Что такое ингибиторы SGLT2?

Ингибиторы сотранспортера натрия-глюкозы-2 (SGLT2) представляют собой класс пероральных препаратов, предназначенных для лечения диабета 2 типа. К основным агентам относятся эмпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин и эртуглифлозин. Эти препараты нацелены на специфический белок в проксимальной извилистых канальцах почки, который обычно поглощает большую часть фильтрованной глюкозы обратно в кровоток. Ингибируя этот белок, ингибиторы SGLT2 позволяют избытку глюкозы выводиться с мочой, тем самым снижая уровень глюкозы в крови независимо от секреции инсулина или действия.

Выдающееся преимущество ингибиторов SGLT2 заключается в их инсулиннезависимом механизме. Поскольку они не стимулируют высвобождение инсулина, риск гипогликемии относительно низок при использовании в качестве монотерапии или в сочетании с метформином. Кроме того, глюкозурия, вызванная этими препаратами, приводит к легкому осмотическому диурезу, что способствует умеренному снижению артериального давления и массы тела. Эти дополнительные преимущества сделали ингибиторы SGLT2 предпочтительным вариантом второй или третьей линии во многих алгоритмах лечения, особенно для пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или хроническим заболеванием почек.

Помимо контроля глюкозы: сердечно-сосудистые и почечные преимущества

Большие испытания сердечно-сосудистых исходов, такие как EMPA-REG OUTCOME для эмпаглифлозина и CANVAS для канаглифлозина, продемонстрировали значительное снижение основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), госпитализацию по поводу сердечной недостаточности и прогрессирование заболевания почек. Эти преимущества, по-видимому, по крайней мере частично независимы от гликемического контроля и, как полагают, включают улучшение гемодинамики, снижение воспаления и окислительного стресса и модуляцию энергии миокарда. Следовательно, ингибиторы SGLT2 теперь рекомендуются для пациентов с диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми или почечными заболеваниями, независимо от исходных уровней HbA1c.

Понимание кетоацидоза

Кетоацидоз — метаболическая чрезвычайная ситуация, характеризующаяся накоплением кетоновых тел (бета-гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон) в крови, приводящая к метаболическому ацидозу. При классическом диабетическом кетоацидозе (ДКА), который чаще всего наблюдается при диабете 1 типа, отсутствие инсулина позволяет проводить неконтролируемый липолиз и окисление жирных кислот, производя высокие уровни кетонов. Гипергликемия обычно сопровождает это состояние из-за одновременного дефицита инсулина и увеличения выхода глюкозы в печени.

Однако кетоацидоз, связанный с ингибиторами SGLT2, часто присутствует в атипичной форме, известной как эвгликемический диабетический кетоацидоз (euDKA) . В euDKA уровень глюкозы в крови может быть только слегка повышен — часто ниже 200-250 мг / дл — в то время как у пациента наблюдается значительный метаболический ацидоз и кетонемия. Это может задержать диагностику, потому что клиницисты обычно связывают кетоацидоз с высоким уровнем глюкозы в крови. Патофизиология euDKA в условиях использования ингибитора SGLT2 сложна и включает снижение клиренса почечного кетона, увеличение производства кетона из-за относительной недостаточности инсулина и избытка глюкагона и сдвиг в сторону метаболизма жирных кислот.

Почему ингибиторы SGLT2 могут способствовать развитию кетоацидоза

Механизм, с помощью которого ингибиторы SGLT2 повышают риск кетоацидоза, многофакторный. Во-первых, за счет снижения глюкозы в плазме через выведение мочи препарат снижает количество глюкозы, доступной для клеточной энергии. Это может спровоцировать компенсаторное увеличение липолиза и кетогенеза, особенно если одновременно снижаются дозы инсулина. Во-вторых, ингибиторы SGLT2 напрямую снижают почечный порог для реабсорбции кетона, а это означает, что кетоны удерживаются в крови, а не выводятся. В-третьих, эти препараты могут увеличить секрецию глюкагона из альфа-клеток поджелудочной железы, что дополнительно стимулирует печеночный кетогенез.

Таким образом, любая ситуация, которая предрасполагает пациента к дефициту инсулина или увеличению производства кетонов, такая как болезнь, снижение потребления калорий, тяжелые физические упражнения, чрезмерное потребление алкоголя или крупная операция, может ускорить эуДКА у пользователя SGLT2.

Факторы риска и частота

Общая частота ДКА у пациентов, использующих ингибиторы SGLT2, низкая. Постмаркетинговые исследования и мета-анализы оценивают его примерно в 0,1% - 0,5% на пациенто-год, что сопоставимо с фоновым риском у групп диабета 2 типа, не принимающих эти агенты. Однако относительный риск, по-видимому, повышен в 2-4 раза по сравнению с другими лекарствами от диабета, особенно в определенных подгруппах.

Популяции пациентов с повышенным риском

  • Пациенты с диабетом 1 типа: Хотя ингибиторы SGLT2 не одобрены для диабета 1 типа в большинстве регионов, использование не по назначению было связано со значительно более высокой частотой ДКА. Лекарства снижают требования к инсулину, но одновременно увеличивают производство кетона, что делает эту популяцию особенно уязвимой.
  • Инсулин-дефицитные лица: При диабете 2 типа пациенты с прогрессирующей бета-клеточной недостаточностью, которым требуются большие дозы инсулина, подвергаются более высокому риску. Резкое снижение дозы инсулина при запуске ингибитора SGLT2 может вызвать кетоз.
  • Периоперационные пациенты: Предоперационное голодание, обезвоживание и изменения инсулина или пероральных препаратов создают идеальный шторм для накопления кетонов.Многие профессиональные общества рекомендуют удерживать ингибиторы SGLT2 за 24-48 часов до выборочной операции.
  • Острая болезнь: Гастроэнтерит, инфекции и другие острые заболевания, которые вызывают рвоту, диарею или снижение приема внутрь, могут быстро привести к обезвоживанию и кетогенезу.
  • Алкогольные переедания: Тяжелое употребление алкоголя может подавлять глюконеогенез и усиливать липолиз, увеличивая риск кетоацидоза.
  • Низкоуглеводные или кетогенные диеты: Пациенты, соблюдающие очень низкоуглеводные диеты, уже находятся в катаболическом состоянии с более высокими исходными уровнями кетонов; добавление ингибитора SGLT2 может подтолкнуть их к клиническому кетоацидозу.

Клиническая презентация и диагностика

Симптомы euDKA похожи на симптомы классического DKA, но могут быть более тонкими из-за отсутствия выраженной гипергликемии. Типичные клинические особенности включают:

  • Тошнота и рвота
  • Боль в животе
  • Усталость, слабость или недомогание
  • Измененный психический статус (замешательство, сонливость)
  • Быстрое, глубокое дыхание (дыхание Куссмаула)
  • Фруктовый запах изо рта (ацетон)

Поскольку уровень глюкозы в крови может быть только слегка повышенным (например, 150-250 мг/дл), клиницисты должны иметь высокий индекс подозрения. Диагностическая работа должна включать измерение кетонов сыворотки (предпочтительно бета-гидроксибутират), анализ артериального или венозного газа крови и электролитов сыворотки. Венозный рН ниже 7,3 или бикарбонат ниже 15 мэкв/л в сочетании с повышенными кетонами сыворотки и историей использования ингибитора SGLT2 подтверждает диагноз, даже если глюкоза не заметно повышена.

Стратегии снижения рисков

Учитывая, что ингибиторы SGLT2 обеспечивают существенные сердечно-сосудистые и почечные преимущества, лучший подход заключается не в том, чтобы полностью их избежать, а в том, чтобы реализовать тщательные стратегии снижения риска.Ключевые меры можно разделить на три этапа: предварительная оценка, постоянный мониторинг и управление больничным днем.

Предварительная оценка

  • Выбор пациентов: Избегайте использования ингибиторов SGLT2 у пациентов с диабетом 1 типа (не по назначению) и у пациентов с рецидивирующей ДКА или тяжелой недостаточностью инсулина. При диабете 2 типа оценивайте эндогенный инсулиновый резерв пациента; пациенты с плохим гликемическим контролем на множественные дозы инсулина и очень высокой вариабельностью глюкозы могут не быть идеальными кандидатами.
  • Обучить пациентов симптомам: Перед началом приема препарата проконсультируйте пациентов о признаках накопления кетонов (тошнота, рвота, боль в животе, одышка) и проинструктируйте их проверять уровень кетонов в крови, если симптомы возникают.
  • Обсудите диетические соображения: Советуйте против строгих низкоуглеводных или кетогенных диет, в то время как на ингибиторах SGLT2, и предупреждайте о чрезмерном потреблении алкоголя.
  • План операции: Планирование факультативных процедур с планом проведения ингибитора SGLT2 не менее 24 часов (некоторые рекомендации рекомендуют 48 часов) до операции и возобновляйте только после того, как пациент ест и пьет обычно после операции.

Текущий мониторинг

  • Рутинное наблюдение: При каждом последующем посещении спрашивайте о любых недавних заболеваниях, госпитализациях или симптомах, наводящих на мысль о кетоацидозе. Проверяйте кетоны мочи или крови, если пациент сообщает о каких-либо подозрительных симптомах.
  • Мониторинг электролитов: Поскольку ингибиторы SGLT2 увеличивают потерю электролита в моче, особенно натрия и калия, периодические проверки электролитов сыворотки являются разумными, особенно у пожилых пациентов или тех, кто принимает диуретики.
  • Обзор других лекарств: Одновременное использование инсулиновых секретагогов (например, сульфонилмочевины) или самого инсулина требует тщательной корректировки дозы при запуске ингибитора SGLT2 для предотвращения гипогликемии. Чрезмерно агрессивное снижение доз инсулина может парадоксальным образом увеличить риск кетоза, поэтому титровать инсулин медленно.

Правила больничного дня

Когда у пациента на ингибиторе SGLT2 развивается острое медицинское состояние, которое ухудшает прием внутрь (например, рвота, диарея, высокая температура или инфекция), необходимо немедленное действие:

  • Временное прекращение: Держите ингибитор SGLT2 до тех пор, пока пациент полностью не восстановит нормальную жидкость и потребление пищи.
  • Гидратация и потребление калорий: Поощряйте прозрачные жидкости и небольшие, частые блюда, содержащие углеводы, для подавления кетогенеза.
  • Мониторинг кетонов: Проверяйте кетоны мочи или крови каждые 4-6 часов во время болезни.Если кетоны поднимаются выше 1,0 ммоль/л, увеличивайте потребление углеводов и агрессивно гидратируйте.
  • Настройка инсулина или других лекарств: Никогда полностью не останавливайте инсулин при диабете 1 типа; при диабете 2 типа, сохраняйте базальный инсулин, если пациент использует его, так как инсулин помогает подавлять выработку кетонов.
  • Срочно обратитесь за медицинской помощью: Если пациент не может переносить жидкости, имеет постоянную рвоту или развивается измененное психическое состояние, он должен обратиться в отделение неотложной помощи.

Лечение подозреваемого кетоацидоза, связанного с SGLT2

Когда пациент представляет euDKA с подозрением, руководство следует стандартным протоколам DKA с некоторыми изменениями.

  1. Немедленно прекратите действие ингибитора SGLT2.
  2. Введение внутривенных жидкостей (обычно нормальный физиологический раствор) для коррекции обезвоживания и уменьшения реабсорбции кетонов.
  3. Предпочтительно внутривенно вводить инсулин (желательно путем непрерывной инфузии) для прекращения кетогенеза, даже если уровень глюкозы в крови не является чрезвычайно высоким. Поскольку уровень глюкозы может быть только умеренно повышенным, важно избегать индуцирования гипогликемии; рассмотрите возможность одновременного введения декстрозы (например, D5W или D10W) после того, как глюкоза падает ниже 200 мг / дл.
  4. Правильные электролитные дисбалансы — особенно калий, который может быстро снижаться при введении инсулина.
  5. Уровни кетона монитора каждые 2-4 часа до разрешения (нормализован бета-гидроксибутират и закрыт анионный зазор).
  6. Не перезагружайте ингибитор SGLT2 до тех пор, пока основная причина осаждения не будет устранена, и пациент не подтвердит наличие стойких факторов риска.

Клинические споры и пробелы в доказательствах

Несмотря на обширные исследования, несколько аспектов кетоацидоза, связанного с ингибитором SGLT2, остаются предметом дискуссий. Один нерешенный вопрос заключается в том, является ли риск однородным для всех агентов в классе. Некоторые пост-хок-анализы показывают, что риск может быть немного выше с канаглифлозином по сравнению с эмпаглифлозином, но абсолютная разница невелика и трудно исключить путаницу.

Еще одна спорная область - идея о том, что рутинный мониторинг кетонов у всех бессимптомных пациентов на ингибиторах SGLT2 может предотвратить DKA. Данные показывают, что большинство эпизодов вызвано межрецидивными заболеваниями или изменениями в лекарствах, а рутинный скрининг кетонов у стабильных амбулаторных пациентов редко предсказывает события, приводящие к ненужной тревоге и затратам. Таким образом, текущие руководящие принципы рекомендуют целенаправленный мониторинг только в ситуациях высокого риска.

Наконец, оптимальная продолжительность удерживания ингибитора SGLT2 перед операцией не согласована единообразно. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выпустило предупреждение, рекомендующее прекратить прием ингибиторов SGLT2 по крайней мере за 3 дня до выборочной операции. Другие общества, такие как Американский колледж хирургов и Американская диабетическая ассоциация, предложили несколько разные временные рамки (24-48 часов). Учитывая длительный фармакодинамический эффект некоторых ингибиторов SGLT2 (например, канаглифлозин один раз в день), осторожный 3-дневный приём является разумным, но для уточнения этой рекомендации требуется больше доказательств. Для получения более подробной информации клиницисты могут проконсультироваться с объявлением о безопасности FDA на ингибиторах SGLT2 и кетоацидозе .

Руководящие рекомендации

Основные диабетические организации интегрировали снижение риска в свои консенсусные отчеты. Стандарты медицинской помощи Американской диабетической ассоциации (ADA) (доступны в Интернете) рекомендуют избегать ингибиторов SGLT2 у пациентов с историей ДКА, прекращая их за 24-48 часов до плановой операции и инструктируя пациентов временно прекратить лечение во время острой болезни. Европейское общество кардиологии (ESC) аналогичным образом включает эти меры предосторожности в свои руководящие принципы по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Между тем, в консенсусном докладе FDA/EASD по фармакологическому менеджменту подчеркивается, что обучение пациентов является краеугольным камнем профилактики. Пациентов следует учить распознавать ранние симптомы кетоза и когда принимать лекарство. Письменные планы на день болезни должны быть предоставлены каждому пациенту, начинающему ингибитор SGLT2.

Заключение

Ингибиторы SGLT2 остаются ценным инструментом в управлении диабетом 2 типа, предлагая значительное снижение сердечно-сосудистых событий, госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и прогрессирования заболеваний почек. Риск кетоацидоза, хотя и низкий, реален и требует внимания как от прописавших, так и от пациентов. Понимая патофизиологию euDKA, выявляя лиц с высоким риском, внедряя структурированные протоколы больничного дня и обеспечивая четкую коммуникацию с пациентами, поставщики медицинских услуг могут максимизировать преимущества этого класса лекарств, минимизируя вероятность серьезных побочных эффектов.

Продолжающиеся исследования продолжают совершенствовать наше понимание того, какие пациенты наиболее восприимчивы и как лучше всего предотвратить и лечить это осложнение. На данный момент сбалансированный подход — назначение ингибиторов SGLT2 соответствующим кандидатам, поддержание бдительности и быстрое действие при возникновении красных флагов — позволяет безопасно и эффективно использовать эти мощные лекарства.

Для дополнительного чтения, всесторонний обзор Берка и др. (2020) в Текущие отчеты о диабете предоставляет превосходное резюме доказательств на ингибитор-ассоциированный кетоацидоз SGLT2.