Table of Contents

Микробиом человека включает триллионы бактерий, вирусов, грибков и других микроорганизмов, которые населяют различные участки тела, в частности кишечник, кожу, рот и дыхательные пути. Эта сложная экосистема функционирует как неотъемлемый орган, влияя на пищеварение, метаболизм, защиту от патогенов и, что важно, развитие и регуляцию иммунной системы. За последнее десятилетие все большее число исследований установило, что состав и разнообразие микробиома являются динамичными, меняющимися в ответ на диету, окружающую среду, лекарства и образ жизни. Одна из наиболее убедительных областей исследования касается взаимосвязи между разнообразием микробиома и риском аутоиммунных заболеваний. Аутоиммунные условия, которые влияют на примерно 5-10% населения мира, возникают, когда иммунная система теряет толерантность к собственным антигенам и начинает атаку на собственные ткани организма. Новые данные свидетельствуют о том, что потеря микробного богатства и разнообразия может быть ключевым экологическим триггером или фактором, способствующим этому нарушению самотолерантности. В этой статье исследуется, как изменения в разнообразии микробиома влияют на риск аутоиммунных заболеваний, основные механизмы, доказательства конкретных условий и потенциал для вмешательств, направленных

Микробиом: состав, разнообразие и функции

Микробиом кишечника человека является наиболее широко изученным микробным сообществом. У здорового взрослого человека кишечник содержит сотни и тысячи видов бактерий, причем доминирующей формой являются Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria и Proteobacteria. Разнообразие в этом контексте относится как к числу различных видов (богатство), так и к их относительному изобилию (равномерность). Микробиом с высоким разнообразием обычно считается отличительной чертой здоровья, поскольку он обеспечивает функциональную избыточность, а это означает, что если один вид потерян, другие могут выполнять аналогичные роли. Эта избыточность поддерживает устойчивость к нарушениям, таким как изменения в рационе питания или воздействие антибиотиков.

За пределами кишечника микробиомы существуют на коже, в полости рта, в легких и в урогенитальных трактах. Каждый участок имеет четкую микробную подпись, сформированную местными условиями окружающей среды. Микробиом кожи, например, включает в себя Стафилококк , Пропионибактерии и Коринбактерии и играет роль в барьерной функции и иммунном образовании. Микробиом полости рта является одним из самых разнообразных, с более чем 700 видами, обычно встречающимися, и он влияет на системное здоровье через связи с кишечником и иммунной системой.

Влияние микробиома на иммунную систему многогранно. Микробные компоненты, такие как липополисахарид (LPS), пептидогликан и флагеллин, распознаются рецепторами распознавания образов (PRR) на иммунных клетках, вызывая врожденные реакции. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), продуцируемые бактериальной ферментацией пищевых волокон, включая ацетат, пропионат и бутират, регулируют дифференцировку Т-клеток, способствуют расширению регуляторных Т-клеток (Treg) и повышают целостность кишечного барьера. Эти механизмы необходимы для поддержания иммунного гомеостаза и предотвращения воспалительных реакций против безвредных антигенов, включая самоткани.

Механизмы аутоиммунных заболеваний: потеря толерантности и воспалительные каскады

Аутоиммунные заболевания характеризуются нарушением самопереносимости, приводя к активации аутореактивных Т- и В-клеток. Точные триггеры часто неясны, но, как полагают, включают комбинацию генетической восприимчивости (например, определенных аллелей HLA) и факторов окружающей среды. Микробиом все чаще признается в качестве основной переменной окружающей среды, которая может либо способствовать, либо защищать от аутоиммунитета.

В здоровом состоянии иммунная система поддерживает толерантность через несколько контрольных точек. Центральная толерантность возникает в тимусе и костном мозге, где самореактивные лимфоциты устраняются. Механизмы периферической толерантности включают анергию, делецию и подавление Трегсом. Микробиом влияет на периферическую толерантность, формируя пул Трегс. Например, специфические штаммы кластеров IV и XIVa индуцируют колоректальные Трегс, в то время как Бактероиды fragilis способствуют противовоспалительным реакциям через полисахарид А (ПСА). Когда микробное разнообразие снижается, эти защитные сигналы могут быть ослаблены, перевернув баланс в сторону воспаления и аутоиммунитета.

Воспалительные каскады при аутоиммунных заболеваниях часто включают пути Th1, Th17 и Th2, в зависимости от состояния. Снижение разнообразия микробиома было связано с расширением провоспалительных бактерий (например, некоторых видов ]Prevotella при ревматоидном артрите) и потерей противовоспалительных видов (например, Faecalibacterium prausnitzii при воспалительном заболевании кишечника). Эти сдвиги могут изменять производство цитокинов, хемокинов и других медиаторов, которые приводят к тканеспецифическому воспалению.

Как разнообразие микробиома влияет на аутоиммунный риск: ключевые механизмы

1. Эпителиальный барьер целостности

Эпителиальная подкладка кишечника служит физическим и иммунологическим барьером, предотвращающим микробную транслокацию. Разнообразный микробиом поддерживает барьерную функцию, способствуя продуцированию слизи, экспрессии плотного соединения и секреции антимикробных пептидов. SCFA, особенно бутират, укрепляют эпителиальный барьер, индуцируя гены муцина и усиливая сборку плотного соединения. Когда разнообразие низкое, производство SCFA падает, и увеличивается проницаемость барьера - состояние, известное как «протекающий кишечник». Это позволяет бактериальным компонентам проникать в ламину и системную циркуляцию, активируя иммунные клетки и потенциально вызывая аутоиммунитет. Повышенная проницаемость кишечника была задокументирована у людей с диабетом 1 типа, рассеянным склерозом и системной красной волчанкой.

2. Иммунное образование и индукция трегов

Микробиом с высоким разнообразием представляет широкий спектр антигенов и метаболитов, которые обучают иммунную систему отличать себя от не-самостоятельных. Специфические бактерии управляют дифференциацией Tregs, которые подавляют аутореактивные Т-клетки. Например, Бифидобактерии infantis и Было показано, что увеличение частоты Treg у животных моделей. И наоборот, у микробиома с низким разнообразием может отсутствовать микробные сигналы, необходимые для поддержания устойчивого пула Treg, увеличивая риск самореактивности. Исследования на мышах без микробов показывают, что эти животные имеют глубоко недоразвитую иммунную систему с меньшим количеством Tregs и повышенной восприимчивостью к экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту (модель рассеянного склероза). Колонизация этих мышей со сложным микробиомом восстанавливает числа Treg и снижает тяжесть заболевания.

3. Молекулярная мимикрия и перекрестная реактивность

Некоторые микробные белки имеют последовательность или структурное сходство с человеческими самоантигенами. Когда иммунная система устанавливает ответ против таких микробных эпитопов, перекрестно-реактивные Т или В-клетки могут также атаковать ткани хозяина. Например, при ревматических заболеваниях сердца антитела против группы А Стрептококк М-белок перекрестно реагирует с миозином сердца. В контексте разнообразия микробиома более широкий микробный репертуар увеличивает вероятность воздействия на организмы, вызывающие мимикрию, что может показаться противоречивым для защиты. Однако разнообразие также усиливает иммунную регуляцию, которая может контролировать такие кросс-реактивные реакции. Чистый эффект может зависеть от баланса между провоспалительными и регуляторными сигналами — что-то, что способствует богатому, сбалансированному микробиому.

4. Метаболит-срединное регулирование

Помимо СКФА, микробиом производит множество метаболитов, которые влияют на иммунную функцию. Вторичные желчные кислоты, например, превращаются из первичных желчных кислот кишечными бактериями и воздействуют на ядерные рецепторы, такие как FXR и TGR5, чтобы модулировать воспаление. Метаболиты триптофана, такие как индол и кинуренин, активируют рецептор арилового углеводорода (AhR) на врожденных лимфоидных клетках и Т-клетках, способствуя продуцированию IL-22 и ремонту барьеров. Разнообразный микробиом производит более широкий спектр этих иммуномодулирующих молекул, поддерживая устойчивую противовоспалительную иммунную среду. Снижение разнообразия ограничивает этот метаболический выход, потенциально склоняя иммунную систему к провоспалительному состоянию.

Доказательства конкретных аутоиммунных заболеваний

Ревматоидный артрит (РА)

Ревматоидный артрит является хроническим воспалительным заболеванием суставов с известным генетическим компонентом (HLA-DRB1 общий эпитоп), но также значительным влиянием окружающей среды. Многочисленные исследования с использованием секвенирования 16S рРНК показали, что кишечный микробиом пациентов с РА показывает снижение разнообразия по сравнению со здоровыми средствами контроля. Примечательно, что уровни Faecalibacterium и Bifidobacterium часто преувеличены, в то время как Prevotella copri часто преобладают. В знаменательном исследовании Scher et al. (2013) пациенты с новым началом РА имели расширение Prevotella , которые коррелировали с активностью заболевания. Пероральный микробиом также изменяется в РА, с Porphyromonas gingivalis

Множественный склероз (MS)

Мультисклероз является демиелинизирующим аутоиммунным заболеванием центральной нервной системы. Исследования микробиома кишечника у пациентов с РС сообщили о снижении обилия Prevotella и Bacteroides и увеличении Akkermansia и Methanobrevibacter по сравнению с контрольной группой. Одно исследование показало, что микробиомы пациентов с РС имели более низкое общее разнообразие и были обогащены провоспалительными видами, такими как Pseudomonas и Mycoplana из здоровых доноров в пациентов с РС показала предварительные клинические преимущества, включая снижение частоты рецидивов и улучшение неврологической функции в небольших испытаниях. Экспериментальные модели дополнительно поддерживают причинную роль микробиома: у мышей, колон

Диабет 1 типа (T1D)

Диабет 1 типа является результатом аутоиммунного разрушения бета-клеток поджелудочной железы. Частота T1D резко возросла в западных странах, что связано с факторами окружающей среды. Исследования детей с риском развития T1D показали, что снижение разнообразия микробиома кишечника предшествует сероконверсии к позитивности аутоантител. Исследование BABYDIET показало, что младенцы, которые позже развили T1D, уменьшили обилие Бифидобактерий Лактобактерий и увеличение Бактероидов по сравнению с теми, кто остался здоровым. Продуцирующие бутират виды, такие как Faecalibacterium prausnitzii также истощены в случаях T1D. Было показано, что диетические вмешательства, которые увеличивают функцию клетчатки и ферментируемых пребиотиков, сохраняют функцию бета-к

Воспалительная болезнь кишечника (IBD)

В то время как IBD (болезнь Крона и язвенный колит) иногда классифицируется отдельно от классических аутоиммунных заболеваний, он включает иммуноопосредованное воспаление желудочно-кишечного тракта и сильно связан с дисбактериозом микробиома. Многочисленные исследования показывают, что пациенты с IBD значительно уменьшили микробное разнообразие, с потерей Firmicutes (особенно FLT:0) Faecalibacterium prausnitzii и расширением Proteobacteria (например, ] Escherichia coli . Снижение разнообразия коррелирует с тяжестью заболевания и плохой реакцией на терапию. Восстановление разнообразия посредством исключительного энтерального питания, FMT или пробиотиков является активной областью исследований. Успех FMT в лечении Clostridioides difficile инфекция вызвала интерес к применению подобных подходов к IBD, хотя результаты были смешанными из-за сложности заболевания.

Факторы, которые приводят к потере разнообразия микробиома и аутоиммунного риска

Использование антибиотиков

Антибиотики являются одним из самых мощных нарушителей разнообразия микробиома. Антибиотики широкого спектра действия могут снизить богатство видов на 30-50% в течение нескольких дней, и восстановление часто бывает неполным. Эпидемиологические исследования неоднократно связывали воздействие антибиотиков в раннем детстве - критическое окно развития - с повышенным риском аутоиммунных заболеваний, таких как T1D, IBD и ювенильный идиопатический артрит. Например, большое шведское когортное исследование показало, что дети, получавшие антибиотики в первый год жизни, имели значительно более высокий риск развития T1D позже. Предполагаемый механизм заключается в том, что антибиотики устраняют ключевые виды бактерий, ответственные за иммунное образование и индукцию Treg, оставляя хозяина уязвимым для самореактивности.

Западная диета

Типичная западная диета — с высоким содержанием обработанных продуктов, насыщенных жиров, рафинированных сахаров и низким содержанием клетчатки — является хорошо документированным фактором потери разнообразия микробиома. Пищевое волокно является основным субстратом для микробной ферментации, и его отсутствие голодает полезные бактерии, что приводит к коллапсу разнообразия. Эксперименты на животных показывают, что переход мышей с диеты с высоким содержанием клетчатки на диету с низким содержанием клетчатки быстро снижает обилие бактерий, разрушающих клетчатку, таких как и Кластеры. Исследования на людях подтверждают это: популяции с традиционными, богатыми клетчаткой диетами (например, охотники-собиратели Хадзы) демонстрируют гораздо более высокое разнообразие микробиома кишечника, чем западные популяции. Низкое потребление клетчатки было связано с повышенными показателями ВЗК, РА и РС в эпидемиологических исследованиях.

Кесарево сечение и Формула кормления

Способ доставки глубоко влияет на первоначальную микробную колонизацию младенцев. Вагинально доставленные младенцы приобретают микробиом, напоминающий вагинальную и кишечную флору их матери, с высоким содержанием Lactobacillus , Prevotella и Bifidobacterium. Бифидобактерии, в отличие от этого, колонизируются кесаревом сечением и бактериями окружающей среды, что приводит к снижению общего разнообразия и отсрочке приобретения ключевых комменсалов. Это нарушение было связано с повышенным риском астмы, аллергии и, возможно, аутоиммунных заболеваний. Аналогичным образом, кормление формулами (vs. грудное вскармливание) лишает младенцев олигосахаридов человеческого молока (HMO), которые селективно питают Bifidobacterium виды, дополнительно ограничивая разнообразие.

Другие экологические факторы

Стресс, лишение сна и отсутствие физической активности, как было показано, изменяют состав микробиома в сторону менее разнообразного состояния. Гормоны стресса, такие как норадреналин, могут непосредственно влиять на рост бактерий, в то время как хронический стресс увеличивает проницаемость кишечника и воспаление. Социальные и факторы образа жизни, которые уменьшают воздействие микробов (такие как урбанизация, более чистые условия жизни и меньшие размеры семьи), также гипотетически уменьшают разнообразие микробиома и способствуют росту заболеваемости аутоиммунными заболеваниями в промышленно развитых странах - так называемая гигиеническая гипотеза.

Терапевтические стратегии для восстановления разнообразия микробиома

Диетические вмешательства

Наиболее доступным и эффективным способом повышения разнообразия микробиома является диета. Высоковолокнистые, богатые растениями диеты, такие как средиземноморская диета, диета DASH или традиционные цельнопродуктовые диеты способствуют росту бактерий, разлагающих полисахариды, и увеличению производства СКФА. Долгосрочные диетические изменения могут значительно изменить микробиом в течение нескольких недель. Для аутоиммунных пациентов может потребоваться персонализированный подход, поскольку некоторые люди с ВЗК или целиакией могут реагировать на определенные волокна. Тем не менее, общие рекомендации включают ежедневное потребление 25-30 г клетчатки из различных источников (фрукты, овощи, бобовые, цельные зерна) и в том числе ферментированные продукты, такие как йогурт, кефир, кимчи и квашеная капуста, которые обеспечивают живые микробы.

Пробиотики и пребиотики

Пробиотики являются живыми микроорганизмами, предназначенными для придания пользы для здоровья при введении в достаточных количествах. Хотя не все пробиотики эффективны при всех условиях, специфические штаммы показали обещание в аутоиммунных контекстах. Например, Lactobacillus rhamnosus GG и Bifidobacterium animalis subsp. lactis были изучены в РА и РС, при этом некоторые испытания показали умеренное снижение показателей воспаления и симптомов. Пребиотики являются неусвояемыми волокнами, которые избирательно стимулируют рост полезных бактерий. Было показано, что инулин, фруктоолигосахариды (FOS) и галактоолигосахариды (GOS) увеличивают и изобилие бифидобактерий. Синбиотики (пробиотики плюс пре

Трансплантация фекальной микробиоты (FMT)

FMT включает в себя перенос стула от здорового донора в желудочно-кишечный тракт реципиента для восстановления нарушенного микробиома. Он очень эффективен для рецидивирующей инфекции C. difficile и находится под следствием аутоиммунных заболеваний. Малые открытые исследования при РС и язвенном колите сообщили об улучшении активности заболевания и сдвигах в сторону более разнообразного микробного профиля. Однако для установления безопасности и эффективности необходимы более крупные рандомизированные контролируемые исследования. Стандартизация скрининга доноров, протоколов подготовки и методов доставки остается проблемой. Регуляторные соображения также различаются в зависимости от страны, ограничивая широкое клиническое использование.

Живые биотерапевтические продукты и инженерные микробы

Достижения в области микробиома науки стимулировали развитие определенных микробных консорциумов, известных как живые биотерапевтические продукты (LBPs), предназначенных для восстановления конкретных функций. Например, SER-287, консорциум спорообразующих Firmicutes, был протестирован при язвенном колите. Инженерные бактерии, которые производят противовоспалительные молекулы (например, IL-10, бутират или тригс-индуцирующие антигены), также изучаются в доклинических моделях. Эти подходы предлагают потенциал для целевых, воспроизводимых вмешательств без изменчивости FMT. Однако они остаются на годы от обычного клинического использования.

Антибиотик Стюардинг

Снижение ненужного использования антибиотиков является приоритетом общественного здравоохранения, который также защищает разнообразие микробиома. В клинической практике антибиотики следует назначать только при четком указании, а препараты широкого спектра следует избегать, когда доступны альтернативы узкого спектра. Для пациентов, которым требуются антибиотики, одновременное использование пробиотиков может помочь смягчить потерю разнообразия, хотя доказательства неоднозначны. После лечения антибиотиками диета с высоким содержанием клетчатки и, возможно, целевые пребиотики могут ускорить восстановление микробного сообщества.

Проблемы и будущие направления

Хотя связь между разнообразием микробиома и риском аутоиммунных заболеваний является убедительной, остается несколько проблем. Во-первых, большинство исследований на людях являются поперечными, что затрудняет определение того, является ли низкое разнообразие причиной или следствием заболевания. Для установления причинности необходимы перспективные когортные исследования, которые следуют за людьми с раннего возраста до начала заболевания. Во-вторых, микробиом сильно индивидуализирован, и ответы на вмешательства могут быть необходимы. Персонализированные подходы, основанные на профилировании микробиома, генетике хозяина и иммунном статусе. В-третьих, механизмы, идентифицированные на животных моделях, не всегда переводятся на людей; например, защитные эффекты Prevotella у мышей расходятся с его связью с РА в некоторых исследованиях на людях.

Будущие исследования должны сосредоточиться на интеграции мультиомики - комбинировании метагеномики, метаболомики, протеомики и клинических данных для выявления прогностических микробных сигнатур. Интервенционные испытания со строгим дизайном (рандомизированные, плацебо-контролируемые, слепые) необходимы для перехода от корреляции к причинности. Кроме того, понимание окон развития, когда модуляция микробиома наиболее эффективна (ранняя жизнь против взрослой жизни) будет информировать стратегии профилактики.

Достижения в культивировании и гнотобиотическом моделировании мышей позволят механистическое рассечение конкретных микробных штаммов и их продуктов. Наконец, этические и нормативные рамки должны развиваться, чтобы приспособить использование живых микробных терапий в управлении аутоиммунными заболеваниями.

Практические рекомендации по поддержанию здорового микробиома

На основании имеющихся данных, люди могут предпринять шаги для поддержки разнообразия микробиома и потенциально снизить аутоиммунный риск:

  • Ешьте разнообразную, богатую клетчаткой диету. Цель 30+ различных растительных продуктов в неделю, включая фрукты, овощи, бобовые, орехи, семена и цельные зерна. Этот сорт обеспечивает различные волокна, которые питают различные группы бактерий.
  • Включайте ферментированные продукты. Йогурт, кефир, кимчи, квашеная капуста, комбуча и мисо поставляют живые микробы, которые могут временно колонизировать кишечник и способствовать разнообразию.
  • Ограничьте обработанные пищевые продукты и добавленные сахара. Они могут способствовать росту провоспалительных бактерий за счет полезных видов.
  • Избегайте ненужных антибиотиков. Принимайте антибиотики только при назначении при бактериальных инфекциях и обсуждайте с вашим лечащим врачом, подходит ли агент узкого спектра.
  • Рассматривайте пробиотики разумно. Пробиотики могут быть полезны после использования антибиотиков или при определенных условиях, но поговорите с врачом перед началом, особенно если у вас аутоиммунное заболевание или у вас ослаблен иммунитет.
  • Управление стрессом и определение приоритетов сна. Хронический стресс и лишение сна могут изменить микробиом кишечника; могут помочь такие практики, как медитация, физические упражнения и последовательные графики сна.
  • Поддержка исследований. Участие в клинических исследованиях и исследованиях микробиома может ускорить разработку основанных на фактических данных вмешательств.

Заключение

Появляющаяся картина разнообразия микробиома как определяющего фактора риска аутоиммунных заболеваний представляет собой сдвиг парадигмы в нашем понимании этих сложных условий. Богатое, сбалансированное микробное сообщество, по-видимому, необходимо для обучения иммунной системы переносить самоантигены, сохраняя при этом способность бороться с патогенами. Потеря разнообразия - из-за антибиотиков, западной диеты, кесарева сечения или других факторов окружающей среды - может нарушить это образование, что приведет к нарушению барьерной функции, снижению индукции Трега, изменению сигнализации метаболита и увеличению воспалительного потенциала. Хотя многие вопросы остаются, доказательства ревматоидного артрита, рассеянного склероза, диабета 1 типа и воспалительного заболевания кишечника последовательно указывают на низкое микробное разнообразие в качестве фактора риска.

Захватывающе, эта область открывает новые возможности для профилактики и лечения. Диетические модификации, пробиотики, пребиотики и вмешательства, такие как трансплантация фекальной микробиоты или живые биотерапевтические продукты, исследуются для восстановления разнообразия и восстановления иммунной функции. Персонализированный подход, который учитывает состав микробиома человека, генетику и образ жизни, вероятно, будет наиболее эффективным. По мере развития крупномасштабных клинических испытаний и механистических исследований, надежда заключается в том, что методы лечения, ориентированные на микробиом, будут интегрированы в управление аутоиммунными заболеваниями, предлагая пациентам способ модулировать риск и улучшать результаты через микробы, которые они принимают.

Для дальнейшего чтения см. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology review on the role of the microbiota in inflammatory bowel disease, Cell Host & Microbe article on microbiome signatures in type 1 diabetes, and the Annals of the Rheumatic Diseases study on gut microbiome and rheumatoid arthritis.