Table of Contents

Эпидемиология гипотиреоза при диабете

Распространенность гипотиреоза у диабетической популяции значительно выше, чем у общей популяции. Примерно у 10-15% лиц с диабетом 2 типа наблюдается явный гипотиреоз, а до 20% — субклинический гипотиреоз. При диабете 1 типа цифры еще более поразительны — у 30-40% пациентов развиваются тиреоидные антитела (в первую очередь антитела к пероксидазе щитовидной железы) в течение жизни, а у 15-20% прогрессирует клинический гипотиреоз. У женщин с диабетом непропорционально сильно страдают: соотношение женщин и мужчин при гипотиреозе при диабете приближается к 5:1. Риск увеличивается с возрастом, более длительной продолжительностью диабета и наличием других аутоиммунных состояний, таких как целиакия или болезнь Аддисона. Это высокое совместное появление требует систематических протоколов скрининга в каждой клинике диабета.

Связь между гормонами щитовидной железы и глюкозным гомеостазом

Гормоны щитовидной железы (тироксин, Т4 и трийодтиронин, Т3) являются главными регуляторами базальной скорости метаболизма, углеводного обмена и действия инсулина. Их влияние охватывает несколько систем органов, участвующих в обработке глюкозы, включая поджелудочную железу, печень, скелетные мышцы и желудочно-кишечный тракт. Когда уровни гормонов щитовидной железы падают, как при гипотиреозе, эти системы переходят к состоянию снижения потребления глюкозы и увеличения производства глюкозы в печени, создавая среду, которая может ухудшить гликемический контроль.

Гормоны щитовидной железы и чувствительность к инсулину

Одним из наиболее критических эффектов гипотиреоза является его влияние на чувствительность к инсулину. Гормоны щитовидной железы непосредственно модулируют экспрессию и транслокацию транспортера глюкозы 4 типа (GLUT4) в жировой ткани и скелетных мышцах. В гипотиреозе экспрессия GLUT4 снижается, ухудшая способность клеток поглощать глюкозу из кровотока в ответ на инсулин. Эта периферическая резистентность к инсулину заставляет бета-клетки поджелудочной железы выделять больше инсулина для поддержания нормогликемии, создавая дополнительную нагрузку на и без того скомпрометированную систему у больных диабетом. Исследования показали, что даже субклинический гипотиреоз (немного повышенный ТТГ с нормальным Т4) связан с повышенной резистентностью к инсулину и более высоким риском прогрессирования к открытому диабету. Кроме того, гормоны щитовидной железы регулируют экспрессию субстрата рецептора инсулина-1 (IRS-1) и фосфоинозитид 3-киназы (PI3K), ключевых нижестоящих медиаторов передачи сигналов инсулина. Снижение уровня Т3 ослабляет эти пути, еще

Печеночная глюкоза выход

Печень играет центральную роль в поддержании баланса глюкозы в крови посредством гликогенолиза и глюконеогенеза. Гормоны щитовидной железы ингибируют печеночный глюконеогенез в нормальных условиях путем подавления экспрессии глюконеогенных ферментов, таких как фосфоенолпируваткарбоксикиназа (ПЭПК) и глюкозо-6-фосфатаза. Гипотиреоз снижает этот супрессивный эффект, приводя к увеличению выработки глюкозы из печени. Одновременно с этим поражается клиренс инсулина печенью; гипотиреоз уменьшает деградацию печеночного инсулина, продлевая период полувыведения циркулирующего инсулина. Это может изначально показаться полезным, но может привести к непредсказуемым требованиям к инсулину и повышенному риску поздней гипогликемии, особенно у пациентов на инсулинотерапии. Степень увеличения выхода глюкозы из печени коррелирует с тяжестью гипотиреоза — у пациентов с глубоким гипотиреозом (TSH > 50 мМЕ/л) может наблюдаться 20-30-процентное увеличение базальной выработки глюкозы печени по сравнению с контрольными эутиреоидами

Гастроинтестинальная абсорбция глюкозы

Гормоны щитовидной железы влияют на всасывание питательных веществ из желудочно-кишечного тракта. При гипотиреозе замедленная подвижность желудочно-кишечного тракта и снижение кишечного кровотока могут задерживать всасывание глюкозы после еды. Хотя это может притупить послепрандиальные всплески глюкозы, это также может вызвать неустойчивые паттерны поступления глюкозы в кровоток, усложняя сроки поступления инсулина или пероральных гипогликемических агентов. Кроме того, мальабсорбция, которая иногда сопровождает гипотиреоз, может влиять на биодоступность заместительной терапии гормонов щитовидной железы и лекарств от диабета, требующих тщательного мониторинга дозы. Гастропарез — распространенный при длительном диабете — дополнительное соединение этой проблемы. Пациенты с диабетическим гастропарезом и гипотиреозом особенно сложны в управлении, поскольку сроки поглощения глюкозы становятся очень переменными. Использование непрерывного мониторинга глюкозы может помочь идентифицировать эти закономерности и направлять корректировки инсулина во время еды.

Клинические последствия для диабетических пациентов

Сосуществование гипотиреоза и диабета представляет уникальные клинические проблемы. Два условия имеют общие перекрывающиеся симптомы - усталость, изменения веса и холодная непереносимость, которые могут затруднить распознавание дисфункции щитовидной железы у диабетической популяции. Кроме того, метаболические расстройства, вызванные гипотиреозом, могут маскировать или имитировать плохой диабетический контроль, что приводит к ненужным корректировкам лекарств и повышенному риску нежелательных явлений.

Влияние диабета 1 типа против диабета 2 типа

Связь между гипотиреозом и диабетом отличается по типу диабета. При диабете 1 типа заметно повышена распространенность аутоиммунного заболевания щитовидной железы (тиреоидит Хашимото). До 30% людей с диабетом 1 типа развивают аутоантитела щитовидной железы, а гипотиреоз является наиболее распространенным заболеванием щитовидной железы в этой группе. Аутоиммунный приступ может колебаться, приводя к эпизодам тиреоидита, которые временно выделяют сохраненные гормоны щитовидной железы и вызывают переходный гипертиреоз. Эта изменчивость напрямую влияет на стабильность сахара в крови. У подмножества пациентов наступление гипотиреоза может совпадать с «фазой медового месяца» диабета 1 типа, где остаточная функция бета-клеток все еще присутствует. Резистентность к инсулину от гипотиреоза может маскировать естественное снижение потребностей в инсулине в этой фазе, приводя к гиперинсулинизации и повышенной гипогликемии.

При диабете 2 типа гипотиреоз чаще обусловлен неаутоиммунными причинами или лекарственными эффектами (например, амиодарон, литий), хотя также возникает аутоиммунный тиреоидит. Резистентность к инсулину, присущая диабету 2 типа, может усиливаться дополнительной резистентностью, вызванной гипотиреозом, создавая осложненную метаболическую нагрузку. Пациенты с диабетом 2 типа и нелеченным гипотиреозом часто демонстрируют более высокую глюкозу натощак, более высокие постпрандиальные экскурсии и большую гликемическую изменчивость по сравнению с эутиреоидными аналогами. Проспективное исследование 1200 взрослых с диабетом 2 типа показало, что у людей с нелеченным субклиническим гипотиреозом в среднем было на 0,8% выше A1c и требовало 1,3 дополнительных препаратов, снижающих уровень глюкозы, по сравнению с пациентами с эутиреозом после корректировки на путаницы.

Влияние на A1c и гликемическую изменчивость

Гемоглобин A1c, стандартная мера средней глюкозы за предыдущие два-три месяца, может быть подвержен влиянию гипотиреоза способами, которые не отражают истинного гликемического контроля. Продолжительность жизни эритроцитов слегка продлена при гипотиреозе, который искусственно повышает A1c независимо от фактического уровня глюкозы. И наоборот, в щитовидных бурях гипертиреоза A1c может быть искусственно снижен. Клиницисты должны знать об этой диссонансе; использование непрерывного мониторинга глюкозы или измерений фруктозамина может обеспечить более точную картину гомеостаза глюкозы у пациентов с дисфункцией щитовидной железы. Фруктозамин отражает предыдущие 2-3 недели и не влияет на оборот эритроцитов, что делает его полезным дополнением, когда A1c кажется несовместимым с логами глюкозы.

Гликемическая изменчивость — величина и частота колебаний глюкозы — часто увеличивается у пациентов с гипотиреозом. Сочетание сниженного клиренса инсулина, непредсказуемого поглощения глюкозы и измененных контррегуляторных гормональных реакций создает сценарий, при котором гипергликемия и гипогликемия становятся более частыми. Эта изменчивость независимо связана с окислительным стрессом, эндотелиальной дисфункцией и повышенным сердечно-сосудистым риском, подчеркивая важность восстановления статуса эутиреоза. Клинические испытания показали, что достижение статуса эутиреоза снижает гликемическую изменчивость до 25%, измеряемую стандартным отклонением значений глюкозы датчика.

Гипотиреоз маскируется под плохой контроль

Поскольку такие симптомы, как усталость, увеличение веса и трудности с потерей веса, могут быть отнесены либо к диабету, либо к гипотиреозу, у пациента, уровень сахара в крови которого внезапно ухудшается, может ошибочно предполагаться плохая приверженность лекарствам или диетическая неосторожность. Клиницисты должны иметь низкий порог для скрининга дисфункции щитовидной железы, когда гликемический контроль ухудшается без очевидной причины. Аналогичным образом, гипотиреоз может притупить контррегуляторную реакцию на гипогликемию, что затрудняет распознавание и самолечение пациентов с низким уровнем глюкозы в крови. В частности, высвобождение глюкагона и адреналина в ответ на гипогликемию ослабляется при гипотиреозе, повышая риск тяжелых событий гипогликемии. Было показано, что у пациентов с диабетом 1 типа и гипотиреозом риск неосознанности гипогликемии в 2 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией щитовидной железы.

Взаимодействие между гипотиреозом и лекарствами от диабета

Фармакодинамика препаратов, снижающих уровень глюкозы, изменяется в гипотиреоидном состоянии, что требует тщательной корректировки дозы и мониторинга.

Рассмотрения инсулиновой терапии

Как отмечается, гипотиреоз снижает клиренс печеночного инсулина, продлевая длительность действия инсулина. Пациенты могут испытывать задержку гипогликемии через несколько часов после инъекции, в частности, при инсулинах промежуточного или длительного действия. Кроме того, сниженная скорость метаболизма снижает скорость удаления глюкозы, а это означает, что для покрытия той же углеводной нагрузки может потребоваться меньше инсулина. И наоборот, при начале заместительной терапии гормонами щитовидной железы клиренс инсулина увеличивается по мере того, как печень и периферические ткани становятся более активными, часто требуя увеличения доз инсулина для предотвращения гипергликемии. Частый самоконтроль и сотрудничество с эндокринологом необходимы при переходе к эутиреозу. Практический подход заключается в снижении базального инсулина на 10-20% при запуске левотироксина и ретитровать на основе тенденций глюкозы натощак в течение 1–2 недель.

Пероральные гипогликемические агенты

Многие пероральные препараты, в том числе метформин, сульфонилмочевина и тиазолидиндионы, метаболизируются печенью и почками. Гипотиреоз может ухудшать функцию печени и почек, изменяя фармакокинетику этих препаратов. Например, клиренс метформина может быть снижен, увеличивая риск лактоацидоза у пациентов с одновременным нарушением функции почек. Сульфонилмочевина может иметь длительный период полувыведения, повышая риск гипогликемии. Предусмотрительно начинать тиреоидную заместительную гормональную терапию и часто контролировать уровень глюкозы, регулируя пероральные агенты по мере необходимости. Ингибиторы SGLT2 и агонисты рецепторов GLP-1 обычно имеют благоприятные профили безопасности при гипотиреозе, но их влияние на вес и гломерулярную гемодинамику может взаимодействовать с функцией щитовидной железы. Например, потеря веса, вызванная агонистами GLP-1, может улучшить объем щитовидной железы и титры антител при тиреоидите Хашимото,

Замена гормонов щитовидной железы и корректировка дозы

Левотироксин, стандартное лечение гипотиреоза, имеет узкий терапевтический индекс. На его всасывание может влиять диабетический гастропарез, распространенное осложнение многолетнего диабета, приводящее к неустойчивым уровням сыворотки. Кроме того, некоторые лекарства от диабета, такие как метформин, показали снижение уровня ТТГ у некоторых пациентов, потенциально маскируя необходимость более высоких доз левотироксина. И наоборот, достижение эутиреоидного статуса с левотироксином часто улучшает чувствительность к инсулину и снижает выработку глюкозы в печени, что может позволить снизить дозы лекарств от диабета. Регулярный мониторинг как ТТГ (каждые 6-8 недель до стабильного), так и глюкозы в крови (несколько раз в день или посредством непрерывного мониторинга) является обязательным во время титрования дозы. Пациенты с гастропарезом могут извлечь выгоду из жидких препаратов левотироксина или дозирования перед сном для улучшения консистенции абсорбции.

Скрининг и диагностика

Учитывая высокую распространенность и значительное влияние гипотиреоза на гликемический контроль, профессиональные общества рекомендуют скрининг на дисфункцию щитовидной железы у всех вновь диагностированных диабетических пациентов. Американская диабетическая ассоциация предлагает проверять уровни ТТГ при диагностике и периодически после этого, особенно у пациентов с диабетом 1 типа, женщин старше 50 лет или с симптомами, наводящими на мысль о заболевании щитовидной железы. Для пациентов с установленным диабетом, которые испытывают необъяснимое ухудшение гликемического контроля, непреднамеренное увеличение веса или усталость от нового начала, требуется повторная панель щитовидной железы. Диагностика опирается на повышенный ТТГ с или без низкого свободного Т4; наличие антител к пероксидазе щитовидной железы подтверждает аутоиммунный тиреоидит Хашимото. У пациентов с диабетом 1 типа скрининг на антитела щитовидной железы рекомендуется даже при отсутствии дисфункции щитовидной железы, так как позитивность антител предсказывает будущий гипотиреоз. Аналогично, те, у кого диабет 2 типа и семейная история заболевания щитовидной железы должны проходить скрининг по крайней мере раз в два года.

Стратегии управления

Управление двойным бременем диабета и гипотиреоза требует комплексного, многодисциплинарного подхода.Основная цель — восстановление эутиреоидного статуса при сохранении стабильного контроля глюкозы, минимизации нежелательных явлений и предотвращении долгосрочных осложнений.

Координированная помощь

Эндокринолог или врач первичной медицинской помощи, имеющий опыт в управлении эндокринными расстройствами, должен контролировать лечение. Общение между преподавателем диабета пациента, диетологом и фармацевтом важно, особенно когда медикаментозные корректировки часты. Пациенты должны иметь возможность более интенсивно контролировать уровень глюкозы в крови в периоды изменений дозы щитовидной железы и распознавать симптомы как гипер-, так и гипогликемии. Письменный план действий по управлению колебаниями глюкозы во время изменений дозы левотироксина может уменьшить посещения отделения неотложной помощи. Совместное принятие решений относительно порядка лечения - будь то лечение гипотиреоза первым или обоих состояний одновременно - должно руководствоваться тяжестью каждого состояния. В целом, если ТТГ превышает 10 мМЕ / л, разумно начинать левотироксин, прежде чем вносить основные корректировки лекарств от диабета.

Диетические и изменения образа жизни

Сбалансированная диета, поддерживающая оба условия, критична. Достаточное потребление йода (через йодированную соль или морепродукты) необходимо для выработки гормонов щитовидной железы, но чрезмерный йод может ухудшить аутоиммунный тиреоидит. Селен, обнаруженный в Бразилии орехи, тунец и яйца, является кофактором синтеза гормонов щитовидной железы и может снижать уровни антител к щитовидной железе. Для гликемического контроля применяются одни и те же диетические принципы: подчеркивают некрахмалистые овощи, постные белки, цельные зерна и здоровые жиры при ограничении рафинированных углеводов и сахаров. Поскольку гипотиреоз замедляет метаболизм, потребление калорий может нуждаться в корректировке для предотвращения увеличения веса. Регулярная физическая активность улучшает чувствительность к инсулину и может повысить базальную скорость метаболизма, но пациенты должны начинать постепенно, чтобы избежать травм или чрезмерной усталости. Тренировка резистентности особенно полезна, так как она увеличивает мышечную массу и экспрессию GLUT4, непосредственно противодействуя одному из механизмов резистентности к инсулин

Контрольные параметры

Ключевые параметры мониторинга включают ТТГ, свободный Т4 и гемоглобин А1с (с осознанием его ограничений при заболеваниях щитовидной железы). Непрерывный мониторинг глюкозы особенно ценен у пациентов с высокой гликемической изменчивостью или частой гипогликемией. Тесты на функцию печени и почек должны периодически проверяться, так как гипотиреоз и диабет могут влиять на эти органы. Функция щитовидной железы должна быть переоценена через 6-8 недель после любого изменения дозы левотироксина, а затем ежегодно после стабилизации. Цели глюкозы в крови остаются такими же, как у пациентов, не страдающих щитовидной железой, хотя индивидуализация необходима. У пациентов с хрупким диабетом или рецидивирующей тяжелой гипогликемией рассмотрите возможность использования метрики времени в диапазоне от CGM, а не только A1c.

Особые группы населения

беременность

Беременность увеличивает потребность в гормонах щитовидной железы на 30-50%. У беременных с уже существующим диабетом нелеченный гипотиреоз связан с более высокими показателями гестационной гипертензии, преждевременных родов и неонатальной гипогликемии. Дозы левотироксина часто должны быть увеличены на 30-50% в течение первого триместра, а ТТГ должен поддерживаться ниже 2,5 мМЕ/л. Требования к инсулину также динамически меняются; начало приема левотироксина во время беременности может увеличить потребность в инсулине по мере нормализации уровня щитовидной железы. Важно тесное сотрудничество между эндокринологами и специалистами по материнско-фетальской медицине.

Пожилые пациенты

У пожилых людей с диабетом и гипотиреозом чрезмерное лечение левотироксином может привести к субклиническому гипертиреозу, что повышает риск фибрилляции предсердий и потери костной массы. И наоборот, недостаточное лечение ухудшает слабость и падает. Целевая величина ТТГ должна быть расслаблена до 4-6 мМЕ/л у пациентов старше 80 лет, и рекомендуется более низкие начальные дозы левотироксина (например, 25-50 мкг в день). Цели глюкозы также должны быть индивидуализированы с менее строгими целями А1с (например, <8%) у лиц с ограниченной продолжительностью жизни или запущенными осложнениями.

Долгосрочные риски и осложнения

Плохо контролируемый гипотиреоз у больных сахарным диабетом повышает риск возникновения нескольких неблагоприятных исходов. Сочетание резистентности к инсулину и дислипидемии (повышенный ЛПНП и триглицериды), распространённое при гипотиреозе, ускоряет атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания. Диабетическая нефропатия может ухудшаться, так как гипотиреоз снижает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, потенциально ускоряя прогрессирование до конечной стадии заболевания почек. Периферическая нейропатия и вегетативная дисфункция, уже преобладающие при диабете, могут усугубляться метаболическими эффектами гипотиреоза. Кроме того, риск диабетической ретинопатии может быть повышен, так как рецепторы гормонов щитовидной железы экспрессируются в ткани сетчатки и влияют на сигнализацию фактора роста эндотелия сосудов. Недавнее когортное исследование 45 000 взрослых с сахарным диабетом 2 типа показало, что у лиц с нелеченным субклиническим гипотиреозом в течение 5 лет наблюдалась на 35% более высокая частота

Заключение

Гипотиреоз и сахарный диабет тесно переплетаются эндокринными расстройствами, которые взаимно влияют на траекторию развития друг друга. У больных сахарным диабетом гипотиреоз ухудшает резистентность к инсулину, ухудшает утилизацию глюкозы, изменяет фармакокинетику лекарств и повышает гликемическую изменчивость. И наоборот, достижение статуса эутиреоза посредством соответствующей замены гормонов щитовидной железы обычно улучшает чувствительность к инсулину и стабилизирует уровень глюкозы в крови, часто требуя корректировки лекарств от диабета. Рутинный скрининг, тщательный мониторинг во время переходов лечения и обучение пациентов являются краеугольными камнями успешного управления. Признавая и устраняя гипотиреоз у диабетической популяции, клиницисты могут усилить гликемический контроль, снизить уровень осложнений и улучшить общее качество жизни. Клиницисты должны поддерживать высокий индекс подозрения на дисфункцию щитовидной железы всякий раз, когда контроль глюкозы становится несогласным с ожидаемыми результатами, и использовать такие инструменты, как непрерывный мониторинг глюкозы, чтобы ориентироваться в сложном взаимодействии между этими двумя распространенными эндокринными состояниями.

Для дальнейшего чтения, обратитесь к руководству Американской ассоциации щитовидной железы по гипотиреозу и Стандарты медицинской помощи при диабете . Исследования по взаимодействию функции щитовидной железы и гликемической изменчивости можно изучить с помощью PubMed . Всесторонний обзор влияния гормонов щитовидной железы на метаболизм глюкозы доступен в Клиническая тиреоидология .