Что такое оральный семаглутид?

Пероральный семаглутид является агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), который был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2019 году для лечения диабета 2 типа. Это первый и единственный агонист рецептора GLP-1, доступный в пероральной композиции, представляющий собой значительный сдвиг от инъекционных форм, которые доминировали в этом классе в течение многих лет. Активный ингредиент, семаглутид, является синтетическим аналогом человеческого гормона GLP-1, который естественным образом выделяется из кишечника в ответ на прием пищи. Путем имитирования действия эндогенного GLP-1, пероральный семаглутид усиливает глюкозозависимое выделение инсулина, подавляет высвобождение глюкагона, замедляет опорожнение желудка и способствует сытости.

Пероральная композиция использует уникальный усилитель поглощения, называемый N-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприлат (SNAC). SNAC облегчает трансклеточное поглощение семаглутида через слизистую желудка, позволяя большой пептидной молекуле достигать системной циркуляции без необходимости инъекции. Это новшество преодолело давний барьер доставки перорального пептида, сделав семаглутид первым перорально вводимым агонистом рецептора GLP-1 для достижения клинической практики. Удобство однократно ежедневной пероральной таблетки расширило варианты лечения для пациентов, которые могут неохотно инициировать инъекционную терапию, потенциально улучшая раннее принятие и долгосрочное присоединение.

Механизм действия

Терапевтические эффекты перорального семаглутида опосредуются активацией рецепторов GLP-1, расположенных на бета-клетках поджелудочной железы, альфа-клетках, слизистых желудочных клетках и нескольких внепанкреатических тканях, в том числе сердца, почек и центральной нервной системы.В поджелудочной железе семаглутид усиливает глюкозостимулированную секрецию инсулина только при повышении уровня глюкозы в крови, что снижает риск гипогликемии по сравнению с некоторыми другими лекарствами от диабета.В то же время он подавляет высвобождение глюкагона из альфа-клеток, ещё больше снижая выработку глюкозы в печени.Замедление опорожнения желудка способствует притуплению послепрандиального экскурсия глюкозы, в то время как активация рецептора GLP-1 в гипоталамусе снижает аппетит и калорийность, приводя к клинически значимой потере веса.

Помимо гликемического контроля, семаглутид оказывает плейотропные эффекты, которые, как считается, лежат в основе его органозащитных преимуществ. Активация рецепторов GLP-1 в сосудистом эндотелии и кардиомиоцитах была связана с улучшением эндотелиальной функции, снижением воспаления и снижением окислительного стресса. В почках активация рецептора GLP-1 снижает внутригломератное давление и ослабляет фиброз. Считается, что эти механизмы способствуют снижению основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и замедлению прогрессирования диабетической нефропатии, наблюдаемой в крупномасштабных клинических испытаниях.

Клинические данные Landmark Trials

Эффективность и безопасность перорального семаглутида были установлены в рамках программы клинических испытаний PIONEER, которая включала 10 испытаний фазы 3, включающих более 9500 пациентов с диабетом типа 2 по спектру тяжести заболевания. В исследовании PIONEER 1 продемонстрировал, что пероральный семаглутид 14 мг один раз в день снижал гемоглобин A1c на 1,4% от исходного уровня через 26 недель по сравнению с 0,3% с плацебо. Потеря веса в среднем составляла 4,3 кг (9,5 фунтов) в группе семаглутида по сравнению с 0,9 кг в группе плацебо. В PIONEER 2 пероральный семаглутид сравнивался с эмпаглифлозином, демонстрируя превосходное снижение A1c и аналогичную потерю веса. PIONEER 6, исследование сердечно-сосудистых исходов, зарегистрировало 3183 пациента с высоким сердечно-сосудистым риском и продемонстрировало, что пероральный семаглутид не был ниже плацебо для первичной композитной конечной точки основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE). Важно отметить, что исследование показало тенденцию к снижению сердечно

Роль орального семаглутида в предотвращении осложнений диабета

Сахарный диабет является многосистемным заболеванием с микрососудистыми и макрососудистыми осложнениями. Хроническая гипергликемия стимулирует развитие диабетической ретинопатии, нефропатии, нейропатии и ускоренного атеросклероза. В то время как интенсивный гликемический контроль уже давно является краеугольным камнем профилактики осложнений, недавние данные показывают, что агонисты рецепторов GLP-1, такие как пероральный семаглутид, обеспечивают дополнительную защиту органов, помимо того, что связано с одним только снижением уровня глюкозы. Считается, что это опосредуется с помощью противовоспалительных, антиоксидантных и гемодинамических механизмов. Американская диабетическая ассоциация (ADA) и Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) теперь рекомендуют агонисты рецепторов GLP-1, включая пероральный семаглутид, в рамках терапии первой линии у пациентов с диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, хроническими заболеваниями почек или высоким сердечно-сосудистым риском, подчеркивая их роль в предотвращении осложнений.

Сердечно-сосудистые преимущества

Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной заболеваемости и смертности у пациентов с диабетом 2 типа. Было показано, что пероральный семаглутид снижает риск основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и сердечно-сосудистую смерть. В исследовании PIONEER 6 пациенты, получавшие пероральный семаглутид, испытали 21% относительное снижение риска в композитной конечной точке MACE, хотя это не достигло статистической значимости. Однако знаковые анализы и мета-анализы, объединяющие данные из PIONEER 6, SUSTAIN (инъекционный семаглутид) и другие исследования агонистов рецепторов GLP-1, подтвердили надежное и последовательное снижение MACE с относительным снижением риска примерно 10-14% по классу. Преимущества особенно выражены у пациентов с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями, но, по-видимому, распространяются на пациентов с несколькими факторами риска.

Кардиопротекторные механизмы перорального семаглутида многофакторны. Улучшенный гликемический контроль снижает создание прогрессирующих конечных продуктов гликирования (AGE), способствующих сосудистому сковыванию. Подавляющие аппетит эффекты способствуют снижению веса, что, в свою очередь, снижает артериальное давление, улучшает липидные профили (нижние триглицериды, более высокий уровень холестерина ЛПВП) и уменьшает системное воспаление. В PIONEER 6 систолическое артериальное давление было снижено на 3-5 мм рт.ст. в группе семаглутидов по сравнению с плацебо, а частота сердечных сокращений умеренно увеличилась (2-4 б.м.), что является классовым эффектом агонистов рецепторов GLP-1. Кроме того, было показано, что семаглутид улучшает эндотелиальную функцию за счет увеличения биодоступности оксида азота и снижения окислительного стресса, эффект, который был продемонстрирован в доклинических моделях и новых исследованиях на людях. Эти комбинированные действия, вероятно, объясняют снижение сердечно-сосудистых событий, которое больше, чем можно было бы ожидать от снижения уровня глюкозы

Защита почек

Диабетическая нефропатия развивается у 40% пациентов с диабетом 2 типа и является ведущей причиной терминальной стадии почечной болезни. В исследовании PIONEER 5 специально оценивали почечные эффекты перорального семаглутида у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (eGFR 30–59 мл/мин/1,73 м2). Пероральный семаглутид не требовал коррекции дозы в этой популяции и был связан с 25–30% снижением соотношения альбумин-креатинин в моче по сравнению с плацебо, без избытка неблагоприятных почечных событий. Предварительный анализ почечной недостаточности PIONEER 6 обнаружил, что пероральный семаглутид замедлял годовой темп снижения eGFR примерно на 1,5 мл/мин/1,73 м2 в год и снижал риск композиционного почечного исхода (новое начало макроальбуминурии, удвоение сывороточного креатинина или необходимость почечной заместительной терапии) на 36% (отношение опасности 0,64; 95% CI 0,46–0,88).

Эти ренопротекторные эффекты согласуются с теми, которые наблюдаются при инъекционном семаглутиде и других агонистах рецепторов GLP-1. Считается, что механизм включает прямое действие на рецепторы GLP-1 в почечных канальцах и сосудистой системе, что приводит к противовоспалительным и антифибротным сигналам. Семаглутид, снижая внутриглазное давление и гломерулярную гиперфильтрацию, ослабляет прогрессирование альбуминурии. Важно отметить, что эти преимущества возникают независимо от изменений гемоглобина A1c или артериального давления, что позволяет предположить, что агонисты рецепторов GLP-1 обеспечивают аддитивную защиту почек за пределами контроля гликемии и артериального давления. В настоящее время ADA рекомендует агонисты рецепторов GLP-1 в качестве агентов первой линии у пациентов с диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек с eGFR более 30 мл/мин/1,73 м2, особенно при наличии альбуминурии.

Потенциальное влияние на ретинопатию и нейропатию

Диабетическая ретинопатия является ведущей причиной потери зрения среди взрослых трудоспособного возраста во всем мире. В то время как знаковое исследование SUSTAIN 6 подняло сигнал о повышенном ретинопатии с инъекционным семаглутидом (приписанный быстрому улучшению гликемического контроля), программа PIONEER не подтвердила избыточный риск с пероральным семаглутидом. В PIONEER 6 события ретинопатии были немногочисленны и сбалансированы по группам. Послесходные анализы показывают, что тщательный офтальмологический мониторинг в течение первого года лечения является разумным, особенно у пациентов с ранее существовавшей ретинопатией и у тех, кто испытывает быстрое снижение A1c, но долгосрочные преимущества гликемического улучшения и снижения сердечно-сосудистого риска, вероятно, перевешивают этот переходный риск. Перспективные исследования агонистов рецепторов GLP-1, включая пероральный семаглутид, ведутся для уточнения чистого эффекта на диабетическую ретинопатию.

Что касается диабетической нейропатии, то данные более ограничены. Доклинические исследования с агонистами рецепторов GLP-1 показали нейропротекторные эффекты в моделях повреждения периферических нервов, в том числе улучшение скорости проводимости нервов и снижение потери интраэпидермальных нервных волокон. В программе PIONEER периферические конечные точки нейропатии не были систематически захвачены, но небольшое обсервационное исследование сообщило об улучшении показателей нейропатической боли у пациентов, получавших семаглутид. Необходимы крупномасштабные испытания, специально предназначенные для оценки нейропатии, но противовоспалительные и вазопротекторные действия перорального семаглутида предполагают потенциальную пользу в сохранении функции периферических нервов в долгосрочной перспективе.

Преимущества и соображения в клинической практике

Пероральный семаглутид предлагает несколько практических преимуществ перед инъекционными агонистами рецепторов GLP-1. Первичное преимущество заключается в устранении связанной с инъекцией тревоги и логистического бремени использования, хранения и утилизации игл. В реальном исследовании персистентность к пероральному семаглутиду через 12 месяцев составляла примерно 60%, по сравнению с 45% для инъекционных агонистов рецепторов GLP-1, подчеркивая роль перорального введения в улучшении соблюдения. Однако пероральная композиция поставляется с конкретными инструкциями по дозированию: пациенты должны принимать его натощак с до 120 мл воды, ждать не менее 30 минут перед едой, питьем или приемом других пероральных препаратов. Это требование может быть барьером для некоторых пациентов со сложными схемами приема лекарств или нерегулярными графиками приема пищи.

Стоимость является еще одним важным соображением. Оральный семаглутид является фирменным препаратом (Rybelsus) и может быть дорогим для пациентов без надлежащего страхового покрытия. Однако производитель предлагает сберегательную карту и программу помощи пациентам. В Соединенных Штатах большинство планов Medicare Part D и коммерческих страховщиков покрывают пероральный семаглутид, но может потребоваться предварительное разрешение. Оптовая стоимость приобретения (WAC) аналогична стоимости инъекционных агонистов рецепторов GLP-1 и учитывая клинические преимущества в предотвращении дорогостоящих осложнений, пероральный семаглутид считается экономически эффективным несколькими экономическими анализами здоровья, включая недавнюю оценку Института клинического и экономического обзора (ICER).

Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее распространенными побочными эффектами перорального семаглутида являются желудочно-кишечные, в том числе тошнота (15-20%), диарея (10%), рвота (8%) и запоры (5%). Они обычно от легкой до умеренной и преходящей, часто разрешаются в течение первых 8-12 недель лечения. Тошнота является дозозависимой и может быть смягчена путем постепенной титрования дозы (начиная с 3 мг один раз в день в течение 30 дней, затем увеличиваясь до 7 мг и, наконец, до поддерживающей дозы 14 мг. Также может помочь введение с небольшим количеством воды и соблюдение интервала голодания. Сообщалось о серьезных побочных явлениях, таких как острый панкреатит (заболеваемость 0,2%) и диабетические осложнения ретинопатии у грызунов, но актуальность для человека остается неясной; это противопоказано пациентам с личной или семейной историей медуллярной карциномы щитовидной железы или синдрома множественной эндокринной неоплазии типа 2.

Пероральный семаглутид не следует применять у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, тяжелыми заболеваниями ЖКТ (например, гастропарезом), либо историей диабетического кетоацидоза. Не рекомендуется при беременности из-за отсутствия данных безопасности. Требуется осторожность при применении с инсулиновыми секретагогами (сульфонилмочевины) или самим инсулином, поскольку повышается аддитивный риск гипогликемии при монотерапии семаглутидом. Однако риск гипогликемии при монотерапии семаглутидом очень низок. Для успешного принятия необходимо обучение пациентов срокам введения и потенциальным побочным эффектам.

Отбор и мониторинг пациентов

Оральный семаглутид особенно подходит для пациентов с диабетом 2 типа, которые имеют недостаточный гликемический контроль, несмотря на терапию метформином, у которых установлены сердечно-сосудистые заболевания или высокий сердечно-сосудистый риск, у которых хроническое заболевание почек с альбуминурией или которые требуют потери веса в рамках своих целей лечения. Пациенты, которые устойчивы к инъекционной терапии или имеют противопоказания к инъекционной терапии, также являются идеальными кандидатами. Перед началом рекомендуется тщательная оценка базовой функции почек (eGFR и UACR), гемоглобина A1c, голодания и постпрандиальной глюкозы, статуса сердечно-сосудистого риска и офтальмологического обследования.

После начала лечения мониторинг должен включать оценку переносимости желудочно-кишечного тракта, изменение веса, улучшение гликемии и признаки панкреатита (например, стойкая сильная боль в животе, излучаемая в спину). Функция почек должна быть перепроверена через 3-6 месяцев, и рекомендуется ежегодное расширенное обследование глаз. Если пациент пропускает более четырех последовательных доз, график титрования должен быть возобновлен при 3 мг, чтобы избежать внезапной высокой дозы, которая увеличивает риск тошноты и рвоты.

Будущие направления и новые доказательства

Продолжают расширяться исследования по пероральному семаглутиду. Новые клинические испытания исследуют его применение при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ), учитывая перекрытие между резистентностью к инсулину и печеночным стеатозом. Ранние данные исследования фазы 2 показали снижение содержания жира в печени и разрешение НАСГ без ухудшения фиброза. Кроме того, пероральная композиция изучается в сочетании с другими агентами, такими как ингибиторы SGLT2, для аддитивных преимуществ в сердечно-сосудистых и почечных исходах. Предстоящие испытания PIONEER 7 и 8 оценят пероральный семаглутид в специальных популяциях, включая пожилых пациентов и пациентов с установленной сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF).

Помимо диабета 2 типа, для управления весом при ожирении исследуется пероральный семаглутид. Программа OASIS (пероральный семаглутид при ожирении) недавно сообщила, что средняя потеря веса на 50 мг (выше дозы диабета) после 68 недель у людей с ожирением, но без диабета, составила 15,1%. Это развитие может еще больше расширить терапевтический охват перорального семаглутида, потенциально предлагая неинъекционный вариант для хронического управления весом. С продолжающимися исследованиями роль перорального семаглутида в предотвращении не только осложнений диабета, но и сопутствующих заболеваний, связанных с ожирением, вероятно, будет расти.

Заключение

Оральный семаглутид преобразовал ландшафт лечения диабета 2 типа, обеспечивая первый пероральный агонист рецептора GLP-1, который сочетает в себе эффективный гликемический контроль со значительными преимуществами для сердечно-сосудистого и почечного здоровья. Его уникальный механизм действия, обеспечиваемый усилителем поглощения SNAC, предлагает пациентам удобный вариант, который учитывает как метаболические, так и сосудистые аспекты диабета. Знаковые испытания PIONEER продемонстрировали, что пероральный семаглутид не только снижает гемоглобин A1c и массу тела, но и снижает риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и замедляет прогрессирование диабетической нефропатии. Для пациентов, которые неохотно используют инъекционные лекарства, пероральный семаглутид устраняет критический барьер для инициирования и соблюдения рекомендованной терапии.

В более широком контексте лечения диабета пероральный семаглутид воплощает в себе переход к комплексной профилактике осложнений, а не только к глюкозоцентрическому управлению. Оральный семаглутид, нацеливаясь на несколько патофизиологических путей — секрецию инсулина, регуляцию аппетита, воспаление, эндотелиальную функцию и почечную гемодинамику, — предлагает краеугольный агент в борьбе с связанной с диабетом заболеваемостью и смертностью. По мере накопления клинического опыта и исследований новых показаний, пероральный семаглутид готов играть все более центральную роль как в управлении диабетом, так и в предотвращении его разрушительных долгосрочных осложнений.