Table of Contents

Понимание орального семаглутида и его механизма

Оральный семаглутид, продаваемый под торговой маркой Rybelsus, представляет собой прорыв в управлении диабетом типа 2 в качестве первого агониста рецептора глюкагона-1 (GLP-1), одобренного для перорального введения. Диабет типа 2 поражает более 500 миллионов человек во всем мире, и варианты лечения значительно расширились в последние десятилетия. Агонисты GLP-1, такие как семаглутид, значительно расширяются в результате имитирования действия естественного гормона инкретина GLP-1, который высвобождается из кишечника в ответ на прием пищи. Этот гормон стимулирует секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы в зависимости от глюкозы. Это означает, что он стимулирует высвобождение инсулина только при повышении уровня сахара в крови, снижая риск гипогликемии по сравнению с некоторыми более старыми агентами. Кроме того, семаглутид подавляет секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка и способствует сытости через эффекты центральной нервной системы. В пероральной композиции используется уникальная технология, улучшающая всасывание: препарат совместно формируется с SNAC (

Почему взаимодействие с наркотиками имеет значение с оральным семаглутидом

Взаимодействие лекарств с пероральным семаглутидом возникает из нескольких различных механизмов: измененная абсорбция желудочно-кишечного тракта из-за замедленного опорожнения желудка, аддитивное фармакодинамическое воздействие на глюкозу крови, потенциальное воздействие на кровяное давление и вес, и косвенное воздействие на метаболизм других лекарств. Поскольку семаглутид является большой пептидной молекулой, он не метаболизируется ферментами цитохрома P450, поэтому классические фармакокинетические взаимодействия, включающие индукцию или ингибирование CYP, минимальны. Однако выраженное влияние препарата на пероральную подвижность желудка может глубоко влиять на абсорбцию коадминистрируемых пероральных препаратов, особенно с узкими терапевтическими окнами или теми, которые требуют согласованных профилей абсорбции. Эффект снижения глюкозы семаглутида может усиливать гипогликемический риск инсулина и сульфонилмочевины, требуя проактивных корректировок дозы. Кроме того, поскольку пациенты теряют вес и достигают лучшего гликемического контроля, фармакокинетика других лекарств может изменяться из

Лекарства, повышающие риск гипогликемии

Сульфонилурея и инсулин

Наиболее клинически значимое взаимодействие с пероральным семаглутидом предполагает одновременное применение инсулиновых секретагогов, таких как сульфонилмочевина (например, глипизид, глимепирид, глибурид) или экзогенного инсулина. И семаглутид и эти агенты понижают уровень глюкозы в крови, но при помощи различных механизмов. Семаглутид работает в первую очередь за счет усиления глюкозозависимой секреции инсулина и замедления опорожнения желудка, при этом сульфонилмочевина стимулирует высвобождение инсулина независимо от уровня глюкозы, а инсулин непосредственно заменяет гормон. При сочетании риск гипогликемии существенно повышается, особенно у пациентов с плотными гликемическими мишенями, тех, кто пропускает прием пищи, или тех, кто имеет нарушенные контррегуляторные гормональные реакции. Руководство Национального института здравоохранения и ухода (NICE) рекомендует снижать дозу сульфонилмочевины или инсулина на 20-30% при начале терапии агонистами GLP-1. Пациенты должны быть обучены распознаванию гипогликемических симптомов, к которым

Другие агонисты GLP-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы-4

Сочетание перорального семаглутида с другим агонистом GLP-1 не рекомендуется из-за аддитивных эффектов без дополнительной пользы и повышенного риска желудочно-кишечных побочных эффектов. Аналогично, обычно избегают применения семаглутида с ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), такими как ситаглиптин, саксаглиптин или линаглиптин. Оба класса препаратов нацелены на систему инкретина, а ингибиторы DPP-4 работают путем предотвращения распада эндогенной GLP-1, которая уже достигает супрафизиологических уровней с семаглутидом. Комбинация изучена в клинических испытаниях для некоторых инъекционных агонистов GLP-1 и не показала улучшения гликемического контроля при увеличении тошноты и рвоты. Поэтому назначающие препараты должны выбирать один агент из класса инкретина. Если пациент уже находится на ингибиторе DPP-4, часто разумно прекратить ее при запуске семаглутида.

Взаимодействия из-за задержки удаления желудка

Пероральный семаглутид замедляет опорожнение желудка, ключевой механизм постпрандиального контроля глюкозы. Этот эффект может задержать всасывание одновременно вводимых пероральных препаратов, потенциально снижая их пиковые концентрации или изменяя время на терапевтический эффект. Для препаратов, требующих быстрого начала или влияющих на сроки всасывания, это взаимодействие может быть клинически значимым. Степень задержки варьируется у лиц и при дозе, но наиболее выражена вскоре после введения семаглутида. Следующие разделы выделяют конкретные классы лекарств, требующие внимания.

опиоиды

Опиоидные анальгетики, такие как морфин, оксикодон, гидроморфон и фентанил, также замедляют подвижность желудка за счет активации мю-опиоидных рецепторов в кишечнике. При применении с семаглутидом комбинированное воздействие на опиоидное опорожнение может быть аддитивным, приводящим к непредсказуемому поглощению опиоида. Это может приводить к задержке или непоследовательному обезболиванию, а также к повышенному риску неблагоприятных эффектов, таких как запоры, тошнота, рвота и угнетение дыхания. Пациенты на хронической опиоидной терапии должны контролироваться на предмет измененного контроля боли или повышенной седации. В некоторых случаях может быть целесообразным использование неопиоидных альтернатив, таких как ацетаминофен или нестероидные противовоспалительные препараты, или корректировка опиоидных доз на основе клинического ответа. При острой боли опиоиды короткого действия могут все же использоваться, но при близком наблюдении. Запор, уже распространенный с опиоидами, может ухудшаться, поэтому следует учитывать

Антихолинергические препараты

Препараты с антихолинергическими свойствами, в том числе трициклические антидепрессанты, антигистаминные препараты первого поколения, такие как дифенгидрамин, антиспазмодики при синдроме раздраженного кишечника, и некоторые антипсихотики, также задерживают опорожнение желудка и снижают подвижность желудочно-кишечного тракта. Их сочетание с семаглутидом может дополнительно замедлять время транзита, потенциально усугубляя связанные с семаглутидом желудочно-кишечные побочные эффекты, такие как тошнота, рвота и запоры. Дополнительно антихолинергические эффекты могут ухудшать когнитивную функцию у пожилых людей, а аддитивный эффект может повышать риск падения. По возможности, рассматривают альтернативы с меньшим количеством антихолинергических эффектов. Например, для аллергии предпочтительны антигистаминные препараты второго поколения, такие как лоратадин или цетиризин, а селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина (СНИЗ) могут заменять трициклические антидепрессанты. Обзор

Другие лекарства, на которые влияет задержка удаления желудка

Помимо опиоидов и антихолинергики, могут быть затронуты многие другие препараты. Например, антидиабетические препараты, такие как метформин, обычно назначаются совместно. Хотя абсорбция метформина не значительно изменяется, потому что он всасывается в основном в тонком кишечнике, задержка опорожнения желудка может привести к незначительному снижению пиковой концентрации, но общее воздействие обычно адекватно. Однако для лекарств, которые полагаются на быстрое всасывание для эффективности, таких как определенные антибиотики (например, ципрофлоксацин, метронидазол и рифаксимин), желательно разделить время дозирования. Аналогичным образом, бисфосфонаты, используемые для остеопороза, требуют строгого графика на пустой желудок, и требования к дозированию семаглутида делают планирование сложным. Пациенты, принимающие алендронат или эстадронат, должны принимать их первым делом утром с простой водой, затем подождать по крайней мере от 30 до 60 минут, прежде чем принимать семаглутид. Это может продлить окно пре-семаглутидного голодания. Клиническое суждение и специфичные для пациента корректировк

Влияние на всасывание других пероральных препаратов

Оральные контрацептивы

Поскольку пероральный семаглутид задерживает опорожнение желудка, он может снизить скорость и степень всасывания оральных контрацептивов. Это может привести к снижению эффективности контрацептивов, особенно с таблетками только с прогестином, комбинированными препаратами с низкой дозой или экстренной контрацепцией. На этикетке FDA рекомендуется, чтобы пациенты принимали оральные контрацептивы по крайней мере за 1 час до или 4 часа после перорального введения семаглутида. Однако, учитывая изменчивость опорожнения желудка у людей и с эскалацией дозы, дополнительные барьерные методы рекомендуются в течение первого месяца терапии и в течение не менее 4 недель после любого увеличения дозы. Женщины детородного возраста должны обсуждать альтернативные варианты контрацепции, такие как обратимые контрацептивы длительного действия (внутриматочные устройства или имплантаты), которые не затрагиваются опорожнением желудка. Более подробную информацию о фармакокинетике см. Фармакокинетическую оценку перорального семаглутида в клинических фармакологических исследованиях .

Лекарства с узким терапевтическим индексом

Препараты с узким терапевтическим индексом требуют тщательного мониторинга, поскольку небольшие изменения в их концентрации в крови могут привести к токсичности или потере эффективности. Семаглутид-индуцированная задержка опорожнения желудка может изменить профиль поглощения узкотерапевтических индексных препаратов, таких как варфарин, дигоксин, литий и некоторые антиаритмики, такие как хинидин. Для варфарина семаглутид может увеличить время до пиковой концентрации, потенциально затрагивая Международное нормализованное соотношение. Пациенты с варфарином должны чаще проверять свой INR в течение первых 2-4 недель после начала или корректировки перорального применения семаглутида. Кроме того, диетические изменения, связанные с использованием семаглутида, такие как снижение потребления продуктов, богатых витамином К, из-за подавления аппетита, могут дополнительно влиять на INR. Аналогично, уровни лития должны контролироваться, чтобы избежать субтерапевтических или токсических эффектов. Уровни дигоксина реже поражаются, но все же требуют периодической оценки, особенно у пожилых людей или людей с почечной

Гормоны щитовидной железы и другие лекарства

Левотироксин всасывание может быть уменьшено за счет задержки опорожнения желудка и наличием пищи или других лекарств. Пока не существует формального исследования взаимодействия с пероральным семаглутидом, разумно поддерживать последовательный график дозирования. Рекомендуемый подход заключается в том, чтобы принимать левотироксин натощак по крайней мере за 30-60 минут до семаглутида. Так как оба препарата принимаются натощак, пациентам может потребоваться разделить их на разумный интервал. Например, принимать левотироксин первым делом утром, ожидая 30 минут, затем принимая семаглутид не более чем за 120 мл воды, а затем ждать еще 30 минут до еды или питья. Этот длительный период голодания может быть сложным для некоторых пациентов. Альтернатива заключается в приеме левотироксина перед сном, но это требует согласованного времени с длинным промежутком после ужина. Функциональные тесты щитовидной железы должны контролироваться после любого изменения в графике приема лекарств. Могут также влиять и другие препараты, которые зависят от быстрого всасывания для эффективности, такие как определенные антибиотики, бисфосфонаты и противогрибковые средства.

Антигипертензивные препараты

Хотя в основном обсуждается в отдельном разделе, стоит отметить, что на поглощение некоторых антигипертензивных препаратов, особенно с коротким периодом полураспада, может влиять замедленное опорожнение желудка. Например, блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин или диуретики, такие как фуросемид, могут иметь измененные профили поглощения. Однако эффект обычно не является клинически значимым для большинства антигипертензивных препаратов, поскольку они принимаются ежедневно и достигаются устойчивые концентрации. Тем не менее, пациенты должны контролироваться на изменения контроля артериального давления при запуске семаглутида.

Взаимодействие через метаболические и физиологические изменения

Потеря веса и изменение распределения наркотиков

Оральный семаглутид часто приводит к значительной потере веса, обычно от 5 до 10 процентов от исходной массы тела. Это может изменить объем распределения липофильных препаратов, накапливающихся в жировой ткани, таких как некоторые бензодиазепины, антипсихотики и противосудорожные средства. Например, вальпроевая кислота и амиодарон могут потребовать корректировки дозы по мере изменения состава тела. Однако потеря веса от семаглутида постепенна в течение месяцев, поэтому немедленные изменения дозы редко необходимы. Тем не менее, клиницисты должны периодически контролировать уровни лекарств и клинические эффекты. Потеря веса также улучшает сердечно-сосудистые факторы риска, что может привести к снижению доз антигипертензивных средств, липидоснижающих агентов и препаратов, снижающих уровень глюкозы.

Почечная функция меняется

Улучшенный гликемический контроль и потеря веса иногда могут приводить к изменениям функции почек. Изначально семаглутид может вызывать временное снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации из-за гемодинамических эффектов. Обычно это обратимо, но необходима осторожность при совместном применении препаратов, которые полагаются на почечный клиренс, таких как метформин, некоторые антибиотики и дигоксин. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек комбинация может увеличить риск лактоацидоза с метформином. Поэтому функцию почек следует контролировать на исходном уровне и периодически, особенно у пациентов с умеренной и тяжелой хронической болезнью почек. АДА рекомендует избегать семаглутида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности из-за ограниченных данных о безопасности.

Сердечно-сосудистые препараты и препараты от кровяного давления

Антигипертензивные средства, диуретики и бета-блокаторы

Было показано, что оральный семаглутид снижает систолическое артериальное давление на 3-6 мм рт.ст. в клинических испытаниях, вероятно, за счет потери веса, улучшения сосудистой функции и прямого воздействия на эндотелий. Этот аддитивный гипотензивный эффект может потенцировать действие антигипертензивных препаратов, включая ингибиторы ангиотензиновых рецепторов, блокаторы кальциевых каналов, диуретики и бета-блокаторы. Пациенты могут испытывать ортостатическую гипотензию или головокружение, особенно при начале терапии или увеличении дозы. Следует внимательно контролировать артериальное давление и антигипертензивные дозы. Бета-блокаторы также маскируют адренергические симптомы гипогликемии, такие как тахикардия и сердцебиение, что делает обнаружение гипогликемии более сложным. Пациентов на бета-блокаторах следует обучать полагаться на другие признаки низкого уровня глюкозы в крови, такие как головная боль, голод, диафорез и спутанность сознания. Кроме того, диуретики могут вызывать нарушения электролита, а

Управление взаимодействием: практические рекомендации

Сроки дозирования

Учитывая влияние на опорожнение желудка, сроки имеют решающее значение для совместно вводимых пероральных препаратов. Общий принцип заключается в приеме препаратов, требующих последовательного всасывания либо за 1 час до, либо за 4-6 часов после перорального семаглутида. Однако, поскольку сам семаглутид принимается натощак с водой менее 120 мл, окно для других препаратов может потребоваться индивидуализировать. Например, пероральные контрацептивы следует принимать не менее чем за 1 час до семаглутида. Для варфарина, принимая его в согласованное время относительно семаглутида, например, всегда перед сном, может помочь поддерживать стабильный INR. Для препаратов, принимаемых несколько раз в день, может потребоваться время, чтобы избежать пикового эффекта семаглутида на опорожнение желудка, который происходит через 30–60 минут после дозы. Производитель рекомендует пациентам принимать семаглутид в согласованное время каждый день, за 30 минут до первого приема пищи. Следует консультироваться с рекомендациями по лекарственным средствам, когда они доступны.

Контрольные параметры

Регулярный мониторинг необходим для взаимодействия с высоким риском. Это включает глюкозу крови и HbA1c для корректировки лекарств от диабета; INR для варфарина; уровни сыворотки для дигоксина и лития; артериальное давление для антигипертензивных препаратов; и рутинную функцию почек и электролитов. Пациентов также следует спросить об изменениях в желудочно-кишечных симптомах, так как они могут сигнализировать об изменении всасывания препарата. Примирение лекарств при каждом посещении помогает выявить новые потенциальные взаимодействия, особенно когда добавляются безрецептурные лекарства или добавки. Например, антациды, содержащие алюминий или магний, могут дополнительно влиять на рН желудка и лучше принимать за 2 часа, кроме семаглутида.

Корректировка доз

При начале приема перорального семаглутида у пациента, уже находящегося на сульфонилмочевине или инсулине, распространено эмпирическое снижение дозы сульфонилмочевины или инсулина на 20-30%, с дальнейшей корректировкой на основе показаний глюкозы. Для пациентов на препаратах узкого терапевтического индекса следует рассмотреть временное увеличение частоты мониторинга до подтверждения нового устойчивого состояния. Для антигипертензивных препаратов, если пациент становится гипотензивным, антигипертензивная доза может быть снижена, а не прекращена, всегда одобрять постепенные изменения дозы и избегать резкого прекращения приема любого лекарства без профессионального руководства. Пациентам следует рекомендовать нести список всех лекарств и показывать его любому новому поставщику.

Особые группы населения и соображения

Пожилые пациенты

Пожилые люди более восприимчивы к гипогликемии, падениям и сердечно-сосудистым эффектам. Полифармация распространена, повышая вероятность взаимодействий. Функция почек снижается с возрастом, и в то время как коррекция дозы семаглутида не требуется при легкой и умеренной почечной недостаточности, тяжелое нарушение почек с СКФ менее 30 мл/мин является противопоказанием. У пожилых пациентов начинать с самой низкой эффективной дозы, 3 мг один раз в день в течение 30 дней, затем медленно титровать до 7 мг и в конечном итоге 14 мг при необходимости. Мониторинг когнитивных изменений, которые могут повлиять на способность управлять сроками приема нескольких лекарств. Помогает привлечение сиделки или использование организатора таблеток.

Почечные и печеночные нарушения

Оральный семаглутид не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности из-за ограниченного опыта и потенциала к накоплению.У пациентов с умеренными нарушениями функции почек необходима осторожность при применении семаглутида с препаратами, которые полагаются на почечный клиренс, такими как метформин, некоторые антибиотики и диуретики.Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику семаглутида, но пациенты с тяжелыми заболеваниями печени были исключены из клинических испытаний; применение с осторожностью и контроль функции печени.

Беременность и лактация

Семаглутид не рекомендуется во время беременности из-за отсутствия данных о безопасности и потенциальном риске плода на основе исследований на животных, показывающих задержки развития. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время приема семаглутида, а взаимодействие с пероральными контрацептивами делает привлекательным вариантом негормональные или обратимые контрацептивы длительного действия. Если планируется беременность, семаглутид следует прекратить не менее чем за 2 месяца, учитывая его длительный период полувыведения примерно 1 неделя. Во время грудного вскармливания неизвестно, выделяется ли семаглутид в грудном молоке человека; поэтому осторожность оправдана.

Пациенты с гастропарезом или тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями

Семаглутид ухудшает гастропарез и противопоказан пациентам с историей тяжелого желудочно-кишечного заболевания, такого как диабетический гастропарез, воспалительное заболевание кишечника или хронический панкреатит. У таких пациентов лекарственные взаимодействия из-за проблем с всасыванием еще более выражены. Следует рассмотреть альтернативные методы лечения.

Заключение

Оральный семаглутид представляет собой значительный прогресс в лечении диабета 2 типа, но его уникальная пероральная формулировка и механизм действия вводят набор клинически важных лекарственных взаимодействий. Первичные проблемы включают повышенный риск гипогликемии в сочетании с инсулином или сульфонилмочевиной, измененное поглощение других пероральных препаратов из-за замедленного опорожнения желудка и аддитивного воздействия на кровяное давление. Понимая эти взаимодействия и реализуя практические стратегии, такие как соответствующее время приема дозы, усиленный мониторинг и обучение пациентов, поставщики медицинских услуг могут максимизировать преимущества семаглутида при минимизации рисков. Для дальнейшего чтения база данных ClinicalTrials.gov предлагает дополнительные исследования, а Американская диабетическая ассоциация предлагает благоприятные для пациента ресурсы. Недавний обзор в Клиническая фармакокинетика также обеспечивает углубленный анализ потенциала взаимодействия с семаглутидом.