Введение: ингибиторы SGLT2 в лечении диабета 2 типа

Сахарный диабет 2 типа (T2DM) поражает более 500 миллионов человек во всем мире, и сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной заболеваемости и смертности в этой популяции. Ингибиторы со-транспортера натрия-глюкозы 2 (SGLT2) трансформировали лечение диабета, обеспечивая снижение уровня глюкозы независимо от инсулина, наряду со значительной сердечно-сосудистой и почечной защитой. Канаглифлозин, дапаглифлозин и эмпаглифлозин являются тремя наиболее широко назначаемыми агентами в этом классе. В то время как они имеют общий механизм - блокирование SGLT2 в проксимальной почечной канальце для увеличения экскреции глюкозы в моче - важные различия в фармакологии, клинических испытаниях, профилях безопасности и дозировании влияют на клиническое принятие решений. Этот расширенный обзор обеспечивает подробное, основанное на фактических данных сравнение канаглифлозина с дапаглифлозином и эмпаглифлозином, включающее последние данные испытаний и нормативные обновления, чтобы помочь назначающим врачам выбрать наиболее подходящую терапию для своих пациентов.

Механизм действия: за пределами SGLT2

Ингибиторы SGLT2 снижают уровень глюкозы в крови, предотвращая реабсорбцию примерно 90% отфильтрованной глюкозы в проксимальной извилистой канальце, что приводит к осмотическому диурезу и гликозурии. Этот механизм не зависит от секреции и действия инсулина, что делает эти агенты эффективными по всему спектру T2DM и безопасными в состояниях с дефицитом инсулина при надлежащем использовании.

Канаглифлозин уникально проявляет слабое ингибирование SGLT1 в желудочно-кишечном тракте, задерживая всасывание глюкозы и скромно уменьшая постпрандиальные экскурсии глюкозы. Этот нецелевой эффект может объяснить немного большее снижение HbA1c канальфлозина по сравнению с дапаглифлозином или эмпаглифлозином, но он также способствует желудочно-кишечным побочным эффектам, таким как диарея и метеоризм. Дапаглифлозин и эмпаглифлозин не заметно ингибируют SGLT1 в терапевтических дозах . Препараты также различаются по почечному клиренсу и периоду полувыведения: канальфлозин имеет период полувыведения 10-13 часов, дапаглифлозин около 12-14 часов, что позволяет один раз в день дозировать для всех.

Сравнительная эффективность в гликемическом контроле

HbA1c уменьшается

Все три агента снижают гемоглобин A1c на 0,5-1,2%, величина зависит от исходного HbA1c, продолжительности диабета и фоновой терапии, снижающей уровень глюкозы. В программе CANVAS канаглифлозин 300 мг уменьшил HbA1c на 0,8-1,2% от исходного уровня; исследование EMPA-REG OUTCOME показало, что эмпаглифлозин 25 мг достиг 0,6-0,9% снижения; и дапаглифлозин 10 мг в DECLARE-TIMI 58 уменьшил HbA1c на 0,5-0,8%. Сетевой метаанализ Jin et al. (2023) подтвердил, что канаглифлозин 300 мг занимает самое высокое место для снижения HbA1c, хотя различия скромны (0,2-0,4% против других) и не могут быть клинически решающими для большинства пациентов (Jin et al., 2023) .

Пост и постпрандиальная глюкоза

Снижение глюкозы в плазме натощак аналогично по классу (20-35 мг/дл). Однако ингибирование SGLT1 канаглифлозина обеспечивает дополнительное постпрандиальное снижение глюкозы. В кроссовере исследование, канаглифлозин уменьшил постпрандиальные экскурсии глюкозы примерно на 40 мг/дл больше, чем дапаглифлозин после теста толерантности к смешанной пище. Эмпаглифлозин также снижает постпрандиальную глюкозу за счет замедленного поглощения углеводов через ингибирование SGLT1 у некоторых животных моделей, но этот эффект не является клинически значимым у людей. Для пациентов с высоким постпрандиальным уровнем глюкозы, несмотря на другие методы лечения, канаглифлозин может предложить небольшое преимущество.

Сердечно-сосудистые исходы: голова к голове

Основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE)

Три знаковых испытания сердечно-сосудистых исходов установили преимущества ингибиторов SGLT2 для сердечно-сосудистой системы:

  • CANVAS Программа (канаглифлозин): 14% относительное снижение риска для трехточечного MACE (HR 0,86, 95% CI 0,77-0,97) у пациентов с T2DM и установленной болезни сердечно-сосудистой системы или высокий риск.
  • EMPA-REG OUTCOME (эмпаглифлозин): 14% снижение МАС (HR 0,86, 95% ДИ 0,74-0,99), с заметным снижением сердечно-сосудистой смертности на 38% - наибольшая польза от смертности, наблюдаемая среди класса.
  • ДЕКЛАРЕ-ТИМИ 58 (дапаглифлозин): Не достиг статистической значимости только для MACE (HR 0,93, 95% CI 0,84–1,03), но уменьшил композицию смерти от сердечной недостаточности или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (HHF) на 17% (HR 0,83, 95% CI 0,73–0,95).

Различия в результатах MACE, вероятно, отражают различия в популяциях пациентов (CANVAS зарегистрировал более высокую долю пациентов со вторичной профилактикой), а не истинные различия в лекарствах. Все три агента, как полагают, имеют пользу от сердечно-сосудистых заболеваний, причем эмпаглифлозин имеет самые сильные доказательства снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Госпитализация сердечной недостаточности

Все три ингибитора SGLT2 надежно снижают HHF у пациентов с диабетом и без него, с коэффициентами опасности в диапазоне от 0,65 до 0,73. Испытание DAPA-HF (дапаглифлозин) и исследование EMPEROR-Reduced (эмпаглифлозин) расширило это преимущество для пациентов с сердечной недостаточностью с уменьшенной фракцией выброса (HFrEF) независимо от статуса диабета. Испытание CREDENCE (канаглифлозин) показало снижение HHF на 31% у пациентов с диабетической болезнью почек. Мета-анализ этих испытаний подтвердил последовательный классовый эффект для снижения HHF и смерти от сердечной недостаточности. Для пациентов с установленной сердечной недостаточностью эмпаглифлозин и дапаглифлозин одобрены FDA для HFrEF (с диабетом или без него), в то время как этикетка канаглифлозина ограничена T2DM.

Почечная защита: краеугольный камень терапии

Ингибиторы SGLT2 замедляют прогрессирование хронической болезни почек (ХБП) в T2DM.

  • CREDENCE (канаглифлозин): Записанные пациенты с T2DM, eGFR 30–90 мл/мин/1,73 м2 и соотношением альбумин-креатинин в моче (UACR) 300–5000 мг/г. Композит терминальной стадии заболевания почек (ESKD), удвоение сывороточного креатинина или почечная смерть было уменьшено на 30% (HR 0,70, 95% CI 0,59–0,82).
  • DAPA-CKD (дапаглифлозин): Включенные пациенты с ХБП (eGFR 25-75, UACR 200-5000) с диабетом или без него. Первичный композит (устойчивое снижение ≥50%, ESKD или почечная / сердечно-сосудистая смерть) был уменьшен на 39% (HR 0,61, 95% CI 0,51-0,72).
  • EMPA-KIDNEY (эмпаглифлозин): Широкое включение (eGFR 20-90, любой UACR). Снижение композита прогрессирования заболевания почек или сердечно-сосудистой смерти на 28% (HR 0,72, 95% CI 0,64-0,82).

Почечная польза Canagliflozin устанавливается в первую очередь у пациентов с T2DM и продвинутой альбуминурией. Dapagliflozin и empagliflozin показали пользу у пациентов с ХБП без диабета, расширяя их полезность. В рекомендациях KDIGO 2022 рекомендуется любой ингибитор SGLT2 для T2DM и ХБП, но предпочтение отдается эмпаглифлозину или дапаглифлозину при ХБП без диабета из-за конкретных доказательств исследования.

Профили безопасности и побочных эффектов: основные различия

Генитальные микотические инфекции

Все средства повышают риск развития генитальных дрожжевых инфекций (5-10%), особенно у женщин и необрезанных мужчин. Показатели аналогичны по всему классу; рекомендуется консультирование по гигиене и оперативному лечению.

Инфекции мочевых путей

Риск ИМП умеренно повышен (отношение шансов ~1,3-1,5) со всеми ингибиторами SGLT2. Некоторые анализы предполагают немного более высокий риск с канаглифлозином, возможно, из-за более высоких концентраций глюкозы в моче, хотя абсолютные различия в риске невелики.

Ампутация нижних конечностей

Это самое поразительное различие в безопасности. Программа CANVAS сообщила о почти удвоении ампутаций нижних конечностей (в первую очередь пальца ноги и метатарзала) с канаглифлозином (6,3 против 3,4 на 1000 пациенто-лет; HR 1.97, 95% CI 1.41-2.75). Этот риск не наблюдался в испытаниях EMPA-REG или DECLARE для эмпаглифлозина или дапаглифлозина. Сетевой мета-анализ по Янг и др. (2021) подтвердил, что только канаглифлозин несет статистически значимое увеличение риска ампутаций. Соответственно, этикетка FDA для канаглифлозина несет предупреждение в коробке для этого риска, советуя осторожность у пациентов с предварительной ампутацией, периферическими сосудистыми заболеваниями, нейропатией или диабетической язвой стопы.

Острая травма почки

Ранние сообщения вызвали обеспокоенность по поводу острого повреждения почек (АКИ) канаглифлозином, но в крупных испытаниях (CREDENCE, CANVAS) не было обнаружено увеличения показателей АКИ по сравнению с плацебо. Эмпаглифлозин и дапаглифлозин продемонстрировали нейтральное или защитное воздействие на функцию почек. Все агенты требуют тщательного управления объемом во время острого заболевания.

Эвгликемический диабетический кетоацидоз (euDKA)

euDKA является редким, но серьезным классовым эффектом, чаще встречающимся у пациентов с диабетом 1 типа (не помеченный) или при диабете 2 типа в условиях стресса (например, хирургия, длительное голодание). Канаглифлозин может иметь немного более высокую зарегистрированную заболеваемость, возможно, из-за его большей гликемической эффективности. FDA выпустило предупреждение класса; всем пациентам следует рекомендовать остановить ингибиторы SGLT2 во время острой болезни или до запланированной операции.

Другие заметные побочные эффекты

  • Переломы костей: Первоначальные данные CANVAS вызвали обеспокоенность по поводу переломов (HR 1.26), но последующие анализы из CANVAS-R и других баз данных не подтвердили значительный риск. Сигнал перелома не был замечен в EMPA-REG, DECLARE или DAPA-HF. Риск перелома остается теоретическим соображением для канаглифлозина, особенно у пожилых пациентов с остеопорозом.
  • Исчерпание объема: Мочегонные эффекты вызывают гипотонию и головокружение, особенно у пожилых людей и тех, кто использует петлевые диуретики. Коррекция дозы и мониторинг рекомендуются для всех трех агентов.
  • Гангрена Фурнье: Некротический фасциит промежности был зарегистрирован со всеми ингибиторами SGLT2, но частота чрезвычайно низкая (<0,01%) и статистически не отличается среди агентов.

Дозирование, администрирование и практические соображения

Agent Usual Starting Dose Maximum Dose eGFR Threshold for Initiation Dosing Frequency Food Effect
Canagliflozin 100 mg once daily 300 mg once daily ≥30 mL/min/1.73 m² Once daily before the first meal Take before first meal of the day
Dapagliflozin 5–10 mg once daily 10 mg once daily ≥25 mL/min/1.73 m² Once daily, any time No food restriction
Empagliflozin 10 mg once daily 25 mg once daily ≥20 mL/min/1.73 m² Once daily, any time No food restriction

Канаглифлозин необходимо принимать перед первым приемом пищи в день, чтобы снизить риск постдозировочной гипергликемии (из-за нецелевого ингибирования SGLT1) и желудочно-кишечных побочных эффектов.Дапаглифлозин и эмпаглифлозин можно принимать без учета приема пищи, предлагая большую гибкость.

Стоимость и страховое покрытие

Канаглифлозин доступен в качестве дженерика в нескольких странах, что существенно снижает затраты из своего кармана. Дапаглифлозин и эмпаглифлозин остаются фирменными в большинстве регионов, хотя дженерик дапаглифлозин появился в конце 2023 года. Доступ к формуле широко варьируется; пациенты могут столкнуться с более высокими коплатами за недженерические варианты. В оранжевой книге FLT:0 FDA перечислены эксклюзивность патентов и доступность дженериков. Для пациентов с ограничениями по стоимости дженерик канальфлозин часто является наиболее доступным выбором, где это доступно.

Какой ингибитор SGLT2 выбрать?

Индивидуальный отбор имеет решающее значение. Ключевые факторы принятия решений включают:

  • История ампутации, заболевания периферических артерий или ранее существовавших язв стопы: Избегайте канаглифлозина. Эмпаглифлозин или дапаглифлозин являются более безопасным выбором.
  • Установленная сердечная недостаточность с уменьшенной фракцией выброса: Эмпаглифлозин или дапаглифлозин имеют надежные данные испытаний и показания FDA для HFrEF (с диабетом или без него).
  • Хроническая болезнь почек (eGFR 25-45 мл/мин/1,73 м2): Дапаглифлозин и эмпаглифлозин могут быть инициированы при более низких порогах eGFR. Канаглифлозин может быть продолжен, если уже находится на терапии, но не инициирован ниже eGFR 30.
  • Необходимость максимального снижения гликемии: Канаглифлозин 300 мг может предложить скромное преимущество в уменьшении HbA1c, но разница невелика и должна быть взвешена с учетом риска ампутации.
  • Стоимость: Дженерик канаглифлозин является наиболее экономичным вариантом при наличии, что делает его привлекательным для пациентов без страхового покрытия для фирменных агентов.
  • Потребительское предпочтение однократного ежедневного приема без ограничений по питанию: Дапаглифлозин и эмпаглифлозин обеспечивают большую гибкость.

Клиницисты также должны учитывать, что все три агента снижают артериальное давление на 3-5 мм рт.ст. и способствуют снижению веса (1-3 кг).

Заключение

Канаглифлозин, дапаглифлозин и эмпаглифлозин являются высокоэффективными ингибиторами SGLT2 с хорошо зарекомендовавшими себя гликемическими, сердечно-сосудистыми и почечными преимуществами. Тем не менее, они не являются взаимозаменяемыми. Канаглифлозин предлагает немного большее снижение HbA1c и более низкую общую стоимость, но его повышенный риск ампутаций нижних конечностей и требование принимать его до еды ограничивают его использование в определенных группах населения. Эмпаглифлозин и дапаглифлозин имеют более широкие доказательства сердечной недостаточности и ХБП у пациентов с диабетом и без него, и им не хватает предупреждения об ампутации. Назначители должны основывать свой выбор на индивидуальных профилях пациентов, включая историю ампутации, eGFR, состояние сердечной недостаточности и соображения стоимости. Регулярный мониторинг побочных эффектов - генитальных инфекций, истощения объема и DKA - необходим для всех агентов. Как и при любой терапии диабета, совместное принятие решений между клиницистом и пациентом приводит к лучшим результатам.

Эта статья предназначена для образовательных целей и не заменяет профессиональные медицинские консультации. Всегда консультируйтесь с лицензированным врачом, прежде чем начинать или изменять какой-либо режим лечения.