Введение

Гипертиреоз является высокораспространенным эндокринным расстройством, которое значительно усложняет управление одновременным сахарным диабетом. Только в Соединенных Штатах примерно 1,2% населения имеет гипертиреоз, и распространенность возрастает до 4-7% среди людей с диабетом 2 типа, частично из-за общих аутоиммунных механизмов и перекрывающихся метаболических факторов риска. Для пациентов с сосуществующим гипертиреозом и диабетом фармакокинетика препаратов, снижающих уровень глюкозы, становится очень непредсказуемой. Избыток гормонов щитовидной железы ускоряет базальную скорость метаболизма, повышает регуляции печеночных ферментов, повышает клиренс почек и изменяет связывание белка в плазме - все это напрямую влияет на то, как лекарства всасываются, распределяются, метаболизируются и выводятся. Этот расширенный обзор обеспечивает всесторонний, основанный на фактических данных анализ этих фармакокинетических изменений во всех основных классах лекарств от диабета, предлагая клиницистам действенные стратегии для поддержания гликемического контроля во время эпизодов гипертиреоза и последующего перехода к эвтиреозу.

Патофизиология гипертиреоза: метаболический ускоритель

Гормоны щитовидной железы (Т3 и Т4) связываются с ядерными рецепторами практически в каждой клетке, стимулируя транскрипцию генов, контролирующих потребление кислорода, выработку тепла и ферментативный синтез. При гипертиреозе избыточный гормон усиливает эти эффекты: расход энергии в покое может увеличиваться на 20-40%, ускоряется частота сердечных сокращений, существенно увеличивается подвижность желудочно-кишечного тракта (время опорожнения желудка может быть уменьшено вдвое), а печеночный кровоток и перфузия почек. На молекулярном уровне избыток гормонов щитовидной железы активизирует экспрессию множественных ферментов цитохрома P450 (CYP), CYP2C9, CYP2C8 и CYP2D6, а также систем конъюгации фазы II, таких как глюкуронозилтрансферазы. Он также угнетает циркулирующие уровни альбумина и α]1-кислотного гликопротеина, двух основных лекарственно-связывающих белков. Эти патофизиологические

Фармакокинетические изменения при гипертиреозе

поглощение

Гипертиреоз ускоряет опорожнение желудка на 40-60% и в некоторых случаях уменьшает время транзита через небольшой кишечник примерно с 4 часов до менее 2 часов. Для большинства пероральных препаратов для диабета этот быстрый транзит сокращает время, доступное для дезинтеграции таблеток и растворения лекарств в проксимальной тонкой кишке, первичном участке поглощения для таких препаратов, как метформин, сульфонилмочевина и ингибиторов SGLT2. Результатом часто является более низкая пиковая концентрация (Cmax и замедленное или притупленное время до пика (Tmax). Однако для высокопроницаемых препаратов, которые всасываются по всей кишечнику (например, глимепирид), ускоренный транзит иногда может быстрее доставлять препарат на всю поглощающую поверхность, парадоксально повышая Cmax. Эта изменчивость затрудняет прогнозирование индивидуальных ответов, усиливая необходимость тщательного мониторинга глюкозы при первом диагностировании гипертиреоза

Распределение

Два основных изменения влияют на распределение при гипертиреозе. Во-первых, объем распределения (V]d) для многих лекарств увеличивается из-за увеличенного объема плазмы (из-за увеличенной преднагрузки сердца) и усиленной перфузии тканей. Во-вторых, уровень связывания белка в плазме снижается: уровни альбумина падают примерно на 10-15%, а α1-кислотного гликопротеина снижаются до 25%. Для сильно связанных с белком препаратов, таких как сульфонилмочевина (например, глипизид связан на 98%), снижение связывания значительно повышает свободную (фармакологически активную) фракцию — часто на 30-50%. Это увеличение свободной фракции может первоначально потенцировать эффект препарата, но поскольку печень также быстрее очищает несвязанный препарат, чистый эффект на устойчивые свободные концентрации зависит от баланса между повышенным клиренсом и повышенной свободной фракцией. На практике многие сульфонилмочевины, по-

метаболизм

Печень является основным органом для метаболизма лекарств, и гипертиреоз заметно активизирует окислительные ферменты фазы I. Активность CYP2C9 может удвоиться, ускоряя клиренс сульфонилмочевины, таких как глипизид и глимепирид на 50-100%. Индукция CYP3A4 влияет на такие препараты, как саксаглиптин, некоторые статины (например, аторвастатин, симвастатин) и мегалитиниды, такие как репаглинид. Реакции фазы II, включая глюкуронидирование, также индуцируются - метформин является исключением, поскольку он не метаболизируется и полностью зависит от почечной экскреции. Для лекарств, которые проходят печеночную очистку, период полувыведения метаболизма может быть уменьшен на 30-60%, что требует более высоких доз или более частого введения в течение гипертиреоидных периодов. Когда гипертиреоз корректируется, активность ферментов постепенно возвращается к исходному уровню в течение 4-8 недель, и соответственно снижается клиренс ферментов, создавая риск су

Выделение

Почечная экскреция лекарств обычно усиливается при гипертиреозе. Скорость фильтрации гломерулярий (GFR) увеличивается на 20-40% из-за увеличения почечного кровотока и более высокого сердечного выброса. Также усиливается трубчатая секреция органических анионов и катионов — релевантных для метформина, ингибиторов SGLT2 и некоторых ингибиторов DPP-4. Этот усиленный почечный клиренс уменьшает площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и сокращает период полувыведения этих препаратов, потенциально снижая их эффективность, снижая уровень глюкозы. Например, клиренс метформина может повышаться до 30%, требуя эскалации дозы. И наоборот, когда антитиреоидная терапия нормализует функцию щитовидной железы, функция почек возвращается к исходному уровню, а дозы метформина также могут быть снижены, чтобы избежать накопления и редкого, но серьезного риска экскреции билиарных клеток из-за изменений желчного потока, но этот путь менее количественно важен для большинства лекарств от диабета.

Специфические лекарства от диабета и их взаимодействие

Метформин

Метформин является краеугольным камнем терапии сахарного диабета 2 типа и полностью выводится почками в неизмененном виде через трубчатую секрецию. При гипертиреозе повышенный СКФ и усиленный трубчатый транспорт могут повышать клиренс метформина на 25-35%, снижая устойчивые концентрации плазмы и снижая ее антигипергликемический эффект. Пациенту, который был хорошо контролированным на 1000 мг два раза в день, может потребоваться увеличение до 1500 мг два раза в день или переход на более высокую дозу. Однако осторожность оправдана: при лечении гипертиреоза и падении СКФ, клиренс метформина падает. Если доза не снижается, накопление может произойти. У пациентов с ранее существовавшей почечной недостаточностью (eGFR <45 мл/мин), метформин обычно противопоказан, а увеличение СКФ, вызванное гипертиреозом, может лишь частично компенсировать риск. Клиническая рекомендация: Мониторинг СКФ и HbA1c ежемесячно во время лечения гипертиреозом; корректировка дозы метформина на 500

Сульфонилуреас и меглитиниды

Сульфонилуреи, такие как глипизид, глимепирид и глибурид метаболизируются в основном CYP2C9. Гипертиреоидная индукция CYP2C9 может ускорить их клиренс на 50% и более, сокращая их период полувыведения с 10 часов до 5 часов в некоторых случаях. Это уменьшает продолжительность их полувыведения с 10 часов до 5 часов. Глибурид дополнительно имеет активный метаболит, 4-гидроксиглибурид, который также очищается быстрее. Меглитиниды (репаглинид, натеглинид) метаболизируются CYP2C8 и, в меньшей степени, CYP3A4. Гипертиреоз индуцирует оба пути, уменьшая продолжительность их короткоживущего действия. Для обоих классов практическим следствием является то, что пациентам часто требуются более высокие дозы или более частое введение (например, добавление второй предпищевой дозы). Критическое примечание безопасности: при коррекции гипертиреоза активность CYP2C9 снижается, и та же доза может затем вызывать гипогликемию

инсулин

Экзогенный инсулин подвержен воздействию гипертиреоза тремя способами: абсорбция, распределение и клиренс. Во-первых, увеличение подкожного кровотока и липолиз ускоряют всасывание инсулина из мест инъекции, что может привести к более быстрому началу, но более короткой продолжительности действия. Быстрые аналоги (например, лиспро, аспарт, глюлизин) могут оставаться эффективными, но их пиковое время может смещаться, усложняя дозирование во время еды. Во-вторых, объем распределения инсулина может увеличиваться, снижая пиковые концентрации в плазме. В-третьих, и печеночный, и почечный клиренс инсулина усиливаются; печень удаляет примерно 50% эндогенного инсулина, а гипертиреоз повышает печеночный кровоток и ферментативную деградацию. Почечный клиренс инсулина также повышается за счет повышенного СКФ. Чистый эффект представляет собой общую суточную потребность в инсулине, которая может быть на 20-50% выше исходного уровня. Пациенты часто проявляют картину постпрандиальной гипергликемии (из-за

Ингибиторы DPP-4

Ингибиторы DPP-4 различаются по фармакокинетическому обращению. Саксаглиптин метаболизируется преимущественно CYP3A4 и при гипертиреозе его клиренс может увеличиваться до 50%, уменьшая его период полувыведения с 2,5 часов до 1,5 часов. Ситаглиптин и вильдаглиптин в основном выводится в неизмененном виде почками, поэтому их клиренс повышается с увеличением GFR. Линаглиптин в значительной степени выводится с помощью желчи и не сильно изменяется почечной функцией, что делает его наименее подверженным влиянию гипертиреоидных изменений почек.В целом ингибиторы DPP-4 слабо потенцированы, поэтому корректировки дозы редко требуются, но клиницисты должны знать, что эффективность может быть снижена в гипертиреоидных состояниях для саксаглиптина и ситаглиптина.Клиническое воздействие обычно

Ингибиторы SGLT2

Ингибиторы SGLT2 (канаглифлозин, эмпаглифлозин, дапаглифлозин, эртуглифлозин) выводятся в основном без изменений почками через трубчатую секрецию. Увеличение СКФ, вызванное гипертиреозом, ускоряет их элиминацию, уменьшая AUC плазмы примерно на 20-30%. Это может снизить их эффективность в блокировании реабсорбции глюкозы в почках. Препараты также могут снижать свою эффективность при гипертиреозе, где состояние объема может быть уже нарушено увеличением нечувствительных потерь и тахикардии - комбинация может привести к гиповолемии, нарушениям электролита (особенно гипонатриемии и гиперкалиемии) и незначительному повышению уровня креатинина в сыворотке крови. Риск острого повреждения почек низок, но присутствует у пациентов, предрасположенных к рвоте, диарее или уменьшению потребления жидкости. Коррекция дозы не рекомендуется, но разумно контролировать функцию почек и состояние объема. Примечание: Риск

GLP-1 рецепторы агонистов

Инъекционные агонисты рецепторов GLP-1 (лираглутид, семаглутид, дулаглутид, эксенатид) представляют собой пептиды, не подверженные метаболизму CYP. Их клиренс в первую очередь осуществляется через протеолитические деградации и, для некоторых агентов, почечную экскрецию. При гипертиреозе ускоренный почечный клиренс может сократить период полувыведения лираглутида (который составляет около 50% почечной очистки), но оказывает меньшее влияние на семаглутид (который очищается в основном через протеолиз). Что более важно, агонисты GLP-1 замедляют опорожнение желудка, эффект, который частично противодействует ускорению гипертиреоидного состояния желудочно-кишечной подвижности. Чистая скорость опорожнения желудка может быть промежуточной, притупляя постпрандиальное понижающее глюкозу преимущество препарата. Дополнительно, увеличение частоты сердечных сокращений и натриурез, индуцируемое агонистами GLP-1, может быть аддитивным к

Thiazolidinediones (TZDs)

Пиоглитазон метаболизируется CYP2C8 и CYP3A4. При гипертиреозе индукция фермента может незначительно повышать его клиренс, потенциально снижая его инсулинсенсибилизирующий эффект. Однако у TZD длительный период полувыведения (3-7 часов для пиоглитазона, но его активные метаболиты продлевают период полувыведения до 16-24 часов), поэтому клиническое воздействие может быть менее выраженным, чем для агентов короткого действия. Не рекомендуется рутинная коррекция дозы, но следует усилить гликемический мониторинг. Основной осторожностью при TZD при гипертиреозе является задержка жидкости — эти препараты могут вызывать периферический отек и повышать риск обострения сердечной недостаточности. Сам гипертиреоз увеличивает нагрузку на сердце, поэтому комбинация может предрасполагать к декомпенсации. Таким образом, TZD следует применять осторожно у пациентов с ранее существовавшей болезнью сердца или тяжелым тиреотоксикозом.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

Акарбоза и миглитол действуют локально в тонком кишечнике, чтобы задержать всасывание углеводов. Они минимально всасываются (<5% от пероральной дозы), поэтому системные фармакокинетические изменения гипертиреоза в значительной степени не имеют значения. Однако их эффективность зависит от замедленного опорожнения желудка и времени транзита кишечника, оба из которых ускоряются при гипертиреозе. Снижение времени контакта может притупить их способность сглаживать постпрандиальные пики глюкозы. Тем не менее, эти агенты часто используются в качестве дополнительной терапии и могут быть продолжены без корректировки дозы, при условии, что пациент не испытывает чрезмерных желудочно-кишечных побочных эффектов (флатулентность, диарея), которые могут быть ухудшены основной гиперподвижностью.

Стратегии клинического менеджмента

Восстановление эутиреоза: основополагающий шаг

Наиболее эффективной стратегией нормализации фармакокинетических нарушений является лечение самого гипертиреоза. Антитиреоидные препараты (метимазол, пропилтиоурацил), радиоактивная йодная абляция или тиреоидэктомия будут постепенно снижать уровни T3/T4, снижая СКФ, активность печеночных ферментов и концентрацию белка в плазме крови обратно к исходному уровню. Однако переход не является мгновенным: ферменты печеночного CYP могут занимать 3-6 недель для снижения регуляции, а функция почек может нормализоваться в течение 2-4 недель после достижения биохимического эутиреоза. В этот переходный период требования к лекарствам от диабета часто возвращаются к уровням до гипертиреоза. Проактивная стратегия заключается в том, чтобы начать сужение доз диабета на 20-30%, как только начнут улучшаться тесты функции щитовидной железы, а не ждать только симптомов. Еженедельная связь между эндокринологом и поставщиком диабета имеет решающее значение.

Мониторинг и корректировка дозы

Во время фазы гипертиреоза, голодание и постпрандиальные цели глюкозы могут быть немного расслаблены (например, цель для постпрандиальной глюкозы <180 мг/дл, а не <140 мг/дл), чтобы снизить риск гипогликемии, так как дозы агрессивно титровые вверх. Для пероральных препаратов, рассмотреть начало в нижней части диапазона доз и эскалация каждые 3-5 дней на основе моделей самоконтролируемой глюкозы в крови. Для инсулина, общее увеличение суточной дозы 20-50% является общим; разделить увеличение пропорционально между базальными и болюсными компонентами. Использование непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) настоятельно рекомендуется, потому что он обеспечивает данные в реальном времени о глюкозе экскурсия и предупреждения о надвигающейся гипогликемии. Как только лечение антитиреоидной болезнью начинается, повторно проверить функцию щитовидной железы каждые 2 недели и начать снижение дозы лекарства от диабета, как только свободные уровни Т4 и Т3 начинают падать. Типичный протокол: уменьшить метформин на 500 мг/день, сульфонилмочевины на 25-50%, и инсулин на 10-20

Совместное лечение и воспитание пациентов

Обучение пациентов является ключевым. Пациенты должны понимать, что их требования к лекарствам от диабета динамичны и что изменения дозы ожидаются и безопасны при наблюдении за глюкозой. Они должны вести ежедневный журнал показаний глюкозы, симптомов гипо- и гипергликемии и любых изменений в лекарствах для щитовидной железы. Команда по уходу должна включать врача первичной помощи, эндокринолога, преподавателя диабета и фармацевта. Единый план ухода, который определяет алгоритмы корректировки дозы для лечения гипертиреоза и его разрешения, может предотвратить ошибки. Формальное согласование лекарств должно происходить при каждом посещении диабета, и пациентам следует рекомендовать нести список текущих доз и недавних результатов функции щитовидной железы.

Особые соображения о беременности

Гипертиреоз при беременности чаще всего обусловлен болезнью Грейвса и требует тщательного управления, чтобы избежать осложнений у матери и плода. Диабет при беременности (гестационный или уже существующий) добавляет сложности, поскольку фармакокинетические изменения гипертиреоза сочетаются с увеличением СКФ и объема распределения, связанным с беременностью. Метформин и инсулин являются основными методами лечения; сульфонилмочевины обычно избегают из-за переноса плаценты и риска развития гипогликемии у новорожденных. У беременных пациентов с гипертиреозом требования к инсулину могут быть на 30-50% выше, чем у беременных женщин с эутиреозом, и необходимы частые корректировки дозы (еженедельно или более). Метимазол является предпочтительным антитиреоидным препаратом во втором и третьем триместре, но может быть связан с дефектами плода в первом триместре; пропилтиоурацил используется в первом триместре; Диабет и акушерские команды должны тесно координировать свои действия для поддержания целевых показателей глюкозы при избегании материнского щитовидного шторма или гипотиреоза плод

Выводы

Гипертиреоз оказывает глубокое, многоуровневое влияние на фармакокинетику практически каждого класса лекарств от диабета. Ускоренный метаболизм (в частности, индукция CYP2C9 и CYP3A4), усиленный клиренс почек, измененное связывание белка и желудочно-кишечная гиперподвижность объединяются для снижения эффективности многих пероральных агентов и инсулина, часто требуя увеличения дозы на 20-50%. И наоборот, когда эутиреоз восстанавливается, эти изменения обратны, и дозы должны быть уменьшены пропорционально, чтобы предотвратить гипогликемию. Проактивное управление - жесткий мониторинг глюкозы, превентивная титрование дозы и тесное сотрудничество между диабетиками и специалистами по щитовидной железе - может поддерживать гликемический контроль даже в этот период метаболического потока. Понимая конкретные фармакокинетические изменения для каждого класса лекарств, клиницисты могут предвидеть изменения, избегать терапевтических сбоев и обеспечивать безопасность пациента.

Внешние ресурсы: