Связь между трансплантацией островковых клеток и снижением осложнений диабета

Связь между трансплантацией островковых клеток и снижением осложнений диабета

Сахарный диабет является хроническим метаболическим расстройством, которое поражает примерно 537 миллионов взрослых во всем мире, по данным Международной диабетической федерации. Состояние характеризуется неспособностью организма производить или эффективно использовать инсулин, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови. В то время как современные инсулиновые терапии и технологии мониторинга глюкозы резко улучшили качество жизни людей с диабетом, долгосрочные осложнения остаются значительной угрозой. Повреждение нервов, почечная недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания, ретинопатия и плохое заживление ран являются одними из самых страшных последствий плохо контролируемого сахара в крови. За последние два десятилетия трансплантация островковых клеток превратилась в мощную исследовательскую терапию, которая предлагает больше, чем просто независимость от инсулина; она, по-видимому, значительно снижает заболеваемость и тяжесть этих изнурительных осложнений.

Трансплантация островковых клеток предполагает выделение инсулин-продуцирующих бета-клеток из донорской поджелудочной железы и вливание их в печень реципиента с диабетом 1 типа (а в отдельных случаях — сахарным диабетом 2 типа с выраженным дефицитом инсулина). Трансплантированные клетки начинают выделять инсулин в ответ на повышение уровня глюкозы, восстанавливая степень физиологической регуляции глюкозы, которую экзогенная инсулинотерапия не может полностью воспроизвести. Это восстановление эндогенной инсулинотерапии имеет глубокие последствия для профилактики как острых, так и хронических осложнений диабета. По мере накопления клинического опыта связь между успешной трансплантацией островков и заметно сниженными показателями осложнений становится все более очевидной.

Понимание трансплантации островковых клеток

Процедура: от донора к получателю

Трансплантация островковых клеток является минимально инвазивной процедурой, но процесс, который делает это возможным, удивительно сложен. Поджелудочная железа получается у умершего донора, обычно с совместимой группой крови и тканью. Орган транспортируется в специализированную лабораторию изоляции островков, где ферменты перфузируются через проток поджелудочной железы для переваривания соединительной ткани и освобождения островков Лангерганса. Эти кластеры эндокринных клеток затем очищаются с помощью центрифугирования градиента плотности, чтобы отделить их от экзокринной ткани. Изолированные островки — часто от 250 000 до 500 000 на трансплантат — суспендируются в растворе и вводятся через катетер в портальную вену печени реципиента. Островки помещаются в небольшие ветви портальной вены и, в течение следующих недель, приживаются и начинают производить инсулин.

Пациенты обычно получают две или более инфузий для достижения достаточной островковой массы для устойчивой независимости инсулина. Процедура проводится под местной анестезией с седацией, и восстановление, как правило, быстрое по сравнению с трансплантацией поджелудочной железы всего органа. Однако успех трансплантации критически зависит от качества донорского органа, опыта команды по изоляции и иммуносупрессивного режима, используемого для предотвращения отторжения.

Кто такой кандидат?

Трансплантация островковых клеток в настоящее время одобрена в нескольких странах (включая Соединенные Штаты в соответствии с клиническим протоколом, регулируемым FDA) для определенного подмножества пациентов с диабетом 1 типа.

• Тяжелая гипогликемия неосознанности – эпизоды опасно низкого уровня сахара в крови, которые происходят без предупреждающих симптомов, подвергая пациентов риску судорог, комы или несчастных случаев.
• Бриттл-диабет – экстремальные, непредсказуемые колебания уровня глюкозы в крови, которые не поддаются лечению с помощью обычной инсулинотерапии.
• Прогрессирующие диабетические осложнения – нефропатия, нейропатия или ретинопатия, которые ухудшаются, несмотря на оптимальное медицинское лечение.
• Неудачная или противопоказанная трансплантация поджелудочной железы всего органа – некоторые пациенты не являются кандидатами на хирургическую трансплантацию поджелудочной железы из-за сердечно-сосудистого риска, предшествующей операции на животе или других факторов.

Кандидаты также должны быть готовы и способны придерживаться пожизненного режима иммунодепрессантов, который несет в себе собственный набор рисков, включая инфекцию, злокачественность и нефротоксичность.В последние годы критерии были осторожно расширены, чтобы включить отдельных пациентов с диабетом 2 типа, у которых есть тяжелая недостаточность инсулина и осложнения, хотя это остается весьма экспериментальным.

Исторический контекст и развивающиеся результаты

Концепция трансплантации островков восходит к 1960-м годам, но современная эра началась в 2000 году с публикации Эдмонтонского протокола доктором Джеймсом Шапиро и его командой. Используя безстероидный иммуносупрессивный режим (даклизумаб, сиролимус и такролимус), они добились независимости инсулина у семи последовательных пациентов. С тех пор тысячи трансплантаций были выполнены по всему миру. По данным Совместного реестра трансплантации островков (CITR), более 1500 пациентов получили трансплантацию островков только в Северной Америке. Показатели независимости инсулина в один год теперь превышают 60% в опытных центрах, и многие пациенты поддерживают некоторую степень островковой функции в течение пяти лет или дольше. Критически, даже когда независимость инсулина не полностью достигнута (то есть пациент все еще нуждается в некотором экзогенном инсулине), контроль глюкозы резко улучшается, при этом уровни HbA1c попадают в нормальный или почти нормальный диапазон и тяжелые гипогликемические события практически устранены.

Как трансплантация островковых клеток уменьшает осложнения диабета

Снижение осложнений диабета после трансплантации островков обусловлено несколькими взаимосвязанными механизмами. Наиболее важным является восстановление физиологической секреции инсулина в ответ на глюкозу. В отличие от инъекционного инсулина, который действует относительно фиксированным и отсроченным образом, пересаженные островки ощущают уровень глюкозы в крови в режиме реального времени и выделяют точное количество необходимого инсулина. Это приводит к:

• Почти нормальные уровни HbA1c – обычно ниже 7,0%, часто от 6,0% до 6,5%.
• Устранение или резкое снижение тяжелой гипогликемии – большинство пациентов испытывают нулевые эпизоды тяжелой гипогликемии после успешной трансплантации.
• Снижение гликемической изменчивости – уровень глюкозы в крови остается в пределах узкого диапазона, избегая опасных пиков и долин, связанных с хрупким диабетом.
• Улучшенные контррегуляторные гормональные реакции – способность организма вырабатывать глюкагон в ответ на низкий уровень сахара в крови частично восстанавливается, что дополнительно защищает от тяжелой гипогликемии.

Эти улучшения в контроле глюкозы непосредственно приводят к снижению риска как острых, так и хронических осложнений. В ходе исследования по контролю диабета и осложнениям (DCCT) было установлено, что каждое снижение уровня HbA1c на 1% снижает риск микрососудистых осложнений на 35% до 40%. Трансплантация островков часто достигает снижения уровня HbA1c на 2-3 процентных пункта или более, что ставит пациентов в диапазон, который значительно снижает риск осложнений.

Влияние на здоровье почек (нефропатия)

Диабетическая нефропатия является одним из самых серьезных осложнений диабета и ведущей причиной терминальной стадии почечной болезни во всем мире. Высокий уровень глюкозы в крови повреждает клубочковую мембрану подвала и мезангиальные клетки, что приводит к протеинурии, снижению скорости клубочковой фильтрации (GFR) и, в конечном итоге, почечной недостаточности. Трансплантация островков стабилизирует или даже обращает вспять раннюю стадию нефропатии у многих пациентов.

Исследование 2022 года, опубликованное в Diabetes Care, охватило 48 пациентов, перенесших трансплантацию островков в среднем за пять лет. Среди пациентов с ранней нефропатией (микроальбуминурия и СКФ выше 60 мл/мин), 78% показали стабилизацию СКФ и значительное снижение альбуминурии. Пациенты, достигшие независимости от инсулина, имели лучшие результаты в почках. Поддерживая почти нормальный уровень глюкозы, трансплантация островков предотвращает продолжающееся метаболическое оскорбление, которое приводит к прогрессирующему повреждению почек. Это особенно важно, потому что многие иммуносупрессивные препараты, используемые после трансплантации (особенно такролимус), имеют нефротоксические эффекты. Однако преимущества превосходного контроля глюкозы, по-видимому, перевешивают риски для большинства пациентов, особенно когда иммуносупрессивные схемы тщательно управляются, чтобы минимизировать токсичность почек.

Для пациентов с более развитой нефропатией (GFR ниже 40 мл/мин) в некоторых центрах была проведена одновременная трансплантация островков и почек, с обнадеживающими результатами. Пересадка островков защищает пересаженную почку от диабетической травмы, продлевая выживаемость трансплантата.

Снижение сердечно-сосудистых рисков

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) составляют примерно 60% смертей у людей с диабетом. Хроническая гипергликемия ускоряет атеросклероз с помощью механизмов, включая эндотелиальную дисфункцию, повышенный окислительный стресс и прогрессирующее образование конечного продукта гликирования. Гипогликемические эпизоды также способствуют аритмии и ишемии миокарда. Трансплантация островков решает оба конца этого спектра: она уменьшает гипергликемию и устраняет тяжелую гипогликемию.

Клинические данные демонстрируют значительные сердечно-сосудистые преимущества после трансплантации островков. Перспективное исследование Университета Альберты в Канаде показало, что у пациентов, которые поддерживали функцию островкового трансплантата в течение как минимум трех лет, наблюдалось 50%-ное снижение основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) по сравнению с сопоставимыми контрольными пациентами с диабетом 1 типа, которые не получали трансплантацию. Толщина интима-медиа сонной артерии, суррогатный маркер атеросклероза, уменьшалась у реципиентов трансплантата, продолжая увеличивать контроль. Кроме того, функция левого желудочка улучшалась у пациентов, которые достигли стабильной эвгликемии.

Механически снижение гликемической изменчивости снижает выработку реактивных форм кислорода и воспалительных цитокинов. Также наблюдались улучшенные липидные профили (нижние триглицериды, более высокий уровень холестерина ЛПВП), возможно, связанные с лучшим действием инсулина и снижением выработки глюкозы в печени. Снижение частоты тяжелой гипогликемии предотвращает активацию симпатической нервной системы и всплески катехоламина, которые могут спровоцировать острые сердечные события.

Влияние на диабетическую нейропатию

Диабетическая нейропатия поражает до 50% людей с диабетом, вызывая боль, онемение, нарушение баланса и повышенный риск язв стопы и ампутаций. Трансплантация островков продемонстрировала замечательные преимущества для периферической и вегетативной нейропатии. В исследовании Университета Миннесоты пациенты, перенесшие трансплантацию островков и достигшие устойчивой функции трансплантата, показали измеримое улучшение скоростей нервной проводимости и снижение показателей нейропатической боли. Исследования биопсии кожи выявили реиннервацию мелких нервных волокон, которые ранее были потеряны.

Автономная нейропатия, которая влияет на регуляцию сердечного ритма, подвижность желудочно-кишечного тракта и контроль мочевого пузыря, также улучшается. Симптомы гастропарезов часто исчезают, а вариабельность сердечного ритма увеличивается, что указывает на лучшую парасимпатическую функцию. Это улучшение нейропатии напрямую приводит к улучшению качества жизни, так как пациенты восстанавливают способность чувствовать свои ноги и менее склонны к падениям и травмам стоп.

Преимущества ретинопатии и зрения

Диабетическая ретинопатия остается ведущей причиной слепоты у взрослых трудоспособного возраста. Эпидемиологическое исследование диабетической ретинопатии Висконсина показало, что интенсивный гликемический контроль может задержать начало и прогрессирование ретинопатии, но продвинутую ретинопатию трудно обратить вспять. Трансплантация островков предлагает более мощное средство нормализации глюкозы, чем может обеспечить любой режим инсулина.

Несколько долгосрочных последующих исследований показали, что трансплантация островков останавливает прогрессирование непролиферативной ретинопатии и может даже привести к регрессу уже существующего заболевания. Например, исследователи из Университета Вирджинии использовали последовательную фотографию сетчатки для наблюдения за 30 реципиентами трансплантации островков в течение пяти лет. Ни у одного из пациентов со стабильной функцией трансплантата не развилась пролиферативная ретинопатия, а у 12% наблюдалось улучшение выраженности ретинопатии. Витреозное кровоизлияние и макулярный отек также были значительно снижены по сравнению с контрольной группой, получавшей стандартную инсулинотерапию.

Защитный эффект, вероятно, обусловлен последовательной нормализацией уровня глюкозы в крови, что предотвращает метаболические триггеры для роста и утечки эндотелиальных клеток сетчатки. Поскольку ретинопатия может парадоксальным образом ухудшаться в периоды быстрого улучшения глюкозы (как видно при интенсивной инсулинотерапии в DCCT), трансплантация островков должна проводиться с тщательным мониторингом для предотвращения раннего ухудшения. Однако долгосрочная траектория явно благоприятна.

Проблемы и существующие ограничения

Несмотря на убедительные доказательства уменьшения осложнений, трансплантация островковых клеток остается несовершенной терапией с несколькими значительными барьерами для широкого распространения.

Нехватка донорских органов

В США ежегодно из умерших доноров извлекается около 8000 панкреат, но многие из них непригодны для островковой изоляции из-за стеатоза, длительного времени ишемии или повреждения тканей. Только около 1500-2000 панкреат фактически используются для трансплантации островков или целых органов. Этот дефицит означает, что только крошечная часть из 1,6 миллиона американцев с диабетом 1 типа может получить доступ к этой терапии. Исследователи активно изучают альтернативные источники инсулин-продуцирующих клеток:

• Плюрипотентные стволовые клетки человека – протоколы, которые дифференцируют стволовые клетки в функциональные бета-клетки, значительно улучшились. Такие компании, как Vertex Pharmaceuticals и ViaCyte, продвигаются к клиническим испытаниям островков, полученных из стволовых клеток, которые могут обеспечить неограниченное количество.
• Ксенотрансплантация островков свиней – генетически модифицированные островки свиней могут производить инсулин, совместимый с человеком.Технологии инкапсуляции защищают их от иммунной атаки.
• Трансдифференциация – преобразование других типов клеток (например, экзокринных клеток поджелудочной железы или клеток печени) в клетки, продуцирующие инсулин, с использованием генной терапии.

Иммуносупрессия и отторжение

Для предотвращения отторжения и рецидива аутоиммунитета реципиенты островковой трансплантации должны принимать иммуносупрессивные препараты на всю жизнь. Стандартный режим включает такролимус и микофенолат мофетил, часто с индукционным агентом, таким как базиликсимаб. Эти препараты имеют серьезные побочные эффекты: нефротоксичность, повышенный риск инфекций, некоторые виды рака (особенно посттрансплантируемое лимфопролиферативное расстройство) и нарушения обмена веществ. Многие пациенты обменивают один набор проблем со здоровьем на другой. Однако тестируются новые иммуносупрессивные протоколы, которые минимизируют нефротоксические препараты или используют костимулирующие блокады (например, бетацепт) и показали перспективы в снижении почечной токсичности при сохранении функции трансплантата.

Дисфункция и потеря со временем

Даже при иммуносупрессии многие пациенты теряют островковую функцию в долгосрочной перспективе. К пяти годам после трансплантации только около 50% реципиентов остаются инсулиннезависимыми, хотя большинство сохраняет частичную функцию трансплантата и продолжает извлекать выгоду из снижения осложнений. Причины постепенной потери трансплантата включают:

• Хронический отказ – особенно последствия токсичности такролимуса и рецидивирующей аутоиммунной атаки.
• Исчерпание бета-клеток – пересаженные островки могут быть хронически перевозбуждены в метаболической среде реципиента, что приводит к апоптозу бета-клеток.
• Микросреда печени – печень не является идеальным местом для приживления островков; островки там подвергаются воздействию высоких концентраций глюкозы и токсических уровней иммунодепрессантов. Исследуются альтернативные места имплантации, такие как оментум, мышца или подкожный мешок.

Расходы и возмещение

Трансплантация островковых клеток является дорогостоящей. Стоимость извлечения донорской поджелудочной железы, изоляции островков, процедуры трансплантации, госпитализации и пожизненной иммуносупрессии может превышать 200 000 долларов США в первый год. В Соединенных Штатах процедура по-прежнему считается исследовательской и не покрывается большинством страховых планов. Однако долгосрочная экономия затрат от избегания осложнений (диализ, ампутации, сердечно-сосудистые вмешательства) может оправдать расходы. В настоящее время проводятся экономические анализы здоровья, и несколько стран (включая Канаду, Австралию и Великобританию) приняли трансплантацию островков в качестве возмещаемой терапии для отдельных пациентов.

Будущие направления: сделать трансплантацию островков доступной и эффективной

Технология инкапсуляции

Инкапсулирующие островки в биосовместимой, полупроницаемой мембране позволяют им процветать без пожизненной иммуносупрессии. Мембрана позволяет проходить глюкозу, инсулин и кислород при блокировании иммунных клеток и антител. Устройства макроинкапсуляции (такие как ViaCyte PEC-Encap) содержат тысячи островков в мешочке, которые могут быть имплантированы подкожно. Клинические испытания показали, что эти устройства могут поддерживать выживание и функцию островков, полученных из стволовых клеток, хотя доставка кислорода остается проблемой. Микроинкапсуляция (индивидуальные островки с альгинатным покрытием) также показала перспективность в моделях животных и ранних испытаниях на людях.

Если инкапсуляция станет клинически жизнеспособной, потребность в иммунодепрессантах может быть устранена, что откроет дверь для трансплантации островков для гораздо более широкой популяции, включая пациентов с диабетом 2 типа и пациентов с менее тяжелыми осложнениями.

Стволовые островки, полученные из клеток

Способность производить неограниченное количество функциональных бета-клеток из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток (iPSCs) или эмбриональных стволовых клеток является святым Граалем клеточной терапии диабета. В 2021 году Vertex Pharmaceuticals сообщила, что первый пациент, получивший островковый продукт (VX-880) с стволовыми клетками, достиг независимости от инсулина после одной инфузии. Клетки не были инкапсулированы и требовали иммуносупрессии, но результат продемонстрировал доказательство концепции. Последующие испытания объединяют островки, полученные из стволовых клеток, с устройствами инкапсуляции, чтобы избежать иммуносупрессии. Если эти подходы увенчаются успехом, проблема нехватки доноров будет решена, и трансплантация островков может стать такой же распространенной, как трансплантация почек.

Иммуномодуляция и индукция толерантности

Вместо того, чтобы подавлять иммунную систему в целом, исследователи разрабатывают стратегии, чтобы вызвать специфическую иммунную толерантность к островкам-донорам.

• Регуляторная терапия Т-клетками (Treg) – вливание расширенных аутологичных Трегов для подавления аутоиммунного ответа против островков.
• Костимулирующая блокада – использование препаратов, таких как абатацепт или беталатацепт, для избирательного ингибирования активации Т-клеток.
• Донор-специфический химеризм – установление смешанного гемопоэтического химеризма посредством трансплантации костного мозга для создания долгосрочной донор-специфической толерантности.

Эти стратегии могут позволить пациентам поддерживать функцию трансплантата без хронической иммуносупрессии, снижая риск побочных эффектов и позволяя проводить более раннюю трансплантацию до того, как осложнения станут серьезными.

Улучшение приживления островков и долголетия

Многие островки теряются в непосредственном послетрансплантологическом периоде из-за гипоксии, воспаления и опосредованных кровью иммунных реакций.Разрабатываются:

• Предварительные островки с факторами роста (например, сосудистый эндотелиальный фактор роста, фактор роста гепатоцитов) для содействия васкуляризации и выживанию.
• Котрансплантация с мезенхимальными стволовыми клетками для уменьшения воспаления и поддержки реваскуляризации.
• Использование альтернативных мест трансплантации , таких как оментум, который имеет богатое кровоснабжение и сливает инсулин непосредственно в портальную циркуляцию.

Оптимизация процесса приживления может увеличить долю реципиентов, которые достигают устойчивой независимости от инсулина, и уменьшить количество донорской поджелудочной железы, необходимой для каждого пациента.

Заключение

Трансплантация островковых клеток превратилась из спекулятивной экспериментальной процедуры в клинически подтвержденную терапию, которая глубоко снижает бремя осложнений диабета. Доказательства убедительны: пациенты, которые достигают стабильной функции трансплантата, пользуются почти нормальным контролем глюкозы, свободой от тяжелой гипогликемии и заметным снижением прогрессирования нефропатии, сердечно-сосудистых заболеваний, нейропатии и ретинопатии. В то время как такие проблемы, как дефицит доноров, иммуносупрессия и постепенная потеря трансплантата, сохраняются, быстрые темпы инноваций в биологии стволовых клеток, инкапсуляции и иммуномодуляции обещают преодолеть эти барьеры в течение следующего десятилетия.

Для пациентов с диабетом 1 типа, страдающих от хрупкого контроля глюкозы и прогрессирующих осложнений, трансплантация островковых клеток предлагает возможность изменить жизнь, чтобы разорвать цикл ухудшения. По мере того, как эти методы лечения становятся более доступными и безопасными, видение предотвращения и даже обращения вспять наиболее опасных последствий диабета переходит от возможности к реальности. Продолжение инвестиций в исследования и клиническую инфраструктуру будет иметь важное значение для того, чтобы принести преимущества трансплантации островков миллионам людей во всем мире, которые живут каждый день с угрозой разрушительных осложнений.

Для получения дополнительной информации о трансплантации островковых клеток и ее роли в снижении осложнений диабета посетите Совместный реестр трансплантации островков (CITR) , JDRF или Клиника Майо .