Table of Contents

Биология вирусной задержки и реактивации

Вирусная латентность — обратимое состояние непродуктивной инфекции, при котором вирусный геном сохраняется в клетках-хозяевах без образования инфекционных частиц. Эта стратегия позволяет вирусу бессрочно уклоняться от иммунного клиренса. Реактивация знаменует переход к литическому циклу, в ходе которого вирус начинает реплицироваться и вырабатывать новые вирионы, часто вызывая существенный воспалительный ответ. Переход между этими состояниями регулируется сложным взаимодействием экспрессии вирусных генов, эпигенетических модификаций и иммунного наблюдения за хозяином.

Определение спящего государства

Различные семейства вирусов разработали уникальные стратегии установления латентности. Вирусы герпеса, такие как вирус Эпштейна-Барра (EBV), устанавливают латентность в клетках памяти В, где вирусный геном поддерживается в виде эписомы. Вирус герпеса человека 6 (HHV-6) интегрирует свой геном в теломеры хромосом-хозяев, явление, известное как хромосомная интеграция. Вирус простого герпеса (HSV) и вирус ветряной оспы (VZV) прячутся в сенсорных нервных ганглиях. Ретровирусы, как и ВИЧ, могут интегрироваться в геном хозяина и оставаться транскрипционно молчаливыми. Это стойкое состояние является динамическим, с постоянным низким уровнем контроля со стороны иммунной системы. Вирусный геном не инертен; происходит низкоуровневая транскрипция определенных латентно-ассоциированных транскриптов, помогая поддерживать латентное состояние и уклоняться от иммунного распознавания.

Триггеры для реактивации

Реактивация не случайна. Часто она ускоряется сдвигом в физиологическом состоянии хозяина. Общие триггеры включают физический или эмоциональный стресс, иммуносупрессию (от лекарств, других заболеваний или старения), гормональные изменения (например, беременность, менопауза), воздействие УФ-излучения и иммуносинескцию. Например, терапия ингибитором контрольной точки, используемая в онкологии, может привести к драматическим событиям вирусной реактивации, обеспечивая клиническую модель явлений, наблюдаемых в аутоиммунитете. Нежный баланс между вирусом и его хозяином зависит от постоянного иммунного наблюдения; когда это ослабевает, происходит реактивация. Процесс реактивации включает в себя каскад экспрессии вирусных генов, начиная с непосредственных ранних генов, которые кодируют факторы транскрипции, а затем ранние и поздние гены, которые стимулируют репликацию вирусной ДНК и сборку новых вирионов.

Эпидемиологическая связь: подключение реактивации к аутоиммунитету

Корреляция между конкретными событиями вирусной реактивации и началом аутоиммунного заболевания была установлена посредством крупномасштабных эпидемиологических исследований. Доказательства особенно сильны для вируса Эпштейна-Барра. Знаковое исследование, отслеживающее более 10 миллионов военнослужащих США, показало, что риск развития рассеянного склероза увеличился более чем в 30 раз после инфекции EBV, но не после других вирусных инфекций. Это предполагает, что EBV является необходимым триггером для РС в большинстве случаев. Аналогичные ассоциации были обнаружены для других вирусов, таких как связь между вспышками HHV-6 и рассеянным склерозом, а также между цитомегаловирусом (CMV) и ревматоидным артритом.

Соединение EBV-MS

Исследования, опубликованные в Science, продемонстрировали, что антитела против белка EBV EBNA-1 перекрестно реагируют с белком, обнаруженным в центральной нервной системе, обеспечивая прямой причинный механизм. Кроме того, проспективное исследование с использованием образцов сыворотки, собранных у солдат за годы до начала РС, показало, что сероконверсия EBV предшествовала болезни, со средним отставанием 5 лет. Аналогично, пациенты с системной красной волчанкой (SLE) часто демонстрируют неконтролируемую реактивацию EBV, с высокими вирусными нагрузками в периферической крови и аномальными реакциями Т-клеток на вирус. При ревматоидном артрите реактивация EBV и CMV часто наблюдается в синовиальной жидкости воспаленных суставов, что способствует постоянному воспалению. Эти эпидемиологические модели обеспечивают основу для изучения терапевтических вмешательств.

Для детального анализа исследования военной когорты обратитесь к оригинальной публикации в Наука.

Доказательства наличия других вирусов

Помимо EBV, вовлечены другие герпесвирусы. Реактивация HHV-6 связана с рецидивами РС и развитием синдрома гиперчувствительности, индуцированного лекарственными средствами, который может вызывать аутоиммунные проявления. CMV связан с ускоренным прогрессированием ревматоидного артрита и с развитием васкулита в некоторых условиях. Энтеровирусы, особенно коксакивирус B, тесно связаны с диабетом 1 типа, с вирусной РНК, обнаруженной на островках поджелудочной железы недавно диагностированных пациентов. Эти разнообразные ассоциации предполагают, что вирусная реактивация является общим путем, который может вызывать различные аутоиммунные фенотипы в зависимости от генетики хозяина и конкретного вовлеченного вируса.

Как вирусная реактивация запускает аутоиммунные пути

Несколько различных, но перекрывающихся биологических механизмов объясняют, как иммунный ответ на реактивирующий вирус может нарушить толерантность и вызвать аутоиммунитет.

Молекулярная мимикрия

Это наиболее устоявшийся механизм. Вирусные белки имеют структурное сходство с самобелками. Когда иммунная система атакует вирус, она непреднамеренно нацеливается на хозяина. Например, белок EBV EBNA-1 напоминает волчаночный аутоантиген Ro60. Антитела, поднятые против вируса, могут перекрестно реагировать с тканью хозяина, что приводит к аутоиммунной атаке. В MS EBNA-1 имитирует основной белок миелина. Помимо EBV, белок CMV pp65 перекрестно реагирует с белками клубочковой мембраны, потенциально способствуя аутоиммунным гломерулонефриту. Молекулярная мимикрия не ограничивается ответами B-клеток; перекрестная реактивность на уровне T-клеток также хорошо документирована.

Активация и распространение эпитопов

Интенсивное воспаление, возникающее во время вирусной реактивации, может повредить близлежащие клетки-хозяева, высвобождая самоантигены. Эти самоантигены затем подхватываются антигенпрезентирующими клетками и поступают в Т-клетки, активируя аутореактивные клоны, которые ранее держались под контролем. По мере созревания воспалительной среды иммунный ответ расширяется от таргетирования вирусных эпитопов до таргетирования самоэпитопов, процесс, известный как распространение эпитопа, который расширяет аутоиммунный репертуар. В моделях на животных MS одна вирусная инфекция может вызвать распространение эпитопа, которое в конечном итоге нацелено на несколько антигенов миелина. Этот механизм помогает объяснить, почему аутоиммунные заболевания часто включают несколько аутоантител и специфичность Т-клеток.

Дисрегуляция иммунных контрольных точек

Реактивация может нарушить тонкий баланс регуляторных Т-клеток (Tregs) и эффекторных Т-клеток. Некоторые вирусы продуцируют белки, которые непосредственно модулируют иммунную сигнализацию. EBV экспрессирует вирусный интерлейкин-10 (IL-10) гомолог, который подавляет нормальные механизмы иммунной толерантности. Кроме того, вирусная реактивация может привести к образованию внеклеточных ловушек нейтрофилов (NETs), которые подвергают иммунной системе само-ДНК и антимикробные пептиды, стимулируя выработку интерферона и образование аутоантител при таких заболеваниях, как волчанка. Кроме того, герпесвирусы могут подавлять экспрессию MHC класса I на инфицированных клетках, изменяя представление самоантигенов и мешая естественному наблюдению клеток-киллеров.

Недавний обзор связи между вирусными инфекциями и сигнатуры интерферона в аутоиммунитете можно найти в библиотеке Национальных институтов здравоохранения .

Вирусные суперантигены и поликлональная активация

Некоторые вирусы кодируют суперантигены, которые могут активировать большие подмножества Т-клеток независимо от их антигенной специфичности. EBV было предложено производить суперантиген, который стимулирует Т-клетки, несущие специфические Vβ-цепи, что приводит к массовому высвобождению цитокинов и потенциальной активации аутореактивных клонов. Активация поликлональных В-клеток вирусными компонентами также может привести к производству аутоантител, отличительной черте СКВ и других аутоиммунных состояний.

Аутоиммунные заболевания с сильным вирусным участием

Хотя многие аутоиммунные заболевания были связаны с вирусными триггерами, доказательства для следующего особенно сильны.

Множественный склероз

MS является демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы. Связь с EBV является наиболее надежной во всем аутоиммунитете. Реактивация HHV-6 также участвует в рецидивах MS. Открытие EBV-инфицированных В-клеток в менингах пациентов с MS предполагает, что вирус активно способствует местному воспалению и демиелинизации. Это привело к клиническим испытаниям, оценивающим противовирусную терапию и EBV-специфическую Т-клеточную терапию для MS. Кроме того, EBV в центральной нервной системе может непосредственно способствовать образованию эктопических лимфоидных структур, которые поддерживают хроническое воспаление.

Системная волчанка Erythematosus

Волчанка характеризуется сильной сигнатурой интерферона I типа и аутоантителами против ядерных антигенов. Реактивация EBV распространена у пациентов с волчанкой и является мощным триггером для вспышек заболеваний. Кросс-реактивность между EBNA-1 и множественными самоантигенами (Ro60, SmD) является хорошо характеризованным драйвером патологии. Часто наблюдаются высокие вирусные нагрузки EBV и измененные реакции Т-клеток на вирус. Кроме того, присутствие ДНК EBV в сыворотке пациентов с волчанкой коррелирует с активностью заболевания и с наличием анти-dsDNA антител.

Ревматоидный артрит

РА включает хроническое воспаление суставов. Реактивация EBV и CMV часто обнаруживается в совместной жидкости. Вирус может вызвать выработку ревматоидного фактора и антицитруллинированных белковых антител (ACPAs). Кроме того, считается, что инфекция другими патогенами, такими как P. gingivalis ], синергизирует с вирусной реактивацией для стимулирования цитруллинизации и производства аутоантител. Повышенные CMV-специфические Т-клеточные ответы у пациентов с РА коррелируют с более агрессивным заболеванием и плохой реакцией на терапию.

Диабет 1 типа

Результаты T1D в результате аутоиммунного разрушения бета-клеток поджелудочной железы. Известно, что энтеровирусы, особенно коксакивирус B, вызывают или ускоряют заболевание. Исследования выявили энтеровиральную РНК в островках поджелудочной железы детей с недавно диагностированным T1D, предполагая, что стойкая или реактивирующая инфекция приводит к разрушению бета-клеток. Недавнее исследование с использованием противовирусных агентов у недавно диагностированных пациентов с T1D показало сохранение уровней C-пептида, обеспечивая доказательство концепции, что нацеливание на вирусный триггер может изменить течение болезни.

Исследование, проведенное в New England Journal of Medicine, подчеркивает наличие энтеровиральных сигнатур в поджелудочной железе пациентов с T1D.

Синдром Шегрена

Это аутоиммунное состояние, характеризующееся сухостью глаз и рта, также сильно связано с ВЭБ. Вирус заражает эпителиальные клетки слюнных желез, и считается, что реактивация в этих железах приводит к местному воспалению и продуцированию аутоантител. Анти-Ro / SSA антитела у пациентов Шегрена перекрестно реагируют с белками ВЭБ, отражая мимикрию, наблюдаемую в волчанке.

Терапевтические горизонты: нацеливание на вирус для лечения аутоиммунитета

Признание вирусной реактивации как движущей силы аутоиммунного прогрессирования открыло совершенно новые терапевтические стратегии.

Противовирусные препараты прямого действия

Препараты, обычно используемые для лечения герпесвирусных инфекций, такие как валацикловир и ганцикловир, в настоящее время оцениваются при аутоиммунных заболеваниях. Пилотное исследование с использованием валацикловира у пациентов с РС показало снижение новых поражений головного мозга. В настоящее время проводятся клинические испытания, чтобы увидеть, может ли подавление репликации EBV предотвратить вспышки волчанки. Для CMV рассматриваются такие препараты, как летермовир, для РА и других состояний, особенно у пациентов с высокой серопозитивностью CMV. Использование противовирусных препаратов особенно привлекательно, потому что они, как правило, хорошо переносятся по сравнению с иммуносупрессивными агентами.

Профилактические и терапевтические вакцины

Вакцина против ВЭБ потенциально может предотвратить первичную инфекцию и последующую реактивацию, тем самым снижая риск развития РС, волчанки или РА. Несколько кандидатов на вакцину против ВЭБ, в том числе с использованием технологии мРНК, находятся в ранней клинической разработке. Успешная вакцина станет крупной победой общественного здравоохранения, предотвращая как инфекционный мононуклеоз, так и значительное число аутоиммунных случаев. Всемирная организация здравоохранения признала ВЭБ приоритетной целью для разработки вакцины. Лечебные вакцины, направленные на повышение Т-клеточных ответов против ВЭБ или других латентных вирусов, также изучаются как способ контроля реактивации при установленных заболеваниях.

Приемная клеточная терапия

Это включает в себя изоляцию Т-клеток от пациента, расширение их до целевого конкретного вируса, а затем их обратное вливание. Т-клетки, специфичные для EBV, уже используются для лечения посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания. Исследователи в настоящее время изучают, могут ли эти клетки нацеливаться на В-клетки, инфицированные EBV, в ЦНС пациентов с РС, потенциально удаляя драйвер воспаления. Ранние фазовые испытания показали безопасность и анекдотальную эффективность. Этот подход представляет собой высокоцелевую иммунотерапию, которая может минимизировать системную иммуносупрессию.

Практические соображения по клиническому менеджменту

Хотя связь с этим является сильной, рутинное противовирусное тестирование еще не является стандартным во всех аутоиммунных клиниках.

  • История: Подробная история инфекционного мононуклеоза, черепицы или рецидивирующих герпесных язв обеспечивает ценный контекст для необъяснимой аутоиммунной активности или плохой реакции на стандартную иммуносупрессию.
  • Тестирование: Серология для EBV, CMV и HHV-6, наряду с вирусным нагрузочным тестированием (ПЦР), может помочь идентифицировать пациентов с активной реактивацией. Тестирование на антитела раннего антигена EBV (EA) может указывать на литическую реактивацию.
  • Вакцинация: Рекомбинантная вакцина против черепицы является высокоэффективной и рекомендуется для взрослых с ослабленным иммунитетом, потенциально устраняя один общий триггер реактивации. Кроме того, обеспечение пациентов в курсе рутинных иммунизации может уменьшить сопутствующие инфекции, которые приводят к вспышкам.
  • Образ жизни: Пациентов следует консультировать по поводу влияния стресса, сна и питания на вирусную реактивацию. Поддержка общего иммунного здоровья остается ключевым компонентом комплексной стратегии лечения заболеваний. Снижение психологического стресса посредством когнитивно-поведенческой терапии или внимательности было показано для снижения маркеров вирусной реактивации в некоторых исследованиях.

Заключение

Доказательства того, что вирусная реактивация является ключевым фактором в прогрессировании аутоиммунных заболеваний, перенесли разговор от корреляции к причинности. Сильные эпидемиологические данные, связывающие EBV с РС, в сочетании с подробными механистическими представлениями о молекулярной мимикрии и иммунной дисрегуляции, создали сильное обоснование для терапевтического воздействия на вирусы. Для клиницистов это означает переход к более персонализированному подходу, который учитывает инфекционную историю пациента. Для исследователей путь ясен: использование противовирусного иммунитета и разработка вакцин для общих триггеров имеет потенциал для преобразования управления аутоиммунными заболеваниями. Нацеливаясь на корневой инфекционный триггер, мы, наконец, можем предложить больше, чем просто контроль симптомов. В следующем десятилетии антивирусные стратегии, вероятно, станут неотъемлемой частью аутоиммунной терапевтической арсенал, предлагая надежду миллионам людей, затронутых этими хроническими состояниями.