Table of Contents

Понимание связи между лекарствами от диабета и здоровьем костей

По мере того, как распространенность диабета продолжает расти во всем мире, затрагивая более 530 миллионов взрослых, по данным Международной диабетической федерации, разговор о долгосрочных эффектах лекарств вышел за рамки гликемического контроля, включив в себя здоровье скелета. Недавние данные свидетельствуют о том, что некоторые препараты, снижающие уровень глюкозы, могут ускорить потерю плотности костной ткани, повышая риск переломов в уязвимых группах населения. Эта проблема особенно актуальна, учитывая, что сам диабет ставит под угрозу качество костей через механизмы, связанные с гипергликемией, создавая усугубляющий фактор риска, который требует клинического внимания.

Связь между фармакотерапией диабета и метаболизмом костей сложна и специфична для лекарств. Некоторые лекарства напрямую влияют на пути ремоделирования костей, в то время как другие создают эффект нисходящего потока на гомеостаз кальция и фосфата. Для клиницистов, управляющих диабетом в стареющих популяциях, понимание этих различий имеет важное значение для сохранения как метаболического, так и скелетного здоровья в долгосрочной перспективе.

Как лекарства от диабета влияют на плотность костей: механизмы и доказательства

Тиазолидиндионы (TZD): Явный риск костей

Тиазолидиндионы, в том числе пиоглитазон и розиглитазон, долгое время были предметом беспокойства относительно здоровья костей. Эти препараты активируют пероксисомы пролифератор-активированный рецептор гамма (PPARγ), ядерный рецептор, который играет центральную роль в дифференцировке адипоцитов. В стромальных клетках костного мозга активация PPARγ сдвигает баланс дифференцировки в сторону адипогенеза и в сторону от остеобластогенеза. Чистым результатом является снижение костнообразующей продукции клеток, что приводит к снижению костного образования и меньшей минеральной плотности кости (МПКТ).

Клинические данные последовательно демонстрируют, что использование TZD связано с 1-2-процентным ежегодным снижением BMD как в поясничном отделе позвоночника, так и в бедре. Объединенные анализы из рандомизированных исследований указывают на 2-3-кратное увеличение риска переломов среди женщин, использующих эти агенты, с риском, проявляющимся в зависимости от дозы и продолжительности. Переломы чаще всего происходят в дистальном предплечье, плечевой кости и стопе - местах, богатых корковой костью. В то время как мужчины могут испытывать аналогичное снижение BMD, сигнал перелома у мужчин-пользователей TZD был менее выражен в доступных исследованиях.

В настоящее время рекомендации по клинической практике Американской диабетической ассоциации рекомендуют избегать ТЗД у пациентов с установленным остеопорозом или с высоким риском переломов. Для пациентов, уже принимающих ТЗД, у которых развивается потеря костной массы, необходим переход на альтернативный агент.

Ингибиторы SGLT2: специфические для класса соображения

Ингибиторы котранспортера натрия и глюкозы-2 стали краеугольным камнем терапии при лечении диабета 2 типа из-за их продемонстрированных сердечно-сосудистых и почечных преимуществ, однако сигналы безопасности костей, особенно с канаглифлозином, побудили регуляторное исследование и клиническую осторожность.

Канаглифлозин был связан с 0,5-1-процентным снижением МПКТ тазобедренного сустава в течение одного-двух лет лечения в нескольких исследованиях. В пробных программах CANVAS и CREDENCE сообщалось о 23-процентном увеличении риска перелома с канаглифлозином, преимущественно затрагивающем верхние и нижние конечности. Предлагаемый механизм включает ингибирование SGLT2 в проксимальной почечной канальце, что изменяет обработку фосфатов и повышает уровень фосфатов в сыворотке. Это вызывает компенсаторное повышение фактора роста фибробластов 23 (FGF23), который подавляет активность почечной 1α-гидроксилазы. Результирующее снижение уровня активного витамина D ухудшает абсорбцию кальция в кишечнике, что приводит к вторичному гиперпаратиреозу и увеличению костного оборота.

Примечательно, что риск переломов проявляется специфично для канаглифлозина, а не для эффекта в масштабе всего класса. Испытание DECLARE-TIMI 58 с дапаглифлозином и испытание EMPA-REG OUTCOME с эмпаглифлозином не продемонстрировали повышенных коэффициентов переломов. Это говорит о том, что структурные различия среди ингибиторов SGLT2 могут влиять на эффекты костей, или что степень повышения уровня фосфата варьируется между агентами. Несмотря на это, регулирующие органы, включая Управление по контролю за продуктами и лекарствами США, советуют соблюдать осторожность при использовании канаглифлозина у пациентов с факторами риска переломов, особенно с нарушенной функцией почек или преклонным возрастом.

Инсулиновая терапия: Разгадка сложных отношений

Инсулин представляет собой парадокс в здоровье костей. In vitro и животные модели демонстрируют, что инсулин оказывает анаболическое воздействие на остеобласты, а некоторые перекрестные исследования предполагают более высокую МПКТ у пациентов, получавших инсулин. Однако большие эпидемиологические анализы рассказывают другую историю. Метаанализ обсервационных исследований с участием более 300 000 участников в 2020 году показал, что у пользователей инсулина риск переломов был на 30-45% выше по сравнению с не-инсулиновыми пользователями, даже после корректировки возраста, индекса массы тела и продолжительности диабета.

Понимание этого несоответствия требует тщательного внимания к путающим факторам. Пациенты на инсулинотерапии обычно имеют более длительную продолжительность диабета, более плохой гликемический контроль и более высокие показатели диабетических осложнений, включая нейропатию, ретинопатию и нефропатию. Эти осложнения независимо увеличивают риск падения и восприимчивость к переломам. Когда исследования корректируют гемоглобин A1c, историю падения и сопутствующую нагрузку, избыточный риск перелома, связанный с самим инсулином, существенно уменьшается.

Кроме того, гипогликемия остается серьезной проблемой при инсулинотерапии, особенно у пожилых людей, использующих несколько ежедневных инъекций. Гипогликемические события могут вызывать падения, головокружение и изменение психического состояния, непосредственно увеличивая риск переломов. Базальные аналоги инсулина с более стабильной фармакокинетикой, такие как инсулин гларгин U100, инсулин деглудек и инсулин гларгин U300, предлагают более низкие показатели гипогликемии по сравнению с инсулином NPH или премиксированными препаратами, потенциально уменьшая переломы, связанные с падением.

Несмотря на эти нюансы, клиницисты не должны отбрасывать возможность прямого скелетного воздействия хронической гиперинсулинемии. Некоторые данные свидетельствуют о том, что устойчиво высокие уровни инсулина могут снижать инсулиноподобный фактор роста 1, сигнализирующий в кости, или способствовать активности остеокластов через альтернативные рецепторные пути. До появления более точных данных разумный подход включает оценку здоровья костей у любого пациента на длительной инсулинотерапии, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска переломов.

GLP-1 рецепторы агонистов: потенциальные преимущества костей

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, включая семаглутид, лираглутид, дулаглутид и эксенатид, появились в качестве перспективных агентов с потенциально благоприятным костным эффектом. рецепторы GLP-1 экспрессируются на остеобластах и остеокластах, и активация этих рецепторов может стимулировать формирование костей при ингибировании резорбции в доклинических моделях.

Клинические данные, хотя и не получены из испытаний, специально предназначенных для оценки результатов костной ткани, обнадеживают. Вторичный анализ исследования LEADER с лираглутидом и исследования SUSTAIN-6 с семаглутидом показал снижение частоты переломов в активных группах лечения по сравнению с плацебо. Эти преимущества могут быть опосредованы с помощью нескольких механизмов: прямой активации рецепторов на костных клетках, улучшение воспалительных профилей, потеря веса, которая уменьшает стресс от нагрузки на скелет, и увеличение мышечной силы, которая улучшает баланс и уменьшает падения.

Однако клиницисты должны интерпретировать эти результаты с осторожностью, пока не будут завершены специализированные исследования костей с конечными точками МПК. Потеря веса, связанная с агонистами GLP-1, может временно уменьшить МПК в бедре и позвоночнике, хотя этот эффект, по-видимому, на плато через 6-12 месяцев и не отрицает общее снижение переломов в доступных анализах.

Ингибиторы DPP-4 и метформин: костно-нейтральные варианты

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ситаглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин) последовательно демонстрировали нейтральное влияние на плотность костной ткани и риск переломов в исследованиях сердечно-сосудистых исходов. Их нейтральный вес и минимальный риск гипогликемии делают их подходящими вариантами для пожилых людей, обеспокоенных здоровьем скелета.

Метформин, краеугольный камень управления диабетом 2 типа, также кажется удобным для костей. Наблюдения показывают, что у пользователей метформина более низкие показатели переломов по сравнению с теми, кто использует другие оральные агенты. Предлагаемые механизмы включают улучшенную чувствительность к инсулину, снижение окислительного стресса в костной ткани и возможные прямые остеогенные эффекты через активацию AMPK. Как единственный агент с комбинированной доказательной базой для безопасности, эффективности и костной нейтральности, метформин остается основой, на которой должны быть построены другие методы лечения.

Клинические доказательства количественного снижения плотности костей

Связь между лекарствами от диабета и потерей костной массы поддерживается всеобъемлющим объемом клинических исследований. Систематический обзор 2021 года и сетевой мета-анализ, охватывающий 38 рандомизированных контролируемых испытаний и более 70 000 участников, количественно оценили влияние различных препаратов, снижающих уровень глюкозы, на результаты МПКТ и переломов.

Для тиазолидиндионов анализ продемонстрировал на 1,1 процента большее ежегодное снижение BMD поясничного отдела позвоночника по сравнению с плацебо, с соотношением опасности переломов 1,56 (95% ДИ, 1,32-1,85). Эффект был наиболее выражен у женщин в постменопаузе, которые показали почти 3-кратное увеличение дистальных переломов предплечья. Для канаглифлозина объединенное соотношение опасности переломов составило 1,23 (95% ДИ, 1,06-1,44), обусловленное в основном событиями верхней и нижней конечностей.

Помимо этих специфических для лекарств анализов, важно признать, что диабет сам по себе дает независимый риск переломов. Пациенты с диабетом 1 типа имеют в 3-6 раз повышенный риск переломов бедра по сравнению с общей популяцией, в то время как у пациентов с диабетом 2 типа риск увеличивается в 1,3-2 раза, даже после корректировки на МДД. Это явление — называемое диабетической болезнью костей — является результатом плохой микроархитектуры костей, повышенной корковой пористости и накопления передовых продуктов гликирования, которые ослабляют перекрестные связи коллагена. Дополнительное бремя вызванной лекарствами потери костной массы может подтолкнуть пациентов к критическому порогу, когда переломы становятся клинически выраженными.

Выявление уязвимых групп населения

Не каждый пациент, использующий эти препараты, будет испытывать потерю костной массы, но некоторые популяции требуют повышенной бдительности. Женщины в постменопаузе находятся в базовом риске развития остеопороза из-за отмены эстрогена, а добавление TZD или канаглифлозина может ускорить потерю костной массы сверх того, что ожидается от старения. Мужчины старше 70 лет, люди с низкой массой тела (индекс массы тела менее 21 кг / м2), пациенты с предшествующими переломами хрупкости, а также те, кто использует глюкокортикоиды одновременно, также подвергаются повышенному риску.

Длительность терапии является еще одной критической переменной. Потеря МПКТ при ТЗД становится измеримой в течение 6-12 месяцев после начала и продолжается с постоянной скоростью в течение как минимум 2-3 лет. Для ингибиторов SGLT2 эффекты на кость могут проявиться в течение 12-18 месяцев. Пациенты, нуждающиеся в этих средствах за эти сроки, должны быть рассмотрены для мониторинга здоровья костей.

Почечная функция также изменяет риск. Пациенты с хроническим заболеванием почек (оценочная скорость клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м2) более восприимчивы к воздействию фосфатов и FGF23 ингибиторов SGLT2, потенциально усиливающих костный оборот. Аналогичным образом, пациенты с диабетом и сосуществующим гиперпаратиреозом или дефицитом витамина D подвергаются осложненному риску при воздействии лекарств, которые дополнительно нарушают минеральный обмен.

Практические стратегии сохранения здоровья костей

Базовая оценка и мониторинг

Проактивная оценка здоровья костей должна быть интегрирована в рутинную помощь при диабете.Для пациентов, начинающих или продолжающих ТЗД или канаглифлозин, рассмотрите следующий подход:

  • Сканирование двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA): Получите исходный DXA поясничного отдела позвоночника и бедра перед началом приема препаратов высокого риска, с повторным сканированием через 12-18 месяцев для количественной оценки изменений МДД. Для пациентов, уже установленных на терапии, базовое сканирование по-прежнему оправдано для документирования текущего состояния костей. Инструмент оценки риска перелома (FRAX), доступный из Университета Шеффилда, может интегрировать данные МДД с клиническими факторами риска для оценки вероятности перелома в течение 10 лет.
  • Лабораторная оценка: Измерение сывороточного кальция, фосфата, 25-гидроксивитамина D, интактного паратиреоидного гормона и креатинина на исходном уровне. Для пациентов на канаглифлозине наблюдайте за этими параметрами каждые 6-12 месяцев, так как повышение ПТГ может указывать на возникающую недостаточность витамина D, которая требует добавок.
  • Скрининг риска падения: Простые вопросы скрининга о недавних падениях, нестабильности походки или использовании средств ходьбы могут идентифицировать пациентов, которые могут извлечь выгоду из оценки физической терапии или профессиональной терапии.

Пищевая оптимизация

Адекватное потребление кальция и витамина D составляет основу сохранения здоровья костей. Институт медицины рекомендует 1000-1200 мг общего кальция в день из диетических источников и добавок. Диетический кальций из молочных продуктов, обогащенного растительного молока, листовых зеленых овощей и тофу с кальцием предпочтительнее, с добавками, ограниченными 500-600 мг в день для тех, кто не может удовлетворить потребности только с помощью диеты, из-за опасений по поводу безопасности сердечно-сосудистой системы с добавками кальция в высоких дозах.

Требования к витамину D могут быть выше у пациентов, использующих ингибиторы SGLT2 из-за снижения активности почечной 1α-гидроксилазы. Целевой сывороточный 25-гидроксивитамина D уровней 30 нг/мл или выше являются разумными, часто требующими 1000-2000 МЕ в день витамина D3. Для пациентов с документированным дефицитом или тех, кто на канаглифлозине, дозы до 4000 МЕ в день могут потребоваться.

Магний и витамин К также важны для здоровья костей, хотя обычные добавки, помимо диетического потребления, не рекомендуются, если дефицит не документирован.

Упражнения вмешательства

Упражнения на ношение веса и сопротивление стимулируют формирование костей посредством механической нагрузки и улучшают мышечную силу и равновесие. Комплексная программа должна включать:

  • Весостойкая аэробная активность:] Быстрая ходьба, бег трусцой, подъем по лестнице, танцы или походы в течение не менее 30 минут в большинстве дней недели. Для пациентов с неустойчивостью походки контролируемые программы ходьбы или упражнения на водной основе обеспечивают более безопасные альтернативы.
  • Тренировка сопротивления: От двух до трех сеансов в неделю с использованием полос сопротивления, свободных весов или весовых машин, фокусирующихся на основных группах мышц. Прогрессирующая перегрузка — постепенно увеличивая вес или сопротивление — оптимизирует стимуляцию костей.
  • Балансовые тренировки: Тай-чи, йога или специальные упражнения на равновесие (одноногие трибуны, ходьба пяткой на ногу) снижают риск падения и особенно ценны для пожилых людей.

Пациенты с установленным остеопорозом или предшествующими переломами позвонков должны избегать высокоэффективных действий (прыжки, бег) или упражнений, связанных с сгибанием позвоночника (сгибание рядов, приседания), которые могут увеличить риск переломов. Рекомендуется консультация физиотерапевта или физиолога, имеющего опыт в области здоровья костей.

Управление лекарствами и альтернативы

Когда медикаментозная потеря костной массы выявлена, клиницисты должны рассмотреть вопрос о модификации режима диабета. Несколько альтернатив поддерживают гликемический контроль без ущерба для здоровья скелета:

  • Метформин: В качестве терапии первой линии метформин предлагает благоприятный профиль костей и должен продолжаться у всех пациентов, если только он не противопоказан или не переносится.Сочетание метформина с другими агентами может уменьшить потребность в лекарствах с более высоким риском.
  • Ингибиторы DPP-4: Эти агенты эффективны, хорошо переносятся и не зависят от костей, что делает их соответствующей дополнительной терапией, особенно у пожилых людей, где гипогликемия и безопасность костей являются основными проблемами.
  • Агонисты рецепторов GLP-1: Помимо потенциальных преимуществ для костей, эти препараты обеспечивают снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний, потерю веса и низкий риск гипогликемии. Семаглутид, лираглутид и дулаглутид оказывают мощное гликемическое действие, которое может позволить прекратить TZD или инсулин.
  • Переключение ингибиторов SGLT2: Для пациентов, которым требуется ингибирование SGLT2 для защиты кардиореналей, дапаглифлозин или эмпаглифлозин могут быть предпочтительнее канаглифлозина из-за отсутствия сигналов перелома в больших испытаниях.

Фармакотерапия остеопороза должна учитываться, когда Т-баллы МПКТ падают ниже -2,5 в тазобедренном или позвоночном суставе или когда 10-летние вероятности FRAX превышают пороги лечения (обычно 20 процентов для крупного остеопоротического перелома или 3 процента для перелома бедра в Соединенных Штатах). Бисфосфонаты остаются терапией первой линии, с деносумабом, терипаратидом или ромозозумабом, предназначенным для пациентов с более высоким риском или непереносимых бисфосфонатов.

Новые исследования и будущие направления

Область диабетической болезни костей быстро развивается. Исследователи изучают новые биомаркеры, которые могут идентифицировать пациентов с риском потери костной массы, вызванной лекарствами, до того, как можно будет обнаружить снижение МДД. Циркулирующие маркеры остеоцитов, такие как склерозтин и Диккопф-1, могут в конечном итоге направлять решения о лечении, предсказывая, какие пациенты потеряют кость на ингибиторах TZD или SGLT2.

Новые препараты инсулина и системы доставки, включая аналоги сверхдлинного действия и системы замкнутого цикла, направлены на снижение частоты гипогликемии и могут косвенно снизить риск переломов, предотвращая падения. Аналогичным образом, новые неинсулиновые агенты, такие как тирзепатид - двойной агонист рецепторов GIP и GLP-1 - показывают перспективы гликемического контроля и снижения веса без сигналов безопасности костей в ранних испытаниях, хотя ожидаются долгосрочные данные.

Регулирующие органы продолжают отслеживать постмаркетинговые данные по безопасности костей для всех лекарств от диабета. Европейское агентство по лекарственным средствам недавно обновило информацию о назначении канаглифлозина, чтобы включить предупреждения о здоровье костей, и аналогичные обновления были применены к некоторым этикеткам TZD. Клиницисты должны проконсультироваться с текущей информацией о назначении и оставаться бдительными для сообщений о безопасности от регулирующих органов.

Интеграция здоровья костей в уход за диабетом

Сохранение здоровья скелета наряду с гликемическим контролем требует систематического клинического подхода. Американская диабетическая ассоциация теперь рекомендует рассматривать оценку риска переломов у всех пациентов в возрасте 65 лет и старше с диабетом, а также у более молодых пациентов с факторами риска. Скрининг DXA рекомендуется для женщин в возрасте 65 лет и мужчин в возрасте 70 лет с более ранним скринингом для лиц с особенностями высокого риска.

Для пациентов, использующих ТЗД или канаглифлозин, порог для скрининга DXA должен быть снижен на 5-10 лет, а повторные интервалы сканирования сокращены до 12-18 месяцев, а не стандартных 2-3 лет. Любой пациент, который выдерживает перелом во время приема этих препаратов, должен пройти немедленную оценку здоровья костей и рассмотрение модификации лечения.

Совместное принятие решений имеет важное значение при балансировании метаболических преимуществ лекарств от диабета против их скелетных рисков. Для многих пациентов сердечно-сосудистые и почечные преимущества ингибиторов SGLT2 перевешивают проблемы с костями, особенно если применяются профилактические меры. Аналогичным образом, TZD могут по-прежнему играть роль у отдельных пациентов с резистентностью к инсулину, которые не могут переносить другие агенты, при условии активного мониторинга здоровья костей.

Заключение

Потенциал снижения плотности костной ткани при длительном применении некоторых препаратов от диабета представляет собой клинически значимую проблему, которая требует интеграции в рутинное управление диабетом. Тиазолидиндионы и канаглифлозин несут установленные риски для ускоренной потери костной массы и перелома, в то время как инсулинотерапия способствует риску в первую очередь через падения, связанные с гипогликемией. Метформин, ингибиторы DPP-4 и агонисты рецепторов GLP-1 предлагают удобные для костей альтернативы для большинства пациентов.

Проактивный подход, включающий базовую оценку здоровья костей, регулярный мониторинг, оптимизацию питания, назначение физических упражнений и продуманный выбор лекарств, может смягчить эти риски, сохраняя гликемический контроль.По мере того, как фармакопея диабета продолжает расширяться, поддержание осведомленности о побочных эффектах скелета поможет сохранить как метаболическое здоровье, так и целостность костей на протяжении всей жизни.

Клиницисты и пациенты, ищущие дополнительную информацию, могут проконсультироваться с руководящими принципами Американской диабетической ассоциации, Эндокринного общества и Фонда здоровья костей, а также с . Всесторонний научный обзор по диабету и костным заболеваниям доступен в Журнале клинической эндокринологии и амплитуды; Метаболизм. Дополнительные рекомендации по оценке риска переломов FRAX можно найти на веб-сайте Университета Шеффилда FRAX.