, но они обладают явными микробиологическими преимуществами. Материалы RGP состоят из силиконовых акрилатов или фторсиликонов акрилатных полимеров, сочетающих структурную жесткость PMMA с кислородопроницаемыми силиконовыми или фторсодержащими компонентами. Поверхность гладкая, непористая и устойчивая к отложению белка по сравнению с мягкими линзами. Слезная пленка свободно течет под линзой при мигании, обеспечивая непрерывную механическую промывку глазной поверхности и разбавляя любые микробные загрязнения, которые могут попасть в пространство после линзы.

Непористая природа материалов RGP означает, что у бактерий ограниченные возможности для крепления. В отличие от мягких линз, где бактерии могут встраиваться в гидратированную полимерную матрицу, линзы RGP представляют собой твердую поверхность, где адгезия зависит в первую очередь от слабых сил ван-дер-Ваальса и электростатических взаимодействий. Шероховатость поверхности линз RGP, измеренная атомно-силовой микроскопией, обычно составляет от 5 до 15 нанометров по сравнению с 20-50 нанометрами для гидрогелевых линз. Эта уменьшенная площадь поверхности уменьшает доступные места связывания для бактерий.

Клинические эпидемиологические данные последовательно демонстрируют более низкие показатели инфицирования среди носителей RGP. Годовая заболеваемость микробным кератитом у пользователей RGP оценивается в 0,5—1,2 на 10 000 особей, что представляет собой снижение на 60—75 % по сравнению с обладателями мягких линз. Этот защитный эффект сохраняется после контроля за демографическими факторами, временем ношения и соблюдением гигиены. Однако носители RGP не защищены от инфекции. Ссадины роговицы от инородных тел, попавших под жёсткую линзу, плохой конструкцией края или неправильной техникой вставки могут нарушать эпителиальный барьер, позволяя проникать бактериям. Кроме того, линзы RGP требуют тщательной очистки с абразивными поверхностно-активными веществами для удаления липидных отложений, которые могут накапливаться, образуя питательный слой для бактерий. Период адаптации для носителей RGP более длительный, а показатели отсева из-за первоначального дискомфорта выше, ограничивая популяцию, которая может извлечь выгоду из их более низкого риска заражения.

Механистические пути: как свойства материала линзы влияют на поведение бактерий

Взаимосвязь между материалом линз и риском инфекции включает в себя множество взаимосвязанных путей, которые выходят за рамки простой адгезии. Понимание этих механизмов обеспечивает основу для клинических рекомендаций, основанных на фактических данных.

Смачиваемость поверхности, электростатический заряд и начальное бактериальное присоединение

Бактериальная адгезия к контактным линзам следует за бифазным процессом. Начальная фаза включает обратимые, неспецифические взаимодействия, управляемые термодинамическими свойствами поверхности линзы и стенки бактериальных клеток. Теория Держагина-Ландау-Вервей-Овербека (DLVO) описывает эти взаимодействия с точки зрения сил ван-дер-Ваальса и электростатических сил двойного слоя. Большинство бактерий несут чистый отрицательный поверхностный заряд при физиологическом pH, в то время как материалы линз различаются по своему поверхностному заряду в зависимости от полимерного состава. Гидрогели, содержащие метакриловую кислоту, демонстрируют анионные участки, которые отталкивают отрицательно заряженные бактерии, в то время как материалы с катионными мономерами или положительно заряженными смачивающими агентами могут привлекать бактерии электростатически.

Поверхностная смачиваемость, количественно определяемая углом контакта воды, определяет сродство поверхности линзы к водным жидкостям и растворенным белкам. Высоко смачиваемые поверхности с углами контакта ниже 30 градусов имеют тенденцию сопротивляться бактериальной адгезии, поскольку они покрыты стабильным водным слоем, создающим физический барьер. И наоборот, гидрофобные поверхности с углами контакта выше 80 градусов способствуют прямому контакту бактерий с материалом. Однако связь не является линейной. Промежуточные поверхности смачиваемости, такие как найденные на некоторых обычных гидрогелях с углами контакта от 40 до 60 градусов, могут фактически способствовать максимальной адсорбции белка, поскольку они оптимизируют конформационную гибкость адсорбированных белков, обнажая гидрофобные пятна, которые бактерии распознают как сайты связывания.

Шероховатость поверхности на микро- и наноуровне дополнительно модулирует адгезию. Сканирующая электронная микроскопия изношенных контактных линз выявляет поверхностные неровности, в том числе ямы, царапины и накопления отложений, которые создают защищенные микросреды, где бактерии могут уклоняться от сдвига сил во время мигания. Бактерии преимущественно колонизируют эти утопленные участки, образуя микроколонии, которые устойчивы к удалению путем растирания, полоскания или пропитки. Исследования с использованием конфокальной микроскопии показывают, что Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus epidermidis образуют агрегаты в поверхностных углублениях на гидрогелевых линзах в течение четырех-шести часов износа, даже на линзах от бессимптомных пациентов.

Биопленка: от сцепления до установленной инфекции

После первоначальной адгезии бактерии переходят от планктонного к биопленочному фенотипу. Этот процесс включает в себя повышение регуляции генов, кодирующих синтез экзополисахаридов, молекул кворума и белков стресс-реакции. Биопленочное образование на контактных линзах протекает через несколько этапов: обратимое прикрепление, необратимое прикрепление, опосредованное адгезинами и полисахаридами, формирование микроколоний, созревание с трехмерной архитектурой и дисперсию.

Композиция материала линзы влияет на развитие биопленки в нескольких точках. Силиконовые гидрогелевые материалы с гидрофобными доменами поддерживают более устойчивое образование биопленки золотистым стафилококком по сравнению с обычными гидрогелями в некоторых моделях in vitro, вероятно, потому, что гидрофобные области позволяют сильное первоначальное присоединение, которое вызывает ощущение кворума. И наоборот, поверхности с иммобилизованными гидрофильными полимерами, такими как фосфорилхолиновые покрытия на некоторых материалах RGP, сопротивляются адсорбции белка и задерживают инициацию биопленки.

Протеом слезной пленки ещё больше усложняет картину. Порно контактные линзы приобретают сложный молекулярный слой, содержащий лизоцим, лактоферрин, секреторный IgA, муцины и белки комплемента. Некоторые из этих компонентов, например лизоцим, обладают внутренней антибактериальной активностью, которая может снизить бактериальную жизнеспособность на поверхности линзы. Однако бактерии могут адаптироваться, изменяя свою внешнюю мембранную композицию или производя протеазы, разлагающие антимикробные белки. Лактоферрин, железосвязывающий гликопротеин, снижает бактериальный доступ к этому необходимому питательному веществу, но Pseudomonas aeruginosa активирует выработку пиовердина в условиях ограничения железа для выведения железа из окружающей среды. Эта молекулярная гонка вооружений разыгрывается на поверхности линзы, конечный результат зависит от химии материала, бактериального штамма и иммунного статуса хозяина.

Кислородная поставка, эпителиальная целостность роговицы и иммунная защита

Роговица — это сосудистая ткань, которая получает кислород в первую очередь из атмосферы через слезную пленку. Контактные линзы накладывают барьер на диффузию кислорода, создавая градиент от открытой атмосферы к эпителиальной поверхности. Уровень гипоксии зависит от линзы Dk/t, эффективности мигания, слезоточивости и длительности износа. Хроническая гипоксия вызывает каскад физиологических изменений: истончение эпителия, снижение запасов гликогена, снижение выработки АТФ и нарушение целостности плотного соединения. Эти изменения компрометируют барьерную функцию, которая обычно препятствует проникновению бактерий в строму роговицы.

Критерий Холдена-Мерца установил, что линза должна достигать Dk/t по меньшей мере 24, чтобы избежать отечности роговицы во время ежедневного ношения и 87, чтобы избежать отечности во время ношения с закрытыми глазами. Силиконовые гидрогели соответствуют этим порогам, тогда как обычные гидрогели не достигают этого. Клинические исследования показывают, что пациенты, носящие линзы с низким Dk/t, демонстрируют большую отечность центральной роговицы, повышенную эпителиальную проницаемость, измеренную поглощением флуоресцеина, и более высокие темпы образования микроцист по сравнению с владельцами силиконового гидрогеля. Эти субклинические изменения гипотетически способствуют повышенной восприимчивости к инфекции.

Помимо эпителиальной целостности, гипоксия подавляет иммунный ответ роговицы. Роговица содержит резидентные иммунные клетки, в том числе дендритные клетки и макрофаги, которые патрулируют эпителий и строму для патогенов. Гипоксия подавляет экспрессию рецепторов, подобных толлю, снижает выработку цитокинов и ухудшает хемотаксис нейтрофилов. Модели на животных демонстрируют, что роговицы, подвергшиеся воздействию гипоксических условий перед прививкой Pseudomonas aeruginosa, развивают более тяжелый кератит с более высокими бактериальными нагрузками по сравнению с нормоксичными средствами контроля. Материалы линз, которые поддерживают адекватную доставку кислорода, таким образом, поддерживают более надежную иммунную защиту, даже если они непосредственно не влияют на бактериальную адгезию.

Клинические данные: уровень инфекций по типам материалов

Эпидемиологические исследования на основе населения предоставляют наиболее клинически значимые данные о риске инфекции, учитывающие поведение в реальном мире и изменчивость хозяина. Несколько крупномасштабных исследований сравнили показатели инфицирования среди категорий материалов линз.

Риск заражения мягкими линзами: гидрогель против силиконового гидрогеля

Крупнейшее проспективное исследование, Исследование риска контактных линз, проведенное Обществом Корнеи и контактных линз Австралии, охватило более 1000 участников и отслеживало нежелательные явления в течение 12 месяцев. В исследовании не сообщалось о статистически значимой разнице в показателях микробного кератита между обычными гидрогелями и обладателями силиконового гидрогеля при использовании в ежедневном графике ношения. Однако при отдельном анализе расширенного ношения силиконовые гидрогели показали тенденцию к снижению риска, с коэффициентом шансов 0,7 по сравнению с обычными гидрогелями, хотя это не достигло статистической значимости из-за редкости событий.

Недавний систематический обзор и метаанализ, опубликованные в журнале Eye and Contact Lens Science в 2023 году объединили данные 15 наблюдательных исследований с участием более 35 000 носителей линз. Анализ выявил объединенную годовую заболеваемость микробным кератитом 2,5 на 10 000 для мягких линз дневной одежды в целом, без существенной разницы между подгруппами гидрогеля и силиконового гидрогеля. Для расширенного износа заболеваемость увеличилась до 7,9 на 10 000, а силиконовые гидрогели были связаны с 30% относительным снижением риска по сравнению с обычными гидрогелями. Авторы пришли к выводу, что в то время как силиконовые гидрогели предлагают преимущество безопасности во время ночного использования, абсолютное снижение риска невелико, а основным определяющим фактором инфекции остаются поведенческие факторы, такие как соблюдение гигиены, принятие душа с линзами и неспособность заменить случаи.

Важно отметить, что эти исследования сообщают только о подтвержденных случаях микробного кератита, тяжелого состояния, которое требует исследования щелевой лампы и культур роговицы. Менее серьезные нежелательные явления, включая инфильтративные события роговицы, стерильный кератит и контактные линзы, происходят с гораздо более высокими темпами - примерно от 100 до 500 на 10 000 пациенто-лет. Силиконовые гидрогели, по-видимому, снижают частоту этих неинфекционных воспалительных событий, вероятно, из-за улучшения снабжения кислородом и снижения воспаления, связанного с гипоксией. Это различие между инфекционными и воспалительными исходами клинически важно, потому что оно влияет на комфорт и удержание пациента.

RGP линзы: последовательно снижают уровень инфекции

Эпидемиологические данные для линз RGP более окончательны. Веховое исследование Dart et al., опубликованное в Офтальмология в 2008 году, оценило ежегодную заболеваемость микробным кератитом у носителей RGP в 0,8 на 10 000, по сравнению с 2,2 на 10 000 для мягких линз дневной одежды и 7,9 на 10 000 для мягких линз расширенной одежды. Эти различия риска были воспроизведены в последующих исследованиях из нескольких центров, включая больницу для больных детей в Торонто и Калифорнийский университет в Сан-Франциско.

Более низкий уровень инфицирования у носителей RGP объясняется несколькими факторами, выходящими за рамки свойств материала. Пользователи RGP реже спят в своих линзах, при этом опросы показывают, что менее 5% носителей RGP сообщают об использовании в течение ночи по сравнению с 20-30% носителей мягких линз. В некоторых исследованиях носители RGP также демонстрируют лучшее соблюдение гигиены, возможно, потому, что линзы требуют больше шагов для очистки и введения, что делает носителей более осведомленными о своих процедурах ухода. Кроме того, линзы RGP обычно заменяются реже, но их непористые поверхности позволяют более эффективно чистить с помощью абразивных чистящих средств, которые физически удаляют отложения и прилипшие бактерии.

Однако линзы RGP несут уникальный профиль риска. Жесткий край может вызвать ссадины роговицы, особенно у пациентов с плохой мигающей механикой или сухим глазом. Исследования инфекций, связанных с RGP, сообщают, что значительная часть случаев связана с недавней регулировкой края линзы, плохой посадкой или историей травмы. Правильная подгонка опытным практикующим специалистом имеет решающее значение для минимизации механических осложнений.

Будущие направления: инженерная инфекционная устойчивость к линзам

Следующее поколение материалов контактных линз стремится включать активные антимикробные и антибиофильмовые свойства без ущерба для комфорта или оптической четкости.

Серебряная наночастица включена

Серебряные ионы разрушают мембраны бактериальных клеток, связываются с ДНК и ингибируют респираторные ферменты, обеспечивая активность широкого спектра против грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибков и акантамоэбы. Исследователи разработали методы встраивания наночастиц серебра в матрицы линз или в качестве поверхностных покрытий. Исследования in vitro демонстрируют снижение бактериальной приверженности силиконовым гидрогелям с серебряным включением в течение 24 часов по сравнению с необработанными контрольными группами. Однако опасения по поводу кинетики выщелачивания ионов серебра, потенциальной цитотоксичности к эпителиальным клеткам роговицы и развития резистентности к серебру сохраняются. Клинические испытания продолжаются, но ни одна пропитанная серебром контактная линза еще не получила одобрения регулирующих органов для использования на рынке.

Четвертичные аммонийные и полимерные покрытия

Четвертичные соединения аммония (QAC) являются катионными поверхностно-активными веществами, которые разрушают бактериальные мембраны посредством электростатического разрушения. Ковалентное присоединение QAC к поверхностям линз создает постоянный антимикробный слой, который убивает бактерии при контакте. Производные полиэтиленимина и покрытия на основе хитозана показали многообещающие результаты в снижении адгезии Staphylococcus epidermidis и Pseudomonas aeruginosa более чем на 90 процентов в лабораторных моделях. Тестирование на цитотоксичность в линиях эпителиальных клеток роговицы человека было обнадеживающим при низких концентрациях, но производительность in vivo и биосовместимость после длительного износа еще предстоит установить.

Элюирующие наркотики и стимулирующие материалы

Концепция терапевтической контактной линзы, которая высвобождает антимикробные агенты в ответ на присутствие бактерий, набирает обороты. Исследователи разработали линзы, содержащие наночастицы или микроэмульсии, нагруженные ципрофлоксацином, которые элюируют препарат в течение нескольких дней или недель. Другие изучают стимул-реактивные полимеры, которые высвобождают противомикробные полезные нагрузки в ответ на бактериальные ферменты, такие как липазы или протеазы, которые присутствуют в высоких концентрациях во время инфекции. Эти системы предлагают потенциал для таргетной терапии, которая позволяет избежать системного воздействия и снижает риск устойчивости к антибиотикам.

Клинический перевод этих технологий сталкивается с регуляторными препятствиями, производственными проблемами и соображениями стоимости.Однако сближение материаловедения, нанотехнологий и биомедицины имеет реалистичные перспективы для линз, которые активно защищают от микробной колонизации, потенциально снижая уровень заражения значительно ниже текущих уровней.

Материальные вопросы, но соблюдение преобладает

Состав материала контактных линз является значительным детерминантом риска бактериальной инфекции благодаря его воздействию на адгезию, образование биопленки, доставку кислорода и иммунные реакции хозяина. Силиконовые гидрогели обеспечивают превосходную проницаемость кислорода, которая снижает эпителиальную уязвимость, связанную с гипоксией, но их поверхностные свойства требуют тщательной инженерии, чтобы минимизировать бактериальную адгезию. линзы RGP обеспечивают самый низкий базовый риск инфекции из-за их непористой, гладкой поверхности и минимального осаждения белка, но они требуют тщательной подгонки и адаптации пациента. Обычные гидрогели остаются жизнеспособными для совместимых пациентов с повседневной износом, но несут неотъемлемые ограничения в передаче кислорода и пористости поверхности, которые повышают риск в неоптимальных условиях.

Клинические данные последовательно демонстрируют, что гигиеническое поведение перевешивает выбор материала в качестве фактора риска. Пациенты, которые придерживаются правильного мытья рук, ухода за линзами, графиков замены и протоколов предотвращения воды, достигают самых низких показателей инфекции независимо от типа линз. Клиницисты должны сопоставлять материал линз с индивидуальными потребностями пациентов, факторами риска и поведенческими моделями, усиливая основанные на фактических данных методы профилактики при каждом посещении.

Для получения дополнительной авторитетной информации о безопасности контактных линз и материаловедении см. Центр безопасности контактных линз CDC , Руководство FDA по контактным линзам и систематический обзор материалов для линз и риска кератита, опубликованный в PubMed (PMID: 35511941) .