Сахарный диабет является хроническим метаболическим расстройством, которое поражает миллионы людей во всем мире, характеризуется стойкой гипергликемией из-за дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих. Краеугольным камнем управления диабетом 2 типа исторически были модификации образа жизни, пероральные антидиабетические агенты и, в конечном итоге, инъекционные методы лечения, такие как агонисты рецепторов инсулина или глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). Введение перорального семаглутида знаменует собой поворот в парадигмах лечения, предлагая терапевтические преимущества агонизма рецепторов GLP-1 без необходимости инъекций. Эта пероральная композиция использует уникальную технологию, повышающую поглощение, для доставки активного пептида через желудочно-кишечный тракт, что делает его более доступным вариантом для пациентов, которые могут неохотно начинать инъекционную терапию. Понимание того, как пероральный семаглутид взаимодействует с функцией поджелудочной железы, имеет важное значение для клиницистов и пациентов, поскольку поджелудочная железа играет центральн

Что такое оральный семаглутид?

Пероральный семаглутид является агонистом рецептора GLP-1, который был сформулирован для перорального введения с использованием соформуляции с абсорбционным усилителем натрия N-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприлатом (SNAC). SNAC облегчает трансмукозное поглощение семаглутида через стенку желудка, защищая пептид от ферментативной деградации в желудке и позволяя ему достигать системной циркуляции на биологически активных уровнях.Сам семаглутид является синтетическим аналогом человеческого гормона GLP-1, с примерно 94% гомологией последовательности. Он связывается с рецепторами GLP-1, расположенными на бета-клетках поджелудочной железы, альфа-клетках и в экстрапанкреатических тканях, таких как мозг, сердце и желудочно-кишечный тракт. Первичные действия по снижению глюкозы включают глюкозозависимое выделение инсулина, подавление высвобождения глюкагона, замедленное

Развитие перорального семаглутида представляет собой значительное фармацевтическое достижение. Пептиды GLP-1, как известно, восприимчивы к протеолизу в желудочно-кишечном тракте, а ранние попытки пероральной терапии на основе GLP-1 потерпели неудачу из-за плохой биодоступности. Технология SNAC создает локальную микросреду pH вокруг таблетки, которая снижает ферментативную активность и облегчает парацеллюлярное поглощение через желудочный эпителий. Биодоступность перорального семаглутида составляет от 0,4% до 1%, что достаточно для достижения терапевтических концентраций в плазме из-за высокой потенции препарата. Это нововведение не только расширило варианты лечения диабета 2 типа, но и открыло возможности для пероральной доставки других пептидных терапевтических средств.

Оральный семаглутид и функция поджелудочной железы

Поджелудочная железа представляет собой двухфункциональный орган с экзокринным и эндокринным отделениями. Эндокринная поджелудочная железа состоит из островков Лангерганса, содержащих бета-клетки (инсулин), альфа-клетки (глюкагон), дельта-клетки (соматостатин) и PP-клетки (полипептид поджелудочной железы). Рецепторы GLP-1 высоко экспрессируются на бета-клетках и в меньшей степени на альфа-клетках. Активация этих рецепторов запускает каскад внутриклеточных сигнальных путей, включающий циклическую продукцию AMP, активацию протеинкиназы A и Epac2-зависимые механизмы, которые в конечном итоге усиливают глюкозостимулированную секрецию инсулина. Эта глюкозозависимость имеет решающее значение: при повышении уровня глюкозы в крови GLP-1 потенцирует высвобождение инсулина; при норме или низком уровне глюкозы эффект минимален, снижая риск гипогликемии. Кроме того, агонизм рецептора G

Влияние на функцию бета-клеток и массу

Долгое время проблема управления диабетом заключается в прогрессирующем снижении функции бета-клеток и массы с течением времени. Доклинические исследования показали, что агонисты рецепторов GLP-1 могут способствовать пролиферации бета-клеток, неогенезу и снижению апоптоза на животных моделях. Однако перевод этих эффектов на людей остается сложной задачей. В клинических испытаниях с пероральным семаглутидом суррогатные маркеры функции бета-клеток, такие как оценка гомеостатической модели функции бета-клеток (HOMA-B), реакция С-пептида на смешанные блюда и инсулиногенный индекс, показали устойчивые улучшения по сравнению с плацебо и активными компараторами. Например, в клинической программе PIONEER (пептидные инновации для лечения раннего диабета) пациенты, получавшие оральный семаглутид, продемонстрировали статистически значимое увеличение HOMA-B от исходного уровня по сравнению с плацебо и ситаглиптином, что указывает на повышенную способность бета-клеток.

Долгосрочные данные о сохранении бета-клеток все еще созревают. Механистические исследования с использованием гипергликемических зажимов или часто отбираемых внутривенных тестов на толерантность к глюкозе подтвердили, что пероральный семаглутид усиливает секрецию инсулина первой и второй фаз. Важно отметить, что эти эффекты обратимы при прекращении приема лекарств, предполагая, что улучшение функции не обязательно приравнивается к постоянному сохранению массы бета-клеток. Тем не менее поддержание надежной секреторной способности инсулина в течение многих лет задерживает необходимость в инсулинотерапии и снижает гликемическую изменчивость.

Влияние на секрецию глюкагона и функцию альфа-клеток

Дисфункция альфа-клеток при диабете 2 типа характеризуется ненадлежащим повышением уровня голодания и постпрандиального уровня глюкагона, что способствует перепроизводству глюкозы в печени. Агонисты рецепторов GLP-1 ингибируют секрецию глюкагона посредством прямого действия на рецепторы GLP-1 альфа-клеток и косвенно через увеличение высвобождения инсулина и соматостатина. Было показано, что пероральный семаглутид снижает концентрации глюкагона натощак примерно на 10-20% от исходного уровня в дозозависимом режиме. Постпрандиальное подавление глюкагона еще более выражено, с уменьшением до 30-40% по сравнению с плацебо. Это двойное воздействие на инсулин и глюкагон обеспечивает комплексный подход к восстановлению нормального гомеостаза глюкозы.

Механизм подавления глюкагона включает активацию АТФ-чувствительных калиевых каналов и модуляцию напряженно-зависимых кальциевых каналов в альфа-клетках, приводящую к снижению экзоцитоза глюкагонных гранул. Важно отметить, что глюкагоностатический эффект сохраняется даже при относительно низких дозах перорального семаглутида и, по-видимому, не зависит от изменений уровня инсулина или глюкозы. Это ключевой дифференциатор от некоторых других антидиабетических средств, которые могут непреднамеренно увеличивать глюкагон с течением времени.

Клинические данные программы PIONEER

Безопасность и эффективность перорального семаглутида оценивались в программе клинических испытаний PIONEER, которая включала десять испытаний фазы 3а, включавших более 9500 пациентов с диабетом типа 2. В этих исследованиях сравнивали пероральный семаглутид (3 мг, 7 мг или 14 мг один раз в день) с плацебо, ситаглиптином, эмпаглифлозином, дулаглутидом и лираглутидом, а также в добавках к метформину, сульфонилмочевине, инсулину и SGLT2 ингибиторам. В этих исследованиях пероральный семаглутид последовательно снижал HbA1c на 1,0-1,5% от исходного уровня, при этом значительная доля пациентов достигала HbA1c ниже 7%. Глюкоза в плазме натощак снижалась на 30-50 мг/дл, а постпрандиальные экскурсии глюкозы были ослаблены.

Что касается функции поджелудочной железы, то в исследованиях PIONEER конкретно отслеживались неблагоприятные явления, связанные с поджелудочной железой, включая острый панкреатит, повышение уровня панкреатических ферментов (амилазы и липазы), а в некоторых исследованиях — визуализация поджелудочной железы. Результаты показали, что пероральный семаглутид не был связан с повышенным риском острого панкреатита по сравнению с плацебо или активными компараторами. Частота панкреатита была низкой (<0,2%) и не отличалась статистически по группам лечения. Аналогичным образом, умеренные повышения в сывороточной липазе (обычно в 1-3 раза выше верхнего предела нормы) чаще происходили с оральным семаглутидом, чем с плацебо, но они обычно были бессимптомными и разрешались без вмешательства. Ни один случай рака поджелудочной железы не был отнесен к пероральному семаглутиду в течение продолжительности исследования (до 78 недель).

Меры секреторной способности поджелудочной железы

В подмножестве PIONEER 6 и PIONEER 8 были выполнены динамические тесты функции поджелудочной железы, в том числе тесты на переносимость смешанной пищи с оценкой скорости секреции С-пептида и инсулина. Пероральный семаглутид увеличил общий ответ С-пептида на 15-30% относительно плацебо, что указывает на повышенную секреторную способность бета-клеток. Кроме того, значительно улучшилось соотношение С-пептида к глюкозе (мера чувствительности к глюкозе бета-клеток). Функция альфа-клеток, оцененная подавлением глюкагона во время еды, также показала благоприятные изменения. Эти результаты подтверждают механистический рацион и поддерживают нейтральное или благотворное влияние на общую функцию поджелудочной железы.

Профиль безопасности и соображения по поджелудочной железе

Любое лекарство, модулирующее активность поджелудочной железы, требует тщательной оценки потенциальных неблагоприятных эффектов. Связь между агонистами рецепторов GLP-1 и панкреатитом обсуждалась с ранних постмаркетинговых отчетов о терапии на основе инкретина. Однако крупномасштабные мета-анализы и исследования сердечно-сосудистых исходов последовательно не продемонстрировали причинно-следственную связь. В исследовании сердечно-сосудистых исходов PIONEER 6 специально оценивались основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события и включали конечные точки безопасности, связанные с поджелудочной железой. Результаты не показали значительного увеличения панкреатита, новообразования поджелудочной железы или других расстройств поджелудочной железы с пероральным семаглутидом по сравнению с плацебо в течение медианного наблюдения 15,9 месяцев.

Долгосрочные данные по безопасности, полученные в ходе расширенных исследований и реальных исследований, продолжают накапливаться. В исследовании PIONEER 10 (расширение на 1 год) не наблюдалось никаких новых сигналов безопасности поджелудочной железы. Кроме того, ретроспективный анализ баз данных претензий с участием сотен тысяч пациентов показал, что воздействие перорального семаглутида не было связано с повышенным риском острого панкреатита по сравнению с другими пероральными антидиабетическими агентами. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США и Европейское агентство по лекарственным средствам одобрили пероральный семаглутид со стандартным предупреждением относительно панкреатита, рекомендуя пациентам обратиться за медицинской помощью для постоянной сильной боли в животе.

Панкреатический ферментный подъем

Бессимптомные повышения сывороточной амилазы и липазы известны по классу эффектов агонистов рецепторов GLP-1. В пероральных исследованиях повышение липазы до более чем в три раза верхнего предела нормы произошло примерно у 5–8% пациентов на терапевтических дозах, по сравнению с 2–4% на плацебо. Эти повышения обычно переходные и не связаны с клиническими признаками панкреатита. Считается, что механизм включает повышенную экзокринную секрецию, а не повреждение тканей. Тем не менее, клиницисты должны измерять ферменты поджелудочной железы на исходном уровне и периодически во время лечения, особенно у пациентов с историей панкреатита или при высоком риске. При отсутствии симптомов не требуется вмешательство. Однако, если уровни липазы превышают пятикратный верхний предел нормы или если развиваются симптомы, пероральный семаглутид следует прекратить и провести диагностическую оценку.

C-Cell гиперплазия и медуллярная карцинома щитовидной железы

В исследованиях на грызунах агонисты рецепторов GLP-1 были связаны с гиперплазией С-клеток и медуллярной карциномой щитовидной железы. Этот эффект, по-видимому, опосредуется рецепторами GLP-1 в клетках С-клеток грызунов, которые экспрессируются на гораздо более высоких уровнях, чем в клетках человека. Данные человека не продемонстрировали аналогичного риска. В клинических испытаниях орального семаглутида не сообщалось о случаях медуллярной карциномы щитовидной железы, а уровни кальцитонина (биомамаркер активности С-клеток) оставались в пределах нормы в течение продолжительности исследования. Тем не менее, пероральный семаглутид противопоказан пациентам с личной или семейной историей медуллярной карциномы щитовидной железы или синдрома множественной эндокринной неоплазии типа 2. Рутинный мониторинг кальцитонина не требуется для общей популяции, но может рассматриваться у пациентов с узлами щитовидной железы или другими факторами риска.

Преимущества помимо функции поджелудочной железы

Пероральный семаглутид предлагает несколько преимуществ, которые выходят за рамки прямого воздействия на поджелудочную железу. Препарат последовательно способствует потере веса, со средним снижением 3-6 кг в испытаниях PIONEER, в зависимости от дозы. Это особенно полезно для пациентов с избыточным весом и ожирением с диабетом 2 типа, поскольку снижение веса улучшает чувствительность к инсулину и снижает сердечно-сосудистые факторы риска. Кроме того, однодневная оральная схема улучшает удовлетворенность лечением и приверженность по сравнению с инъекционными методами лечения. Данные PIONEER 9 показали, что пациенты предпочитали пероральный семаглутид инъекционному лираглутиду из-за удобства и более низкой воспринимаемой нагрузки.

Результаты сердечно-сосудистых заболеваний были оценены в PIONEER 6, в котором участвовали пациенты с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или высоким риском. Пероральный семаглутид не показал сердечно-сосудистого превосходства, но продемонстрировал неполноценность для основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (отношение опасности 0,79; 95% ДИ 0,57-1,11). Хотя не был приведен в действие для превосходства, тенденция к выгоде наблюдалась, особенно для сердечно-сосудистой смерти и смертности от всех причин. Эти результаты согласуются с сердечно-сосудистыми преимуществами, наблюдаемыми с инъекционным семаглутидом в исследовании SUSTAIN-6. Текущие испытания, такие как SOUL (Семаглутид сердечно-сосудистые исходы исследования) специально оценивают сердечно-сосудистую эффективность перорального семаглутида в большей когорте.

Соображения пациентов и клинический мониторинг

Инициирование перорального семаглутида требует внимания к дозированию титрования для смягчения желудочно-кишечных побочных эффектов, таких как тошнота, рвота и диарея. Рекомендуемая начальная доза составляет 3 мг один раз в день в течение 30 дней, с последующим повышением до 7 мг один раз в день. Если требуется дополнительный гликемический контроль по крайней мере через 30 дней, доза может быть увеличена до 14 мг один раз в день. Толерантность желудочно-кишечного тракта со временем улучшается, и большинство пациентов переносят поддерживающую дозу. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется, если не тяжелые (eGFR <15 мл / мин / 1,73 м2). У пациентов с историей панкреатита соотношение польза-риск следует тщательно взвешивать, и можно рассмотреть альтернативные методы лечения.

С точки зрения поджелудочной железы, клиницисты должны информировать пациентов о симптомах панкреатита: сильной боли в животе, которая может излучаться в спину, часто сопровождающейся тошнотой и рвотой. Базовое измерение липазы и амилазы является разумным. Если уровни ферментов повышены на исходном уровне, диагностическую работу следует проводить до начала терапии. Во время наблюдения проверка тестов функции печени и ферментов поджелудочной железы каждые шесть-двенадцать месяцев является разумной, хотя и не предусмотрена руководящими принципами. При отсутствии симптомов рутинный мониторинг может быть индивидуализирован на основе факторов риска пациента.

Взаимодействие наркотиков

Пероральный семаглутид задерживает опорожнение желудка, что может повлиять на всасывание пероральных сопутствующих препаратов. Пациентам следует рекомендовать принимать другие пероральные препараты не менее чем за час до перорального семаглутида или через четыре часа после, особенно препараты с узкими терапевтическими окнами, такие как варфарин или противоэпилептики. Существенных взаимодействий с метформином, статинами или антигипертензивными средствами не наблюдалось. Влияние на оральные контрацептивы минимально; однако женщины на оральные контрацептивы должны знать, что желудочно-кишечные побочные эффекты теоретически могут снизить эффективность контрацептивов при возникновении сильной рвоты.

Будущие направления и текущие исследования

Продолжаются исследования долгосрочных эффектов перорального семаглутида на функцию поджелудочной железы. Продолжающееся исследование PIONEER PLUS исследует безопасность и эффективность более высоких доз (25 мг и 50 мг в день), которые могут обеспечить еще большую гликемическую и весовую пользу. Оцениваются конечные точки функции поджелудочной железы, включая функцию бета-клеток путем голодания и стимулированных мер. Кроме того, исследования, сочетающие пероральный семаглутид с другими агентами, такими как ингибиторы SGLT2, изучают синергетические эффекты как на гормональные, так и на почечные пути.

Новые данные также свидетельствуют о том, что агонисты рецепторов GLP-1 могут иметь иммуномодулирующие эффекты, которые могут сохранить функцию бета-клеток при раннем диабете 1 типа. Хотя в настоящее время не показаны для диабета 1 типа, пилотные исследования показали, что пероральный семаглутид снижает требования к инсулину и улучшает гликемический контроль у пациентов с остаточной функцией бета-клеток. Дальнейшие исследования могут расширить терапевтическую роль перорального семаглутида за пределами диабета 2 типа.

Заключение

Оральный семаглутид представляет собой крупный терапевтический прогресс в лечении диабета 2 типа, предлагая доказанную эффективность агонизма рецепторов GLP-1 в удобной однодневной таблетке. Его влияние на функцию поджелудочной железы характеризуется усиленной глюкозозависимой секрецией инсулина, подавлением высвобождения глюкагона и стабильной функцией бета-клеток в краткосрочной и среднесрочной перспективе. Данные клинических испытаний последовательно демонстрируют, что пероральный семаглутид не увеличивает риск панкреатита или рака поджелудочной железы, хотя может произойти бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы. Профиль безопасности хорошо установлен, с соответствующей осторожностью для пациентов с риском развития медуллярной карциномы щитовидной железы или панкреатита. По мере накопления реального опыта и созревания долгосрочных исследований пероральный семаглутид, вероятно, станет краеугольным камнем терапии для многих пациентов, улучшая гликемические результаты, массу тела и потенциально сердечно-сосудистое здоровье, при сохранении благоприятного профиля безопасности поджелудочной железы.

Внешние ссылки для дальнейшего чтения: