Table of Contents

Метаболический перекресток: гормоны щитовидной железы, ожирение и диабет

Глобальный рост ожирения и диабета 2 типа представляет собой одну из самых насущных проблем общественного здравоохранения 21-го века. Эти два условия часто сосуществуют, создавая порочный круг, который усложняет лечение и ухудшает результаты. Новые данные указывают на щитовидную железу как на критический посредник в этих отношениях. Гормоны щитовидной железы - трийодтиронин (T3) и тироксин (T4) - являются главными регуляторами метаболизма, влияя на расход энергии, гомеостаз глюкозы и липидный обмен. Когда функция щитовидной железы становится ненормальной, она может как способствовать увеличению веса, так и ухудшать гликемический контроль, особенно у пациентов, уже живущих с диабетом. Понимание этой связи имеет важное значение для клиницистов, стремящихся обеспечить комплексную, эффективную помощь.

Гормоны щитовидной железы как метаболические привратники

Гормоны щитовидной железы оказывают свое действие связыванием с ядерными рецепторами, регулирующими транскрипцию генов. T3, биологически активная форма, активизирует гены, участвующие в митохондриальном разъединении, гликолизе, глюконеогенезе и липолизе. Это приводит к базальному метаболизму (BMR), термогенезу и окислению субстрата. У здоровых людей нормальная функция щитовидной железы обеспечивает стабильный энергетический баланс. Даже небольшие отклонения в уровнях гормонов щитовидной железы могут производить значительные метаболические сдвиги. Например, субклинический гипотиреоз, определяемый как повышенный ТТГ с нормальным свободным T4, связан с уменьшением BMR на 5-15%, что со временем может привести к значительному увеличению веса. Кроме того, гормоны щитовидной железы усиливают секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы и потенцируют действие инсулина в периферических тканях, что делает их незаменимыми для удаления глюкозы.

Молекулярные механизмы выходят далеко за рамки простой метаболической модуляции. Гормоны щитовидной железы влияют на экспрессию ключевых ферментов в метаболизме глюкозы, в том числе фосфоенолпируваткарбоксикиназы (ПЭПКК) и глюкозо-6-фосфатазы, которые играют роль в глюконеогенезе. Они также регулируют активность симпатической нервной системы, что в свою очередь влияет на термогенез в коричневой жировой ткани. Эта слоистая регуляторная сеть означает, что даже субклиническая дисфункция щитовидной железы может каскадироваться в измеримые метаболические нарушения в течение месяцев и лет.

Дисфункция щитовидной железы и ожирение: двунаправленные отношения

Гипотиреоз и увеличение веса

Гипотиреоз — наиболее распространенное расстройство щитовидной железы, поражающее до 5 % общей популяции, с более высокой распространенностью у женщин и у лиц старше 60 лет. Отличительной чертой открытого гипотиреоза является низкая скорость метаболизма, что непосредственно способствует накоплению жировой ткани. Пациенты часто сообщают об усталости, непереносимости холода и необъяснимом наборе веса. Исследования последовательно показывают, что у пациентов с гипотиреозом более высокий индекс массы тела (ИМТ) и большая окружность талии по сравнению с контролем эутиреоза. Механизмы выходят за рамки сниженного БМР: дефицит гормонов щитовидной железы также ухудшает липолиз, снижает термогенез и изменяет экспрессию гормонов, регулирующих аппетит, таких как лептин. У пациентов с диабетом эти эффекты усугубляются резистентностью к инсулину и гиперинсулинемией, которые дополнительно стимулируют накопление жира.

Увеличение веса при гипотиреозе — это не просто вопрос калорийности. Снижение расхода энергии в состоянии покоя может достигать 350—500 калорий в день в открытых случаях, а это означает, что пациент, придерживающийся одной и той же диеты, будет накапливать примерно 1-2 фунта жира в месяц. Более того, состав набранного веса отличается: гипотиреоз способствует накоплению подкожной и висцеральной жировой ткани, причем висцеральный жир особенно вреден для метаболизма. У пациентов с диабетом эта висцеральная жировая ткань ухудшает резистентность к инсулину и увеличивает сердечно-сосудистый риск, создавая петлю обратной связи, которую трудно разорвать, не устранив основной дефицит щитовидной железы.

Гипертиреоз и потеря веса

И наоборот, гипертиреоз ускоряет метаболизм и катаболизм, приводя к потере веса, несмотря на повышенный аппетит. Хотя это может показаться полезным, потеря веса часто сопровождается потерей мышечной массы и плотности костей. У пациентов с диабетом неконтролируемый гипертиреоз может ухудшить гипергликемию за счет увеличения печеночного глюконеогенеза и снижения периферической чувствительности к инсулину. Это создает парадоксальную ситуацию, когда потеря веса не приводит к улучшению метаболического здоровья. Кроме того, сердечно-сосудистый штамм гипертиреоза может быть опасным, особенно у пациентов с ранее существовавшими диабетическими осложнениями.

Гипертиреоз также ускоряет желудочно-кишечный транзит, что может повлиять на всасывание пероральных препаратов от диабета и питательных веществ. Пациенты могут испытывать непредсказуемые колебания глюкозы в крови, что делает дозирование инсулина особенно сложным. Сочетание повышенного аппетита, быстрого опорожнения желудка и измененной чувствительности к инсулину означает, что гликемический контроль часто быстро ухудшается у пациентов с гипертиреозом, требуя тщательного мониторинга и частых корректировок лекарств.

Ось жировой щитовидной железы

Появляющиеся исследования выявили жировую ткань как активный эндокринный орган, который двунаправленно взаимодействует с щитовидной железой. Адипокины, такие как лептин, адипонектин и резистин, влияют на секрецию ТТГ и метаболизм периферических гормонов щитовидной железы. Лептин, который повышен при оси ожирения, стимулирует высвобождение ТТГ. Хронический избыток лептина может привести к резистентности к лептину, что может притупить этот стимулирующий эффект и способствовать центральному гипотиреозу, иногда наблюдаемому у тучных людей. Адипонектин, который обратно коррелирует с адипозностью, усиливает чувствительность к инсулину и может защищать от дисфункции щитовидной железы. У больных ожирением диабетический профиль сильно нарушается, при низком адипонектине и высоком лептине, создавая дополнительную нагрузку на регуляцию щитовидной железы.

Оригинальное название: The Interplay with Diabetes: A Two-Way Street

Связь между функцией щитовидной железы и диабетом двунаправленная и сложная. С одной стороны, нарушения щитовидной железы могут непосредственно влиять на метаболизм глюкозы. Т3 стимулирует транскрипцию транспортера глюкозы GLUT4 в скелетных мышцах и жировой ткани, усиливая поглощение глюкозы инсулино-опосредованным образом. При гипотиреозе этот механизм притупляется, способствуя резистентности к инсулину. С другой стороны, сам диабет может влиять на функцию щитовидной железы. Резистентность к инсулину связана со сдвигом метаболизма гормонов щитовидной железы, благоприятствуя превращению Т4 в обратный Т3 (неактивный метаболит) по сравнению с активным Т3. Гипергликемия и воспалительная среда диабета также ухудшают гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную ось, приводя к снижению секреции ТТГ и изменению отрицательной обратной связи. Это может привести к появлению картины «синдрома болезни щитовидной железы» или синдрома низкого Т3 у плохо контролируемых больных диабетом.

Эпидемиологические данные подчеркивают клиническую значимость этого взаимодействия. Мета-анализ, опубликованный в Thyroid, показал, что распространенность гипотиреоза среди пациентов с диабетом 2 типа составляет примерно 20-30% по сравнению с 5% в общей популяции. Кроме того, пациенты с обоими состояниями имеют худший гликемический контроль, более высокие уровни HbA1c и большую трудность в достижении потери веса. Даже субклинический гипотиреоз — часто бессимптомный — связан с 40% повышенным риском развития диабета 2 типа в течение 10-летнего периода.

Особого внимания заслуживает аутоиммунная связь. Диабет 1 типа — аутоиммунное состояние, а у пациентов с диабетом 1 типа заметно повышен риск развития аутоиммунного заболевания щитовидной железы, в частности тиреоидита Хашимото. Общая генетическая восприимчивость включает гаплотипы HLA и полиморфизмы в иммунорегуляторных генах, таких как CTLA-4 и PTPN22. До 30% пациентов с диабетом 1 типа развивают аутоантитела щитовидной железы, а ежегодный скрининг щитовидной железы является стандартом ухода в этой популяции. При диабете 2 типа аутоиммунная связь менее выражена, но наличие аутоантител щитовидной железы по-прежнему имеет последствия для прогрессирования заболевания и ответа на лечение.

Клинические данные: ключевые исследования и их последствия

  • Проспективная когорта из более чем 10 000 человек с диабетом 2 типа в 2021 году показала, что у людей с повышенным ТТГ (≥ 2,5 мМЕ / л) на исходном уровне был в 1,5 раза более высокий риск прогрессирования ожирения в течение 5 лет, независимо от возраста, пола и продолжительности диабета.
  • Другое исследование в Диабетология продемонстрировало, что заместительная терапия гормонами щитовидной железы у пациентов с сахарным диабетом с субклиническим гипотиреозом привела к снижению HbA1c на 0,5% и снижению массы тела на 2-3 кг в течение 12 месяцев по сравнению с плацебо.
  • Исследования Европейской ассоциации щитовидной железы показывают, что жировая ткань у пациентов с гипотиреозом выделяет более высокие уровни провоспалительных цитокинов (TNF-альфа, IL-6), которые ухудшают резистентность к инсулину и могут способствовать развитию неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD).
  • Рандомизированное исследование показало, что добавление лиотиронина (синтетического Т3) к левотироксину у пациентов с диабетом с постоянными симптомами гипотиреоза привело к лучшей потере веса и улучшению профилей холестерина по сравнению с одним только левотироксином.
  • Продольные данные Роттердамского исследования показали, что у людей с субклиническим гипотиреозом был в 1,7 раза повышенный риск развития метаболического синдрома в течение 6-летнего периода наблюдения, обусловленный в основном увеличением окружности талии и глюкозы натощак.

Эти результаты подчеркивают необходимость регулярного скрининга щитовидной железы у пациентов с диабетом, особенно у тех, кто имеет избыточный вес или ожирение. Американская ассоциация щитовидной железы (ATA) и Эндокринное общество рекомендуют измерять ТТГ по крайней мере ежегодно у всех пациентов с диабетом 2 типа, и чаще, если вес или гликемический контроль неоптимальны.

Механистические идеи из моделей животных

Исследования на животных дали дополнительную ясность в отношении механизмов, связывающих дисфункцию щитовидной железы с ожирением и диабетом. У крыс, подвергшихся тиреоидэктомии, наблюдается заметное снижение экспрессии GLUT4 в скелетных мышцах, наряду с нарушением передачи сигналов инсулина по пути IRS-1/PI3K/Akt. Замена гормона щитовидной железы восстанавливает эти дефициты, подтверждая прямую роль T3 в поддержании чувствительности к инсулину. В моделях генетически тучных мышей было показано, что введение аналогов T3 увеличивает расход энергии, уменьшает жировую массу и улучшает толерантность к глюкозе без сердечных побочных эффектов родного T3. Эти результаты стимулировали интерес к разработке селективных модуляторов рецепторов гормонов щитовидной железы, которые могут нацеливаться на метаболические ткани, сохраняя сердце и кость.

Скрининг и диагностика в клинической практике

Тестирование функции щитовидной железы у больных диабетом следует тем же принципам, что и у населения в целом, но с некоторыми важными нюансами. ТТГ является тестом первой линии; нормальное значение колеблется от 0,45 до 4,5 мМЕ/л, хотя многие эндокринологи выступают за более узкий верхний предел 2,5-3,0 мМЕ/л у молодых людей и лиц с метаболическими заболеваниями. Когда ТТГ повышен, свободный Т4 следует измерять, чтобы отличить открытый гипотиреоз (низкий свободный Т4) от субклинического гипотиреоза (нормальный свободный Т4). Измерение аутоантител щитовидной железы (TPOAb и TgAb) может помочь подтвердить аутоиммунную этиологию, такую как тиреоидит Хашимото, который является наиболее распространенной причиной гипотиреоза. У пациентов с диабетом наличие аутоантител щитовидной железы также связано с более высоким риском других аутоиммунных состояний, включая диабет 1 типа.

Важно отметить, что у больных сахарным диабетом могут наблюдаться атипичные симптомы дисфункции щитовидной железы. Например, прибавку в весе из-за гипотиреоза можно ошибочно принять за простое переедание, а усталость можно отнести к плохому гликемическому контролю. И наоборот, вызванная гипертиреозом потеря веса может быть неправильно воспринята как положительный результат. Высокий показатель подозрения имеет решающее значение.

Проблемы в интерпретации

Несколько факторов могут осложнить тестирование щитовидной железы у больных сахарным диабетом. Ожирение само по себе связано с умеренным повышением ТТГ, вероятно, из-за опосредованной лептином стимуляции оси гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной. Это может привести к модели, имитирующей субклинический гипотиреоз, приводящей к потенциальному гипердиагностике. И наоборот, плохо контролируемый диабет может подавлять ТТГ через эффекты гипергликемии и воспаления, маскируя основную дисфункцию щитовидной железы. Лекарства, обычно используемые у пациентов с диабетом, также могут влиять на тесты щитовидной железы: было показано, что метформин немного снижает уровень ТТГ, в то время как некоторые ингибиторы SGLT2 могут изменять метаболизм гормонов щитовидной железы. Клиницисты должны знать об этих факторах и интерпретировать тесты щитовидной железы в контексте общей клинической картины пациента.

Стратегии управления для диабетического пациента с дисфункцией щитовидной железы

Замена гормонов щитовидной железы

Для диабетиков с явным гипотиреозом замена левотироксина (LT4) стандартна. Стартовая доза обычно составляет 1,6 мкг/кг идеальной массы тела, с корректировками на основе ответа ТТГ. У пациентов с ожирением доза может быть выше из-за увеличения объема распределения. Однако осторожность оправдана: чрезмерно агрессивное дозирование может вызвать субклинический гипертиреоз, что увеличивает риск фибрилляции предсердий и потери костной массы. Мониторинг ТТГ, свободного Т4 и клинического статуса должен происходить каждые 6-8 недель до стабилизации уровней, затем ежегодно.

На поглощение левотироксина могут влиять несколько факторов, распространенных у больных диабетом, включая гастропарез и применение таких препаратов, как карбонат кальция, добавки железа и секвестранты желчных кислот. Пациентам следует давать указание принимать левотироксин натощак, по крайней мере за 30–60 минут до завтрака, и отделять его от других лекарств не менее чем за 4 часа. У пациентов с документально подтвержденной мальабсорбцией жидкие или мягкие составы могут обеспечивать более последовательное всасывание.

Роль терапии Т3

Растет интерес к комбинированной терапии с ЛТ4 и лиотиронином (ЛТ3) для пациентов, которые остаются симптоматическими, несмотря на нормальный уровень ТТГ и свободного уровня Т4. Некоторые исследования показывают, что ЛТ3 может улучшить потерю веса и скорость метаболизма более эффективно, чем только ЛТ4, возможно, потому, что Т3 является основным активным гормоном на уровне ткани. Однако доказательства еще не окончательны, и терапия ЛТ3 несет риск транзиторного гипертиреоза, если ее не тщательно дозировать. Она должна быть зарезервирована для случаев, контролируемых эндокринологом.

Вмешательства в образ жизни

Потеря веса у больных диабетом с дисфункцией щитовидной железы требует комплексного подхода. Калорийное ограничение и повышенная физическая активность остаются основополагающими, но гипотиреозное состояние требует корректировок: очень низкокалорийная диета может дополнительно подавлять выработку Т3 и усугублять усталость, поэтому предпочтительны умеренные дефициты (500-750 ккал/день). Тренировка с отягощениями особенно полезна, поскольку она сохраняет постную массу и может слегка повысить BMR. Кроме того, обеспечение адекватного потребления йода и селена поддерживает функцию щитовидной железы, но добавки редко необходимы в йоддостаточных регионах. Рекомендуется обращение к зарегистрированному диетологу, страдающему как диабетом, так и заболеваниями щитовидной железы.

Периодическое голодание приобрело популярность как стратегия потери веса, но его применение у пациентов с гипотиреозом требует осторожности. Периоды голодания могут дополнительно подавлять уровни T3 и могут увеличить риск гипогликемии у пациентов с инсулином или сульфонилмочевиной. Если прерывистое голодание проводится, необходим тщательный мониторинг глюкозы в крови и функции щитовидной железы, и могут потребоваться корректировки лекарств.

Фармакологические соображения для диабетических лекарств

Выбор препаратов от диабета может оказывать значимое влияние на функцию щитовидной железы и массу тела. Агонисты рецепторов GLP-1, такие как семаглутид и лираглутид, способствуют значительной потере веса и могут оказывать благотворное влияние на функцию щитовидной железы благодаря своим противовоспалительным свойствам. В некоторых отчетах о случаях отмечается снижение уровня ТТГ у пациентов, получавших агонисты GLP-1, хотя клиническая значимость этого открытия неясна. Ингибиторы SGLT2 также способствуют потере веса и могут снижать сердечно-сосудистый риск, но их влияние на функцию щитовидной железы плохо характеризуется. И наоборот, инсулинотерапия и сульфонилмочевины связаны с увеличением веса, что может усугубить метаболические проблемы гипотиреоза. У пациентов с ожирением диабетические препараты с гипотиреозом могут обеспечить дополнительные метаболические преимущества за пределами гликемического контроля.

Особые группы населения и соображения

Синдром поликистозных яичников (PCOS)

СПКЯ распространена у женщин с диабетом 2 типа и связана как с резистентностью к инсулину, так и с повышенной распространенностью аутоиммунного заболевания щитовидной железы. Общие патофизиологические особенности, включая хроническое воспаление низкой степени, гиперинсулинемию и измененные уровни глобулина, связывающего половые гормоны, создают сложную эндокринную среду, которая требует тщательного управления. У женщин с СПКЯ, диабетом и гипотиреозом лечение должно одновременно охватывать все три состояния, с акцентом на модификацию образа жизни, терапию метформином и замену гормонов щитовидной железы, как указано.

Неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD)

НАЖБП все чаще признается печеночным проявлением метаболического синдрома и распространен как у больных сахарным диабетом, так и у пациентов с гипотиреозом. Гипотиреоз способствует НАЖБП за счет снижения окисления печеночного жира, увеличения de novo липогенеза и нарушения клиренса триглицеридов из печени. Было показано, что замена гормонов щитовидной железы улучшает уровни ферментов печени и снижает печеночный стеатоз у пациентов с гипотиреозом и НАЖБП. Учитывая высокую распространенность НАЖБП в диабетических популяциях, скрининг щитовидной железы следует рассматривать у любого больного диабетом с необъяснимым повышением ферментов печени.

Будущие направления исследований

Несмотря на явную связь между дисфункцией щитовидной железы и ожирением при диабете, несколько вопросов остаются без ответа. Необходимы крупномасштабные рандомизированные контролируемые исследования, чтобы определить, может ли целевая терапия щитовидной железы снизить заболеваемость диабетом в группах риска. Потенциальная роль трийодтирониновых метаболитов, таких как 3,5-T2, в содействии окислению жира без сердечных побочных эффектов является активной областью исследования. Кроме того, микробиом кишечника появляется в качестве модулятора как метаболизма гормонов щитовидной железы, так и чувствительности к инсулину; понимание этой оси может открыть новые терапевтические возможности. Подходы к точной медицине, которые включают генетические варианты в транспортерах гормонов щитовидной железы и рецепторах, могут в конечном итоге позволить клиницистам адаптировать лечение к отдельным пациентам. Наконец, необходимо изучить взаимодействие между функцией щитовидной железы и новыми антидиабетическими препаратами, такими как агонисты рецепторов GLP-1 и ингибиторы SGLT2, поскольку эти препараты также влияют на массу тела и метаболические пути.

Новые терапевтические цели

Несколько новых терапевтических стратегий исследуются для лечения ожирения и диабета посредством модуляции функции щитовидной железы. Селективные агонисты рецептора гормона щитовидной железы (TRβ), такие как ресметиром, продемонстрировали многообещающие результаты в снижении печеночного стеатоза и улучшении липидных профилей без сердечных побочных эффектов, связанных с активацией TRα. Эти агенты могут иметь особую полезность у пациентов с диабетом с НАЖБП и сопутствующим гипотиреозом. Кроме того, тиромиметики, которые нацелены на митохондриальные белки, разъединяющиеся в коричневой жировой ткани, разрабатываются в качестве потенциальных методов лечения ожирения. Хотя эти агенты все еще находятся на ранних стадиях исследования, они представляют собой многообещающий путь для будущих методов лечения, которые могут использовать метаболические преимущества гормонов щитовидной железы при минимизации их неблагоприятных эффектов.

Заключение

Связь между функцией щитовидной железы и ожирением у пациентов с диабетом не просто коррелирует; она отражает глубокие патофизиологические связи, которые имеют прямые клинические последствия. Неадекватный скрининг на расстройства щитовидной железы в этой популяции может привести к упущенным возможностям для улучшения управления весом, гликемического контроля и общего состояния здоровья. И наоборот, надлежащее решение дисфункции щитовидной железы - будь то левотироксин, модификации образа жизни или и то, и другое - может обеспечить значительные преимущества. Учитывая высокую распространенность и мультипликативные риски, необходим многодисциплинарный подход, который включает эндокринологию, первичную помощь и питание. Поскольку исследования продолжают распутывать задействованные механизмы, клиницисты должны оставаться бдительными и проактивными при оценке статуса щитовидной железы как стандартного компонента комплексного ухода за диабетом.

Для дальнейшего чтения см. ATA Clinical Practice Guidelines on Hypothyroidism, Endocrine Society’s Clinical Practice Guideline for diabetes and thyroid disease, а также недавний систематический обзор в Thyroid Research, изучающий функцию щитовидной железы и ожирение при диабете 2 типа. Дополнительные ресурсы включают комплексный обзор, опубликованный в Frontiers in Endocrinology о взаимодействии гормонов щитовидной железы и метаболизма глюкозы.