За последнее десятилетие лечение диабета 1 типа было изменено системами доставки инсулина замкнутого цикла, часто называемыми искусственными устройствами поджелудочной железы. Эти системы сочетают непрерывный монитор глюкозы (CGM) и инсулиновую помпу с алгоритмом, который автоматически регулирует доставку инсулина на основе показаний глюкозы в реальном времени. В то время как современные устройства искусственной поджелудочной железы значительно улучшают гликемический контроль и уменьшают бремя постоянного самоконтроля, они по-прежнему полагаются на компоненты датчиков, которые должны заменяться каждые семь-четырнадцать дней и которые в конечном итоге способствуют медицинским отходам. Новая волна исследований изучает использование биоразлагаемых датчиков, которые могут растворяться или безопасно разрушаться внутри тела после их функционального срока службы. Эти датчики обещают уменьшить хирургические риски, улучшить комфорт пациента и снизить экологический след ухода за диабетом. В этой статье рассматривается наука, стоящая за биоразлагаемыми датчиками, их потенциальная интеграция в искусственные системы поджелудочной железы следующего поколения, препятствия, которые остаются, и перспективы клинического принятия.

Как работают современные искусственные устройства поджелудочной железы

Искусственное устройство поджелудочной железы, более точно называемое гибридной системой с замкнутым контуром, состоит из трех основных компонентов: CGM, который измеряет интерстициальные уровни глюкозы каждые несколько минут, инсулиновый насос, который доставляет инсулин быстрого действия, и алгоритм управления, который использует данные CGM, чтобы командовать насосом для увеличения, уменьшения или приостановки доставки инсулина. Цель состоит в том, чтобы максимально сохранить уровень глюкозы в крови в целевом диапазоне, уменьшая как гипергликемию, так и гипогликемию. Текущие коммерческие системы, такие как Medtronic MiniMed 670G, Tandem t:slim X2 с контролем IQ и Omnipod 5, продемонстрировали улучшенные уровни времени в диапазоне и более низкие уровни HbA1c в клинических испытаниях. Однако датчики CGM, используемые в этих системах, как правило, одноразовые, электрохимические устройства, которые необходимо заменять каждые 7-14 дней, и вставка датчика требует нового подкожного размещения каждый раз. Более того, эти датчики и их передатчики генерируют электронные отходы в течение

Что такое биоразлагаемые датчики?

Биоразлагаемые датчики являются имплантируемыми или носимыми устройствами, изготовленными из материалов, которые могут распадаться на безвредные побочные продукты после того, как они служили своей цели. В контексте систем искусственной поджелудочной железы биоразлагаемый датчик идеально функционировал бы как CGM в течение определенного периода - потенциально недель или месяцев - а затем деградировать в вещества, которые организм может безопасно метаболизировать или выделять. Это устраняет необходимость в отдельной процедуре удаления и уменьшает накопление неразлагаемых отходов от используемых датчиков. Исследования биоразлагаемой электроники ускорились за последние пять лет, что обусловлено достижениями в материаловедении и микрофабрикации. Общие биоразлагаемые материалы включают шелковый фиброин, целлюлозу, поли(молочная ко-гликолевая кислота) (PLGA), магний, цинк и некоторые органические полупроводники. Эти материалы могут быть спроектированы для разложения с контролируемой скоростью, от дней до нескольких месяцев, в зависимости от применения.

Ключевые кандидаты на материал для биоразлагаемых датчиков глюкозы

Шелковый фиброин является белком, полученным из коконов шелкопряда. Он является биосовместимым, механически прочным и может быть обработан в тонкие пленки или гидрогели, которые содержат чувствительные к глюкозе ферменты или наночастицы. Датчики на основе шелка могут быть адаптированы для разложения в течение недель или месяцев путем корректировки условий обработки. Магний и цинк представляют собой металлы, которые быстро разъедают в физиологических средах.PLGA и другие синтетические полимеры обычно используются в резорбируемых швах и системах доставки лекарств; они разлагаются в молочную и гликолевую кислоты, которые естественным образом устраняются. Биоразлагаемый датчик глюкозы может использовать комбинацию этих материалов: субстрат на основе шелка, электроды магния и слой фермента глюкозооксида

Интеграция биоразлагаемых датчиков в искусственную поджелудочную железу

Переход от существующих одноразовых CGM к полностью биоразлагаемым датчикам требует переосмысления всей конструкции датчика, источника питания и беспроводной связи. В то время как сам материал датчика может быть биоразлагаемым, связанная с ним электроника — передатчик, антенна, батарея — также должна быть биоразлагаемой или быть разработанной, чтобы оставаться вне тела. Один из подходов, который исследуется, — это двухчастная система: биоразлагаемый подкожный датчик, который использует простую электрохимическую ячейку, питаемую биотопливной ячейкой (также биоразлагаемой) и носимый пластырь, который считывает данные через беспроводную связь на коротком расстоянии и передает ее в инсулиновую помпу и контроллер. Биотопливная ячейка может собирать энергию из глюкозы и кислорода в ткани, устраняя необходимость во внешней батарее. Исследователи из таких учреждений, как MIT Media Lab и ETH Zürich продемонстрировали прототип биотопливных ячеек, которые работают

Потенциальная архитектура системы

  • Подкожный биоразлагаемый сенсорный массив: Небольшой гибкий пластырь, помещенный под кожу, содержащий несколько чувствительных к глюкозе элементов, каждый со слегка отличающимся временем деградации для обеспечения непрерывного покрытия.
  • Биоразлагаемый биотопливный элемент:] Преобразует глюкозу и кислород в электричество для питания датчика и крошечного передатчика. Топливный элемент также деградирует после того, как его выходная энергия падает.
  • Переходная беспроводная метка: Схема, изготовленная из магния и шелка, которая передает данные глюкозы внешнему приемнику. Тег может быть разработан для растворения при смачивании или после заданного периода.
  • Внешнее реле и контроллер: Носимое устройство (например, умные часы или насос), которое принимает данные датчика, запускает алгоритм замкнутого цикла и командует инсулиновой помпой.

Клинические и экологические преимущества

Биоразлагаемые датчики имеют ряд преимуществ перед постоянными или многократно заменяемыми датчиками:

  • Устранение процедур извлечения датчиков.] Поскольку датчик растворяется, нет необходимости во второй операции по его удалению, что снижает риск заражения и рубцевания. Это особенно полезно для педиатрических пациентов, которым может потребоваться много замен датчиков в течение жизни.
  • Сокращение медицинских отходов.] Каждый неразлагаемый датчик CGM способствует образованию острых отходов и электронных отходов. Биоразлагаемый датчик, который превращается в CO2, воду и минералы, резко снижает эту экологическую нагрузку. Всемирная организация здравоохранения подчеркнула растущую проблему медицинских отходов, а биоразлагаемая электроника соответствует целям устойчивого развития.
  • Улучшение комфорта и соответствия пациента.] Более длительный датчик, который не требует еженедельной вставки, может уменьшить боль, неудобства и раздражение кожи, связанное с частыми изменениями датчика. У некоторых пациентов развиваются аллергические реакции на клеевые пятна; биоразлагаемый датчик может использовать биоадгезив, полученный из хитозана или альгината, который менее раздражает.
  • Потенциал для более глубокого мониторинга тканей. Поскольку датчик не нужно удалять, он может быть имплантирован в ткани, к которым нелегко получить доступ для частой замены, что позволяет измерять глюкозу в альтернативных участках (например, внутримышечно или в брюшинной полости).
  • Хотя первоначальные исследования и производство могут быть дорогостоящими, один имплантируемый биоразлагаемый датчик, который длится несколько месяцев, может быть дешевле, чем десятки одноразовых датчиков за тот же период, особенно при учете сокращенных посещений клиники для обучения вставке датчиков.

Современные вызовы и технические трудности

Несмотря на обещание, необходимо преодолеть несколько существенных препятствий, прежде чем биоразлагаемые датчики могут быть использованы в устройствах искусственной поджелудочной железы:

Стабильность и точность датчиков в течение всей жизни

Основная задача заключается в поддержании точных показаний глюкозы в течение всего функционального периода, особенно когда датчик начинает разрушаться. Поскольку материал разъедает или разрушается, электрохимические свойства изменяются, что приводит к дрейфу в калибровке. Текущие CGM требуют калибровки каждые несколько часов или дней с использованием показаний глюкозы в крови пальцами; биоразлагаемый датчик должен либо сам калибрующийся механизм, либо длительный стабильный период, чтобы быть клинически приемлемым. Исследователи изучают использование рационетрическое зондирование — измерение соотношения двух сигналов, один из которых является ссылкой, которая также ухудшается — для коррекции дрейфа. исследование в Nature Biomedical Engineering продемонстрировало датчик глюкозы на основе шелка, который поддерживал точность в течение более двух недель у крыс, но масштабирование для использования человеком и продление долговечности до месяцев остается активной областью исследования.

Биосовместимость и реакция инородного тела

Даже биоразлагаемые материалы могут вызвать иммунный ответ. Организм может инкапсулировать датчик в волокнистую капсулу, изолируя его от интерстициальной жидкости и вызывая потерю сигнала. Исследователи покрывают датчики иммуномодулирующими покрытиями (например, с помощью PLGA, высвобождающего дексаметазон) для подавления реакции инородного тела. Сами побочные продукты деградации также должны быть нетоксичными и не должны вызывать местное воспаление. Деградация магния высвобождает газообразный водород, который может создавать подкожные карманы; конструкции должны позволять газу безопасно диффундировать.

Мощность и беспроводная связь

Питание биоразлагаемого датчика нетривиально. Биотопливные элементы, которые собирают глюкозу, имеют ограниченную выходную мощность (порядка микроватт на квадратный сантиметр), чего может быть недостаточно для непрерывной беспроводной передачи. Исследователи изучают хранение энергии с использованием биоразлагаемых суперконденсаторов, изготовленных из углеродных нанотрубок и целлюлозы, которые могут хранить энергию, чтобы позволить прерывистые всплески передачи. Альтернативно, датчик может питаться беспроводным путем от внешнего источника с помощью индуктивной связи с использованием растворяющей катушки. Команда в Университете Цюриха сообщила о полностью биоразлагаемом беспроводном приемнике питания, который может позволить имплантированным датчикам общаться без внутренних батарей.

Производство и масштабируемость затрат

Производство биоразлагаемых датчиков с согласованными свойствами в коммерческом масштабе является сложной задачей. Многие материалы (например, шелковый фиброин) получены из натуральных продуктов с пакетной изменчивостью. Процессы изготовления в чистых помещениях должны быть адаптированы для обработки биоразлагаемых компонентов без их разложения во время сборки. Экономическая осуществимость биоразлагаемых датчиков по сравнению с установленными одноразовыми датчиками зависит от стоимости биосовместимых материалов и выхода надежных устройств. Промышленное сотрудничество, такое как партнерство между Medtronic и академическими лабораториями, будет иметь важное значение для преодоления разрыва от прототипа к продукту.

Регуляторные проблемы

Регулирующие органы, включая FDA и EMA, еще не установили четкий путь для биоразлагаемой медицинской электроники. Комбинированные продукты, которые включают как лекарственное средство (например, противовоспалительное покрытие), так и устройство, требуют более сложных представлений. Продукты деградации должны быть доказаны безопасными в долгосрочной перспективе, а производительность датчика должна быть эквивалентной или лучше, чем существующие CGM. В Европе проводятся клинические испытания на ранней стадии для биоразлагаемых датчиков для других применений (например, мониторинг внутричерепного давления), которые могут проложить путь для устройств диабета.

Будущие направления и текущие исследования

Несколько интересных направлений исследований могут ускорить переход к биоразлагаемым датчикам для систем искусственной поджелудочной железы:

  • Многоплексные датчики, которые измеряют глюкозу вместе с другими биомаркерами (например, кетоны, лактат) могут обеспечить более полную метаболическую картину. Используя ту же биоразлагаемую платформу, исследователи из TU Darmstadt создали массивы, которые обнаруживают глюкозу и рН одновременно.
  • Умные гидрогели, которые набухают или меняют цвет в ответ на глюкозу, могут действовать как оптические датчики, не требующие электричества. Они могут считываться внешним ближним инфракрасным источником света, полностью устраняя необходимость в имплантированной электронике.
  • Сроки биодеградации замкнутого цикла — проектирование датчиков, которые деградируют с контролируемой скоростью, так что несколько датчиков могут быть имплантированы в пошаговом режиме, обеспечивая непрерывное покрытие по мере того, как один деградирует, а следующий становится активным.
  • Алгоритмы машинного обучения , которые могут интерпретировать данные с деградирующего датчика и компенсировать дрейф сигнала, могут продлить срок службы датчика, даже когда он начинает ломаться.
  • Интеграция с микроиглами, которые полностью растворяются — они позволяют безболезненную вставку, а затем исчезают, не оставляя следов.

Путь к клиническому усыновлению

В то время как видение полностью биоразлагаемого искусственного датчика поджелудочной железы все еще находится на расстоянии нескольких лет, постепенный прогресс достигнут. Наиболее вероятное краткосрочное применение - биоразлагаемый CGM, который длится 2-4 недели и заменяет текущие одноразовые датчики, все еще будучи беспроводным подключенным к внешнему передатчику. Это само по себе уменьшит количество отходов и частоту вставки. Следующим шагом будет полностью имплантируемая биоразлагаемая система с биотопливным элементом, работающая в течение 3-6 месяцев. Клинические испытания для таких устройств могут начаться в течение 5-7 лет, предполагая успешное решение проблем с мощностью и точностью.

  1. Демонстрация стабильного восприятия глюкозы в течение не менее 30 дней на большой животной модели.
  2. Разработка беспроводной, биоразлагаемой линии передачи данных, которая соответствует стандартам связи медицинского уровня (например, Служба связи медицинских имплантатов).
  3. Фаза I испытания на людях для подтверждения биосовместимости и отсутствия неблагоприятных последствий деградации.
  4. Ключевые испытания сравнивают биоразлагаемую искусственную систему поджелудочной железы со стандартной системой замкнутого цикла с точки зрения времени в диапазоне и безопасности.

Заключение

Биоразлагаемые датчики представляют собой рубеж в технологии диабета, которая согласуется с более широким продвижением к устойчивым, удобным для пациентов медицинским устройствам. Устраняя хирургические удаления, сокращая отходы и потенциально позволяя более длительную имплантацию, они могут улучшить качество жизни миллионов людей с диабетом 1 типа. Проблемы существенны, но сближение материаловедения, биоэлектроники и алгоритмического контроля приближает эту возможность к реальности. По мере продолжения исследований и масштабирования производства искусственная поджелудочная железа следующего поколения может не только автоматически регулировать глюкозу, но и не оставлять никаких следов.