Ингибиторы SGLT2

Ингибиторы SGLT2, также известные как ингибиторы котранспортера натрия-глюкозы-2, являются широко назначаемым классом пероральных препаратов для лечения диабета 2 типа. Их механизм действия отличается от других глюкозопонижающих агентов: они работают в почках, блокируя белок SGLT2, который обычно реабсорбирует отфильтрованную глюкозу обратно в кровоток. Затормаживая этот канал, эти препараты вызывают выведение глюкозы в моче, эффективно снижая уровень сахара в крови. Этот процесс не зависит от секреции инсулина, что делает их пригодными для использования на различных стадиях диабета, в том числе у пациентов, которые не достигли адекватного гликемического контроля на других методах лечения.

Помимо гликемического контроля, ингибиторы SGLT2 продемонстрировали значительные преимущества в сердечно-сосудистых исходах. Большие испытания сердечно-сосудистых исходов показали, что определенные агенты в этом классе снижают риск госпитализации по сердечной недостаточности, замедляют прогрессирование хронической болезни почек и улучшают выживаемость у пациентов с сердечной недостаточностью - даже у пациентов без диабета. Эти плейотропные эффекты принесли ингибиторам SGLT2 предпочтительный статус в текущих руководящих принципах управления диабетом, наряду с агонистами рецепторов метформина и GLP-1.

Класс включает в себя четыре одобренных FDA агента: канаглифлозин (Инвокана), дапаглифлозин (Фарксига), эмпаглифлозин (Ярдость) и эртуглифлозин (Стеглатро).В то время как они имеют общий механизм, важные различия в их фармакологических профилях, утвержденных показаниях, данных о безопасности и стоимости могут влиять на то, какой из них наиболее подходит для отдельного пациента.

Механизм действия и фармакокинетика

Все ингибиторы SGLT2 принимаются перорально, но их всасывание, метаболизм и элиминация незначительно различаются. Они обычно всасываются в течение 1-2 часов и имеют период полувыведения, поддерживающий однократное ежедневное дозирование. Первичным местом действия является проксимальная канальца почки, где SGLT2 опосредует реабсорбцию примерно 90% отфильтрованной глюкозы. Блокируя ее, эти препараты увеличивают выведение глюкозы из мочи, производя мягкий осмотический диурез. Этот мочегонный эффект способствует умеренному снижению артериального давления и потере веса.

Путь элиминации почек означает, что у пациентов с нарушенной функцией почек может быть снижена эффективность. Например, канаглифлозин и дапаглифлозин требуют корректировки дозы или не рекомендуются, когда предполагаемая скорость клубочковой фильтрации (eGFR) падает ниже определенного порога, тогда как эмпаглифлозин недавно был одобрен для использования при хроническом заболевании почек с очень низким уровнем eGFR (до 20 мл / мин / 1,73 м2) в рамках показаний к сердечной недостаточности. Понимание этих фармакокинетических нюансов имеет важное значение для безопасного назначения.

Ингибиторы SGLT2: подробный взгляд

Канаглифлозин (Инвокана)

Канаглифлозин был первым ингибитором SGLT2, получившим одобрение FDA в 2013 году. Он доступен в таблетках по 100 мг и 300 мг. Программа испытаний CANVAS установила его сердечно-сосудистую безопасность и показала снижение основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) у пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями или множественными факторами риска. Кроме того, исследование CREDENCE продемонстрировало, что канаглифлозин снижает риск почечной недостаточности у пациентов с диабетической болезнью почек. Однако канаглифлозин несет более высокий риск ампутаций и переломов нижних конечностей по сравнению с другими ингибиторами SGLT2, и его этикетка включает предупреждение об этих редких, но серьезных событиях.

Дапаглифлозин (Фарксига)

Дапаглифлозин, одобренный в 2014 году, доступен в дозах 5 мг и 10 мг. Исследование DECLARE-TIMI 58 показало, что дапаглифлозин не значительно снижал MACE, но снижал риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности и замедлял прогрессирование почечной недостаточности. На основании этих результатов дапаглифлозин получил одобрение FDA на сердечную недостаточность с уменьшенной фракцией выброса (HFrEF) и хроническую болезнь почек (CKD) у пациентов с диабетом 2 типа и без него. Он обычно имеет благоприятный профиль побочных эффектов, с более низкими показателями ампутаций, чем канаглифлозин. Дапаглифлозин также доступен в сочетании с саксаглиптином (Qtern) и метформином (Xigduo XR).

Эмпаглифлозин (Ярданс)

Эмпаглифлозин, одобренный в 2014 году, имеет силу 10 мг и 25 мг. Знаковое исследование EMPA-REG OUTCOME продемонстрировало значительное снижение сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта у пациентов с диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Примечательно, что оно также показало снижение смертности от всех причин. Последующие испытания (EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved) расширили его использование до сердечной недостаточности как с уменьшенной, так и с сохраненной фракцией выброса, что сделало его первым ингибитором SGLT2, получившим одобрение FDA для сердечной недостаточности по всему спектру фракции выброса. Эмпаглифлозин также изучался при хронической болезни почек (EMPA-KIDNEY), подтверждая почечную пользу. Он считается выбором первой линии для многих пациентов, особенно с сердечно-сосудистыми или почечными сопутствующими заболеваниями.

Эртуглифлозин (Стеглатро)

Эртуглифлозин является новейшим агентом, одобренным FDA в 2017 году. Он вводится в дозе 5 мг и 15 мг в день. В ходе исследования VERTIS CV оценивались сердечно-сосудистые исходы и было обнаружено неуменьшение сердечно-сосудистой системы, но не было обнаружено превосходства. Не было завершено никаких специальных испытаний почечной или сердечной недостаточности, хотя было отмечено скромное преимущество при госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Эртуглифлозин имеет аналогичный профиль побочных эффектов с другими ингибиторами SGLT2, но обычно считается агентом второй линии в классе из-за менее надежных доказательств для защиты сердечно-сосудистой системы. Он доступен в качестве одного агента или в комбинации с метформином (Стеглуян) и ситаглиптином (Сеглуромет).

Сравнение ключевых характеристик

Утвержденные указания

Все четыре ингибитора SGLT2 одобрены для гликемического контроля при диабете 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям. Однако экстрагликемические показания различаются:

  • Канаглифлозин: Утвержден для снижения риска МАС и терминальной стадии почечной недостаточности у пациентов с диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями или диабетической болезнью почек.
  • Дапаглифлозин: Утвержден при сердечной недостаточности с уменьшенной фракцией выброса (HFrEF) и хронической болезнью почек, независимо от статуса диабета.
  • Эмпаглифлозин: Утвержден для снижения сердечно-сосудистой смертности при сахарном диабете 2 типа с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, а также при сердечной недостаточности (как HFrEF, так и HFpEF) и хронической болезни почек, с диабетом или без него.
  • Эртуглифлозин: Никаких специфических сердечно-сосудистых или почечных показаний вне гликемического контроля.

Сердечно-сосудистые исходы

Доказательная база сердечно-сосудистых преимуществ наиболее сильна для эмпаглифлозина, за которым следуют канаглифлозин и дапаглифлозин. Исследование EMPA-REG OUTCOME Эмпаглифлозина показало относительное снижение риска сердечно-сосудистой смерти на 38%. Канаглифлозин уменьшил композицию смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ и инсульта на 14%. Дапаглифлозин уменьшил композицию смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации по сердечной недостаточности на 17% в исследовании DECLARE. Эртуглифлозин не имеет данных о превосходстве по сердечно-сосудистым заболеваниям и считается кардиозащитным в нейтральном смысле.

Результаты почек

Все три основных агента (канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин) продемонстрировали ренопротекцию в крупных рандомизированных исследованиях. Испытание CREDENCE Канаглифлозина было специально разработано для почечных конечных точек и показало 30%-ное снижение первичного композита терминальной стадии почечной болезни, удвоение сывороточного креатинина или почечной смерти. Испытание DAPA-CKD Дапаглифлозина продемонстрировало аналогичную почечную пользу у пациентов с ХБП, в том числе без диабета. Испытание EMPA-KIDNEY Эмпаглифлозина подтвердило 28%-ное снижение прогрессирования ХБП или сердечно-сосудистой смерти. Эртуглифлозину не хватает специальных испытаний почечных исходов.

Побочные эффекты и профиль безопасности

Общие неблагоприятные эффекты по всему классу включают генитальные микотические инфекции (более частые у необрезанных мужчин и женщин), инфекции мочевыводящих путей, полиурия и истощение объема (особенно у пожилых пациентов или тех, кто на диуретиках). Редкие, но серьезные риски включают:

  • Кетоацидоз (эвгликемический DKA): Может возникать при более низких уровнях глюкозы в крови, чем типичный DKA; требует быстрого распознавания.
  • Ампутации нижних конечностей: Более тесно связаны с канаглифлозином; механизм неясен.
  • Переломы: Использование Канаглифлозина было связано с повышенным риском переломов, особенно в метатарзалах.
  • Острая травма почек: Редко, но осторожность необходима у пациентов с гиповолемией или одновременными нефротоксичными агентами.
  • Гангрена Фурнье (некротический фасциит промежности): Крайне редкая, но опасная для жизни; требует немедленной хирургической консультации, если подозревается.

Дозировка и противопоказания

Все препараты принимаются один раз в день. Коррекция дозы для функции почек имеет решающее значение:

  • Канаглифлозин:Макс доза 300 мг; не рекомендуется, если eGFR <30 мл/мин. Используйте 100 мг, если eGFR 30–45 мл/мин.
  • Дапаглифлозин: Макс доза 10 мг; не рекомендуется для гликемического контроля, если eGFR <25 мл/мин, но может быть использован для HF/CKD при любом eGFR до 25.
  • Empagliflozin: Доза Макса 25 мг; может быть использована до 20 мл/мин для сердечной недостаточности/СКД; для гликемического контроля, избегайте, если eGFR <30.
  • Эртуглифлозин:Макс доза 15 мг; не рекомендуется, если eGFR <30 мл/мин.

Противопоказания включают гиперчувствительность, диализ и тяжелые нарушения печени (за исключением дапаглифлозина, отмеченного осторожностью).

Стоимость и страховое покрытие

Цены сильно различаются в зависимости от страховых планов и аптеки. Названные брендом препараты имеют списочные цены около $500-$600 в месяц, но большинство страховщиков покрывают по крайней мере один агент преимущественно. Канаглифлозин, эмпаглифлозин и дапаглифлозин имеют программы помощи пациентам. В США пока не доступны общие версии, но эртуглифлозин может быть дешевле в некоторых формулярах. Стоит изучить сберегательные карты коплаты или программы скидок для аптек. Обратите внимание, что планы Medicare Part D могут потребовать предварительного разрешения на определенные лекарства.

Выбор правильного ингибитора SGLT2 для вас

Выбор конкретного ингибитора SGLT2 должен быть индивидуализирован на основе клинического профиля пациента, сопутствующих заболеваний и целей лечения.

Сердечно-сосудистая история

Для пациентов с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (ASCVD) или с высоким риском эмпаглифлозин или канаглифлозин предпочтительнее из-за надежных данных о результатах. Если сердечная недостаточность присутствует (особенно с уменьшенной фракцией выброса), эмпаглифлозин или дапаглифлозин являются основанными на фактических данных вариантами. Дапаглифлозин и эмпаглифлозин теперь также являются первой линией для сердечной недостаточности без диабета.

Хроническая болезнь почек

Если у пациента диабетическое заболевание почек или ХБП (eGFR 25-60 мл/мин с альбуминурией), эффективны канаглифлозин, дапаглифлозин или эмпаглифлозин. Эмпаглифлозин и дапаглифлозин одобрены до очень низкого уровня для защиты почек. Эртуглифлозин не рекомендуется для защиты почек из-за отсутствия доказательств.

Цели веса и кровяного давления

Все ингибиторы SGLT2 способствуют умеренной потере веса (2–3 кг в среднем) и снижают систолическое артериальное давление на 3–5 мм рт. ст. Эффект аналогичен у агентов, хотя канаглифлозин 300 мг может привести к немного большей потере веса. Пациентам, которые уже имеют низкое кровяное давление или находятся на нескольких антигипертензивных препаратах, необходим тщательный мониторинг гипотензии и истощения объема.

Вопросы безопасности

Пациенты с историей рецидивирующих генитальных инфекций могут извлечь выгоду из более низких начальных доз и хорошего гигиенического образования. Те, кто подвержен риску ампутаций (предварительная ампутация, нейропатия периферических сосудистых заболеваний), могут избегать канаглифлозина и выбирать эмпаглифлозин или дапаглифлозин. Аналогичным образом, пациенты с остеопорозом или риском переломов должны избегать канаглифлозина.

Удобство и комбинированная терапия

Все средства один раз в день. Некоторые комбинации доступны в виде комбинаций с фиксированными дозами метформина, ингибиторов DPP-4 или других препаратов. Это может снизить нагрузку на таблетки для пациентов, уже принимающих несколько лекарств. Например, эмпаглифлозин доступен с метформином (Синджарди) и линаглиптином (Гликсамби).

Стоимость и доступ

Проверяйте свой страховой формуляр. Часто предпочтение отдается одному из трех основных агентов. Программы помощи пациентам требуют проверки доходов, но могут значительно снизить коплаты. Если стоимость является барьером, а эртуглифлозин находится на более низком уровне, это может быть разумной альтернативой, хотя клинические данные менее надежны.

Практические советы по запуску ингибитора SGLT2

  • Мониторинг функции почек и электролитов перед началом и периодически после этого (eGFR, калий).
  • Просвещение пациентов о признаках генитальных инфекций и о том, как сообщать о них на ранней стадии.
  • Посоветуйте пациентам поддерживать адекватное потребление жидкости, чтобы минимизировать риск обезвоживания.
  • Предупредите о редком, но серьезном риске кетоацидоза; следите за кетонами крови, если симптомы (тошнота, рвота, одышка) возникают, даже если уровень глюкозы в крови не очень высок.
  • Рассмотрим временное прекращение лечения у пациентов, которые госпитализированы, переживают операцию или испытывают серьезные заболевания.
  • Для пациентов, принимающих диуретики, рассмотрите возможность снижения дозы для предотвращения гипотонии и почечной недостаточности.

Заключение

Ингибиторы SGLT2 трансформировали управление диабетом 2 типа и расширили в кардиоренальную защиту независимо от гликемического статуса. В то время как канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин имеют общий основной механизм, различия в их утвержденных показаниях, данных о сердечно-сосудистых и почечных исходах, профилях безопасности и расходах направляют индивидуальное назначение. Для большинства пациентов с диабетом 2 типа и сопутствующими заболеваниями предпочтительны эмпаглифлозин и дапаглифлозин из-за их надежной доказательной базы и более широких показаний. Канаглифлозин остается хорошим вариантом для пациентов с диабетической болезнью почек при условии, что риск ампутации и переломов низок. Эртуглифлозин может быть подходящим для некоторых пациентов, особенно если стоимость или доступ к формулам является проблемой.

В конечном счете, решение должно быть принято в сотрудничестве с поставщиком медицинских услуг, который может оценить историю болезни пациента, факторы риска и приоритеты лечения. Регулярное наблюдение и мониторинг необходимы для максимизации преимуществ и минимизации вреда. Не начинайте и не переключайте ингибиторы SGLT2 без предварительной консультации с врачом, назначающим лечение.

Внешние ресурсы для дополнительного чтения