Роль сывороточного лептина и адипонектина в качестве биомаркеров при диабете и ожирении

Возникающая роль сывороточного лептина и адипонектина в качестве биомаркеров при диабете и ожирении

Глобальное бремя ожирения и диабета 2 типа (T2D) продолжает нарастать, при этом Всемирная организация здравоохранения сообщает, что ожирение почти утроилось с 1975 года, и диабет затрагивает более 422 миллионов человек во всем мире. Традиционные клинические показатели, такие как индекс массы тела (ИМТ), глюкоза в плазме натощак и HbA1c, обеспечивают важные, но неполные картины метаболического здоровья. Они не в состоянии захватить сложную гормональную и воспалительную среду, которая стимулирует прогрессирование заболевания. Жидкая ткань, долгое время считавшаяся пассивным складом хранения, теперь признана высокоактивным эндокринным органом, который выделяет многочисленные биологически активные молекулы, известные как адипокин. Среди них лептин и адипонектин выделяются своей противостоящей, но дополняющей ролью в энергетическом балансе, чувствительности к инсулину и воспалении. В этой статье рассматривается биология этих двух адипокин, их текущая и потенциальная полезность в качестве биомаркеров диабета и ожирения, проблемы, которые ограничивают их клиническое принятие, и перспективные направления для будущих исследований и терапии.

Биологические основы адипокиновой сигнализации

Лептин: энергетический датчик и его парадокс

Лептин был идентифицирован в 1994 году посредством позиционного клонирования гена об у генетически тучных мышей. Этот гормон 16 кДа синтезируется и секретируется в основном белой жировой тканью, с меньшими вкладами из желудка, плаценты и скелетной мышцы. Его основная функция заключается в передаче статуса периферических запасов энергии центральной нервной системе. Лептин связывается с рецептором лептина (LepR) в дугообразном ядре гипоталамуса, где он активирует анорексигенные нейроны (пропиомеланокортин, POMC) и ингибирует орексигенные нейроны (нейропептид Y, NPY), тем самым уменьшая потребление пищи и увеличивая расход энергии. Этот цикл отрицательной обратной связи поддерживает массу тела в относительно узком диапазоне у худых людей.

При ожирении, однако, уровни циркулирующего лептина заметно повышены, часто в два-четыре раза выше, чем при бережливом контроле, однако мозг не реагирует должным образом. Это состояние, известное как лептиновая резистентность, включает в себя множество механизмов: нарушение транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер, снижение сигнальной способности LepR из-за повышения регуляции супрессора цитокиновой сигнализации 3 (SOCS3) и стресс эндоплазматического ретикулума в гипоталамических нейронах. Парадокс высокого лептина с низкой функциональной сигнализацией усложняет интерпретацию лептина как биомаркера. Помимо регуляции аппетита лептин оказывает плейотропное воздействие на иммунную функцию, метаболизм костей, размножение, функцию бета-клеток поджелудочной железы и активность симпатической нервной системы. Хроническая гиперлептинемия связана с дисфункцией бета-клеток, апоптозом и повышенным сердечно-сосудистым риском.

Концентрации лептина в сыворотке сильно коррелируют с общим процентом жира в организме, но также различаются по полу, причем женщины обычно имеют более высокие уровни, чем мужчины, из-за различий в распределении жира в организме и влиянии половых гормонов. Лептин следует суточному ритму, достигающему пика около полуночи, и остро подавляется голоданием и повышается путем повторного кормления. Эти факторы должны быть тщательно рассмотрены при интерпретации измерений лептина в клинических или исследовательских условиях.

Адипонектин: защитный адипокин с обратной эпидемиологией

Адипонектин, открытый независимо четырьмя исследовательскими группами в середине 1990-х годов, представляет собой белок 30 кДа, секретируемый исключительно жировой тканью. В отличие от большинства адипокин, его циркулирующие уровни обратно коррелируют с адипоксином, а это означает, что по мере увеличения жировой массы адипонектин уменьшается. Эта связь особенно сильна для висцеральной жировой ткани, что делает адипонектин маркером нездорового распределения жира. Адипонектин циркулирует в нескольких мультимерных формах: тримерах с низким молекулярным весом (LMW), гексамерах со средним молекулярным весом (MMW) и мультимерах с высоким молекулярным весом (HMW). Форма HMW считается наиболее биологически активной и является более чувствительным показателем чувствительности к инсулину, чем общий адипонектин.

Адипонектин оказывает свое действие через два рецептора, AdipoR1 и AdipoR2. AdipoR1 экспрессируется повсеместно и сигнализирует в первую очередь через AMP-активированную протеинкиназу (AMPK), усиливая окисление жирных кислот и поглощение глюкозы в скелетных мышцах. AdipoR2 преимущественно экспрессируется в печени и активирует пероксисомный пролифератор-активированный рецептор альфа (PPAR-α), снижая печеночный глюконеогенез и способствуя окислению липидов. Адипонектин также подавляет выработку фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) и других провоспалительных цитокинов в макрофагах, ослабляя хроническое низкосортное воспаление, характеризующее ожирение и T2D.

Низко циркулирующий адипонектин, или гипоадипонектинемия, является постоянной особенностью ожирения, резистентности к инсулину и Т2Д, и он независимо прогнозирует будущие сердечно-сосудистые события. И наоборот, высокие уровни адипонектина связаны с более низким риском этих состояний. Физиологическая регуляция адипонектина сложна: он ингибируется инсулином, андрогенами и глюкокортикоидами, в то время как он стимулируется агонистами PPAR-γ, такими как тиазолидиндионы (TZDs). Потеря веса, особенно посредством бариатрической хирургии, приводит к значительному увеличению адипонектина, что коррелирует с улучшением чувствительности к инсулину.

Лептин как клинический биомаркер

Диагностическая и прогностическая ценность

Измерения сывороточного лептина могут дать представление, выходящее за рамки простых мер адипостичности. Гиперлептинемия у лиц с ожирением сигнализирует о наличии резистентности к лептину и может идентифицировать лиц с более тяжелым метаболическим фенотипом. Повышенные уровни лептина независимо связаны с неалкогольной жировой болезнью печени (NAFLD), метаболическим синдромом и повышенным сердечно-сосудистым риском, даже после корректировки на ИМТ. Среди пациентов с установленным T2D более высокие уровни лептина коррелируют с более низким гликемическим контролем, повышенным HbA1c и более высоким риском диабетических осложнений, включая нефропатию, ретинопатию и нейропатию.

Лептин также может помочь дифференцировать метаболически здоровое ожирение (MHO) и метаболически нездоровое ожирение (MUO). Люди с MHO, несмотря на высокий ИМТ, часто демонстрируют относительно более низкие уровни лептина для данной жировой массы, что предполагает сохранение чувствительности к лептину и более благоприятный метаболический профиль. Это различие имеет важные последствия для стратификации риска и клинического управления.

В редком состоянии врожденного дефицита лептина, вызванного гомозиготными мутациями в гене LEP, у пострадавших лиц развивается тяжелое ожирение на ранней стадии и гиперфагия. Рекомбинантная терапия лептином (метрелептином) резко эффективна у этих пациентов, производя значительную потерю веса и улучшение метаболизма. Однако для подавляющего большинства людей с распространенным ожирением экзогенный лептин обладает минимальным терапевтическим эффектом из-за основной резистентности.

Ограничения и факторы, которые мешают

Несмотря на обещание, лептин сталкивается со значительными барьерами на пути к обычному клиническому применению. Во-первых, уровни лептина сильно смущаются сексом, при этом у женщин уровни в два-три раза выше, чем у мужчин, даже после корректировки на ожирение. Гормональный статус, включая фазу менструального цикла, менопаузальный статус и использование оральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии, дополнительно влияет на концентрации лептина. Во-вторых, резистентность к лептину означает, что повышенный уровень не указывает на функциональную сигнализацию; он может вместо этого отражать компенсаторное состояние, когда мозг не реагирует на гормон. В-третьих, существует отсутствие стандартизированных анализов в лабораториях, что делает невозможным установление универсальных эталонных диапазонов. В-четвертых, уровни лептина колеблются с острым ограничением калорий, физическими упражнениями и психологическим стрессом, поэтому сроки отбора проб имеют решающее значение. По этим причинам лептин наиболее информативен при интерпретации вместе с другими биомаркерами, особенно адипонектином, а не как самостоятельный тест.

Адипонектин как клинический биомаркер

Предсказательная сила для диабета и сердечно-сосудистых заболеваний

Низкий уровень адипонектина является одним из наиболее надежных предикторов будущего T2D, независимо от ИМТ и семейной истории. В исследовании здоровья медсестер у женщин в самом высоком квинтиле адипонектина риск развития T2D был на 47% ниже по сравнению с женщинами в самом низком квинтиле. В исследовании коронарной профилактики на Западе Шотландии сообщалось, что низкий уровень адипонектина был связан с двукратным увеличением риска T2D в течение пяти лет. Уровни адипонектина также обратно коррелируют с резистентностью к инсулину, измеренной HOMA-IR, и его измерение может идентифицировать людей с высоким риском даже до того, как станут очевидными аномалии глюкозы.

У больных с установленным Т2Д низкий уровень адипонектина предсказывает прогрессирование диабетической нефропатии, сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин. Особенно сильна связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями, так как адипонектин оказывает прямое антиатерогенное воздействие на эндотелий сосудов. При ожирении гипоадипонектинемия более тесно связана с висцеральной жировой адипотенцией, чем с подкожным жиром, что делает его маркером метаболически вредного распределения жира. Бариатрическая хирургия-индуцированная потеря веса достоверно увеличивает адипонектин, а величина увеличения коррелирует с улучшением чувствительности к инсулину и воспалительных маркеров.

Высокомолекулярное фракционное сопротивление

Поскольку мультимер HMW является наиболее биологически активной формой, измерение соотношения HMW-адипонектина или HMW-total может обеспечить превосходную дискриминацию резистентности к инсулину и метаболического риска. Некоторые эксперты рекомендуют, чтобы HMW адипонектин стал стандартным клиническим измерением, поскольку он более сильно коррелирует с чувствительностью к инсулину, чем общий адипонектин в нескольких популяциях. Однако анализы на HMW адипонектин еще не широко доступны в клинических лабораториях, и необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить его превосходство в различных этнических группах и клинических условиях.

Факторы, влияющие на уровень адипонектина

На уровни адипонектина влияет возраст, с возрастом уровни обычно увеличиваются, а по этнической принадлежности, у лиц южноазиатского и африканского происхождения часто бывают более низкие уровни, чем у кавказцев. Также важна функция почек, так как адипонектин очищается почками, а уровни повышаются при хронических заболеваниях почек. Лекарства, такие как ТЗД, метформин и статины, могут повышать адипонектин, в то время как глюкокортикоиды и андрогены подавляют его. Эти факторы должны учитываться при интерпретации измерений адипонектина в клинической практике.

Отношение лептина к адипонектину как интегрированный маркер

Учитывая их противоположные физиологические действия, соотношение лептина к адипонектину (L/A) было предложено в качестве составного биомаркера, который фиксирует общее состояние дисрегуляции адипокина. Высокое соотношение L/A отражает гиперлептинемию в сочетании с гипоадипонектинемией, характерную для метаболически нездорового ожирения. Несколько крупных когортных исследований показали, что соотношение L/A более тесно связано с резистентностью к инсулину, метаболическим синдромом и сердечно-сосудистым риском, чем один только лептин или адипонектин. Например, исследование, опубликованное в Diabetes Care , показало, что соотношение L/A предсказывает инцидент T2D лучше, чем каждый адипокин индивидуально и превосходит HOMA-IR в определенных субпопуляциях.

Соотношение L/A также показало перспективность в педиатрических популяциях, где оно может помочь идентифицировать детей с ожирением, которые подвергаются наибольшему риску развития метаболических осложнений. Поскольку дети подвергаются динамическим изменениям состава тела и гормонального статуса во время роста, соотношение L/A может обеспечить более стабильный показатель метаболического риска, чем абсолютные уровни адипокина. Однако соотношение L/A имеет те же ограничения, что и его компоненты, включая отсутствие стандартизации анализа, сильные половые различия и восприимчивость к путающим факторам. Соотношение еще не рекомендуется для рутинного клинического использования, но остается ценным инструментом исследования.

Современные клинические применения и постоянные проблемы

Где измерения адипокина добавляют ценность

Несмотря на ограничения, существуют клинические сценарии, при которых измерения лептина и адипонектина могут дать полезную информацию. У пациентов с липодистрофией, характеризующейся частичной или полной потерей жировой ткани, уровни лептина крайне низки, а рекомбинантная терапия лептина является изменяющим жизнь лечением. При оценке тяжелого раннего ожирения измерение лептина может помочь выявить редкие случаи врожденного дефицита лептина или дефицита рецептора лептина, которые имеют специфические терапевтические последствия. В исследовательских условиях адипонектин обычно используется в качестве биомаркера чувствительности к инсулину в клинических испытаниях антидиабетических средств, вмешательствах образа жизни и бариатрической хирургии.

Барьеры для рутинной реализации

Несколько препятствий не позволяют лептину и адипонектину стать стандартными клиническими инструментами. Важнейшим является отсутствие стандартизированных, валидированных анализов с установленными эталонными диапазонами. Коммерческие наборы ELISA от разных производителей дают разнородные результаты, делая межлабораторные сравнения ненадежными. В отличие от HbA1c, стандартизированного с помощью международных эталонных материалов, анализы адипокина остаются неоднородными. Во-вторых, сильное смешение по полу, возрасту, этнической принадлежности, функции почек и лекарств затрудняет определение клинически осуществимых порогов. В-третьих, парадокс устойчивости к лептину означает, что высокий уровень лептина не обязательно указывает на лептин-достаточное состояние, усложняя принятие клинических решений. Наконец, стоимость и страховое покрытие остаются барьерами, так как эти тесты не включены в обычные метаболические панели и могут не возмещаться.

Будущие направления исследований и клинической практики

Интеграция адипокин в мультимаркерные панели

Будущее биомаркеров адипокина, вероятно, заключается в их интеграции в мультимаркерные прогностические модели, которые также включают воспалительные маркеры (такие как высокочувствительный С-реактивный белок и интерлейкин-6), другие адипокины (резистин, висфатин, хемерин) и генетические оценки риска. Алгоритмы машинного обучения могут идентифицировать сложные закономерности по этим переменным, которые предсказывают прогрессирование до T2D, ответ на конкретные методы лечения или риск осложнений. Такие подходы уже изучаются в крупных биобанковских исследованиях и могут в конечном итоге дать клинически полезные калькуляторы риска.

Терапевтические стратегии, нацеленные на адипокины

Фармакологически повышение адипонектина или восстановление чувствительности к лептину представляет собой привлекательную терапевтическую стратегию. Известно, что тиазолидиндионы (пиоглитазон, розиглитазон) повышают уровни адипонектина, но их клиническое использование ограничено побочными эффектами, включая задержку жидкости, потерю костной массы и потенциальные сердечно-сосудистые проблемы. Селективные модуляторы PPAR-γ (SPPARM) направлены на сохранение сенсибилизирующих инсулин преимуществ при минимизации неблагоприятных эффектов, и некоторые находятся в разработке. Для лептина рекомбинантный метрелептин одобрен для генерализованной липодистрофии, но неэффективен при общем ожирении из-за резистентности. Продолжаются исследования лептиновых сенсибилизаторов, таких как агенты, которые усиливают транспорт гематоэнцефалического барьера или ингибируют SOCS3. Комбинированная терапия аналогами лептина и амилина показала синергетические эффекты на потерю веса в клинических испытаниях.

Особенно захватывающим направлением является разработка агонистов рецепторов адипонектина. Маленькая молекула AdipoRon продемонстрировала антидиабетическое и противовоспалительное действие на животных моделях и вступает в ранние фазные испытания на людях. В случае успеха такие агенты могут обеспечить преимущества повышенного адипонектина без необходимости увеличения эндогенной продукции. Другие подходы включают использование рекомбинантного адипонектина или его фрагментов, хотя большие размеры и сложная многомерная структура нативного адипонектина представляют значительные фармацевтические проблемы.

Стиль жизни как модуляторы адипокина

Вмешательства в образ жизни остаются наиболее эффективным и доступным средством благоприятной модуляции профилей адипокина. Было показано, что физические упражнения, особенно высокоинтенсивные интервальные тренировки и тренировки с отягощениями, увеличивают уровень адипонектина и снижают уровень лептина. Диетические модели с низким содержанием рафинированных углеводов и богатых клетчаткой, омега-3 жирных кислот и полифенолов, такие как средиземноморская диета, также улучшают баланс адипокина. Эффекты потери веса через ограничение калорий или бариатрическую хирургию частично опосредуются через изменения в лептине и адипонектине. Понимание молекулярных механизмов, с помощью которых работают эти вмешательства, может выявить новые цели для разработки лекарств.

Заключение

Лептин сыворотки и адипонектин обеспечивают окно в эндокринную функцию жировой ткани и ее центральную роль в патогенезе диабета и ожирения. Лептин служит маркером запасов энергии и устойчивости, в то время как адипонектин указывает на метаболическое здоровье и защиту. Их соотношение усиливает сигнал дисфункции адипокина и может предложить превосходную прогностическую ценность. Несмотря на текущие ограничения в стандартизации анализа и клинической реализации, эти биомаркеры имеют существенные перспективы для уточнения стратификации риска, мониторинга прогрессирования заболевания и руководящих терапевтических решений. По мере совершенствования технологии анализа устанавливаются эталонные диапазоны, и наше понимание биологии адипокина углубляется, лептин и адипонектин, вероятно, станут неотъемлемыми компонентами прецизионной медицины при метаболических заболеваниях. Клиницисты и исследователи должны продолжать выступать за их включение в хорошо продуманные исследования и, в конечном итоге, в рутинную клиническую практику.

Для дальнейшего чтения, обратитесь к бюллетеню Всемирной организации здравоохранения по ожирению , Национальному институту диабета и болезней органов пищеварения и почек и базе данных PubMed для недавних рецензируемых исследований . Авторитетный обзор биологии адипокина и клинической полезности доступен в Физиологические обзоры на doi:10.1152/physrev.00029.2017 , и Американская диабетическая ассоциация предоставляет практические рекомендации по новым биомаркерам для управления диабетом.