Table of Contents

Понимание молочного ацидоза и его связи с метформином

Метформин остается краеугольным камнем фармакотерапии первой линии для диабета 2 типа, ценится за его устойчивый эффект снижения глюкозы, нейтральность веса, низкий внутренний риск гипогликемии и появляющиеся доказательства сердечно-сосудистой и почечной защиты. Однако редкое, но серьезное неблагоприятное событие - лактат - бросает длинную тень на его в противном случае благоприятный профиль безопасности. Лактат возникает, когда лактат накапливается в кровотоке со скоростью, которая перегружает способность организма к буферизации, приводя системный рН к опасно низким уровням. Хотя частота метформина-ассоциированного молочного ацидоза (MALA) поразительно низкая - оценивается менее чем в 10 случаях на 100 000 пациенто-лет - его смертность превышает 30% в подтвержденных случаях, а некоторые показатели серии отчетов приближаются к 50%. Эта суровая реальность подчеркивает критическую важность раннего признания. Медицинские работники и пациенты должны быть в состоянии идентифицировать совокупность симптомов, которые предвещают эту жизнеугрожающую метаболическую чрезвычайную ситуацию. Эта статья обеспечивает всеобъемлющий, клинически ориентированный обзор симптомов, патофизиологии, факторов риска и

Патофизиология молочного ацидоза

Молочная кислота является нормальным конечным продуктом анаэробного гликолиза, образующегося при превращении клеток глюкозы в пируват и затем, в условиях ограниченного кислорода, снижении пирувата до лактата. При здоровых условиях лактат эффективно очищается печенью (примерно 70%) и, в меньшей степени, почками (около 30%). При выходе продукции за пределы клиренса развивается ацидоз. Лактацидоз классически делится на две широкие категории на основании наличия или отсутствия гипоксии тканей:

  • Тип молочного ацидоза — Движимый глобальной или региональной гипоперфузией или гипоксией, как видно в кардиогенном шоке, геморрагическом шоке, септическом шоке, остановке сердца или тяжелой анемии. Депривация кислорода в тканях заставляет клетки полагаться на анаэробный метаболизм, вызывая массивное высвобождение лактата.
  • Тип B лактоацидоза — возникает при отсутствии очевидной гипоксии тканей. Этиологии включают митохондриальные токсины, некоторые злокачественные образования (например, лимфома, лейкемия), печеночная недостаточность, врожденные ошибки метаболизма и такие препараты, как метформин, линезолид, пропофол и ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов.

Метформин вызывает лактоацидоз типа В через хорошо описанный механизм: он обратимо ингибирует митохондриальный комплекс I цепи переноса электронов, тем самым снижая печеночный глюконеогенез и нарушая способность печени очищать лактат. Этот эффект клинически несущественен у пациентов с нормальной печеночной и почечной функцией. Однако, когда присутствуют предрасполагающие факторы — особенно почечная недостаточность — метформин накапливается до токсических уровней, усиливая его ингибирующее влияние на митохондриальное дыхание и переворачивая баланс в сторону накопления лактата. Важно признать, что МАЛА почти никогда не наблюдается у пациентов с сохраненной функцией почек и без других факторов риска.

Эпидемиология и заболеваемость

Крупные обсервационные исследования и мета-анализы последовательно сообщают, что частота лактоацидоза у пользователей метформина не значительно выше, чем у пользователей других препаратов, снижающих уровень глюкозы, при условии соблюдения противопоказаний. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) признают уровень примерно 3-5 случаев на 100 000 пациенто-лет. Однако, когда лактоацидоз действительно происходит, он может быть тяжелым, с сообщенными показателями смертности 30-50%. Поскольку симптомы пересекаются со многими распространенными состояниями, возможен недодиагностика. В систематическом обзоре 2018 года в журнале диабета и его осложнений подчеркивается, что в большинстве случаев MALA участвуют пациенты с по крайней мере одним противопоказанием, особенно хроническим заболеванием почек (CKD). Эта статистика подтверждает, что MALA в значительной степени предотвратима путем тщательного отбора и мониторинга пациентов.

Признание симптомов метформин-ассоциированного молочного ацидоза

Ранние симптомы лактоацидоза часто неспецифичны и могут быть ошибочно приняты за грипп, гастроэнтерит или диабетический кетоацидоз (DKA). Медицинские работники должны поддерживать высокий индекс подозрения, когда пациент, получающий метформин, представляет любую комбинацию из следующего.

Ранние и тонкие признаки

  • Слабость и усталость — Пациенты часто описывают подавляющую, прогрессирующую усталость, которая не улучшается с отдыхом. Это может быть самым ранним показателем и часто отклоняется как часть «выгорания диабета» или незначительного вирусного заболевания. Усталость при молочном ацидозе обычно более глубокая и неумолимая.
  • Мышечная боль и судороги — Необъяснимые миалгии, особенно в бедрах и икрах, могут сигнализировать о накоплении лактата. Некоторые пациенты сообщают о генерализованном ноющем, подобном тяжелому вирусному синдрому. Боль может быть непропорциональна любой недавней физической активности.
  • Гастрокишечный дискомфорт — Тошнота, рвота, анорексия и диффузная боль в животе являются общими. Опять же, эти перекрытия с хорошо известными побочными эффектами ГИ метформина, но в MALA они более интенсивны, стойки и часто сопровождаются другими системными признаками. Рвота может быть достаточно сильной, чтобы вызвать обезвоживание, дальнейшее нарушение функции почек.
  • Головная боль и недомогание — неспецифическое чувство болезни, которое может предшествовать более тревожным признакам.Пациенты могут описывать «тяжелую голову» или трудности с концентрацией внимания.

Прогрессивные и серьезные показатели

  • Такгипноэ и респираторный дистресс — Одним из наиболее отличительных признаков тяжелого метаболического ацидоза является дыхание Куссмаула: глубокое, быстрое и с трудом дыхание, когда организм пытается сдуть углекислый газ, чтобы компенсировать низкий рН. Любой пациент на метформине, у которого развивается необъяснимая гипервентиляция, требует немедленной оценки. Полезная клиническая жемчужина: если пациент на метформине имеет непропорциональный респираторный дистресс без явной легочной патологии, подозрительно молочного ацидоза и немедленно проверьте уровень лактата в венозной крови.
  • Измененный психический статус — Путаница, сонливость, ступор или кома могут развиваться по мере ухудшения ацидоза. Это является результатом как прямой нейронной депрессии, так и церебрального ацидоза. Начало может быть коварным, но как только сознание подавлено, состояние часто прогрессирует.
  • Гипотензия и сердечная нестабильность — Тяжелый ацидоз угнетает сократимость миокарда и вызывает периферическую вазодилатацию, приводящую к гипотонии, тахикардии и потенциальному шоку. Могут возникать электрокардиографические изменения (например, расширенный QRS, фибрилляция предсердий, желудочковые аритмии). Сочетание метаболического ацидоза и гипотензии срочно предполагает необходимость гемодинамической поддержки.
  • Гипотермия — может присутствовать холодная, липкая кожа с низкой температурой тела, хотя лихорадка может также возникать, если инфекцией является триггер. В тяжелых случаях температура ядра может опускаться ниже 35 ° C (95 ° F).

Отличия от других условий

Лактацидоз может имитировать несколько чрезвычайных ситуаций. В таблице ниже указаны основные отличительные особенности.

гипогликемия

Быстрое начало потоотделения, учащенное сердцебиение, тремор и нейрогликопенические симптомы (спутанность сознания, судороги), которые быстро разрешаются с глюкозой. Лактический ацидоз прогрессирует медленнее и не реагирует на глюкозу. Измерение глюкозы в крови имеет важное значение при любом измененном психическом состоянии, но не исключает молочного ацидоза.

Диабетический кетоацидоз (DKA)

Обычно при сахарном диабете 1 типа присутствует гипергликемия, кетонурия, а также высокий анионный разрыв метаболического ацидоза с кетонами. Лактицидоз может сосуществовать (двойной ацидоз). Проверяйте сывороточные кетоны и лактат одновременно. Смешанная картина не редкость, особенно у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых развивается острое заболевание.

Сепсис

Лихорадка, признаки инфекции, повышенное белое количество и часто повышение лактата, но первичной этиологией является инфекция. Если у пациента на метформине развивается сепсис, у него может развиться лактоацидоз типа А от гипоперфузии, не обязательно МАЛА. Тем не менее, метформин должен проводиться. Различие этих двух требует клинического суждения; высокий лактат в условиях сепсиса не исключает МАЛА в качестве способствующего фактора.

инсульт

Фокальные неврологические дефициты и результаты визуализации являются диагностическими. Измененное психическое состояние от ацидоза без очаговых признаков указывает на метаболическую причину. Однако инсульт может сосуществовать с лактоацидозом, особенно у пожилых пациентов с сосудистыми заболеваниями.

Факторы риска, которые ускоряют лактичный ацидоз у пользователей метформина

Понимание , кто находится в группе риска , имеет решающее значение для профилактики.Обычным условием является любое состояние, которое уменьшает клиренс лактата или улучшает производство лактата.

Почечные нарушения

Почки отвечают примерно за 30% лактатного клиренса и, что более важно, за выведение метформина. Метформин выводится без изменений в моче, поэтому любое снижение скорости клубочковой фильтрации (GFR) приводит к накоплению препарата . Текущие руководящие принципы FDA и Американской диабетической ассоциации (ADA) рекомендуют оценивать функцию почек до начала приема метформина и, по крайней мере, ежегодно после этого. Препарат противопоказан, если eGFR падает ниже 30 мл/мин/1,73 м2. Он также обычно не инициируется, когда eGFR находится в диапазоне от 30 до 45 мл/мин/1,73 м2, и снижение дозы требуется в этом диапазоне. Острая травма почек (AKI) от обезвоживания, контрастный краситель, нефротоксические препараты или операция являются общим триггером для MALA. Даже временного снижения GFR может быть достаточно, чтобы вызвать накопление у уязвимых пациентов.

Печеночная болезнь

Печень является основным местом клиренса лактата (до 70%). Пациенты с циррозом печени, острым гепатитом или тяжелым печеночным стеатозом имеют нарушения глюконеогенеза и сниженный метаболизм лактата. Метформин противопоказан пациентам с нарушениями печени из-за повышенного риска накопления лактата. Печеночная функция должна оцениваться у любого пациента с необъяснимым повышением уровня фермента печени или известным заболеванием печени.

Чрезмерное потребление алкоголя

Алкогольный метаболизм генерирует ацетальдегид и снижает соотношение печеночного NAD+/NADH, сдвигая окислительно-восстановительный баланс в сторону производства лактата. Хронические алкоголики часто имеют печеночное повреждение, плохое питание и нарушения электролита — все факторы риска. На этикетке FDA предостерегают от употребления алкоголя у пациентов, получавших метформин, особенно пьянство. Пациентам следует рекомендовать ограничить потребление алкоголя до умеренных уровней (не более одного напитка в день для женщин, два для мужчин) и избегать тяжелого эпизодического употребления.

Продвинутый возраст и обезвоживание

У пожилых людей часто ниже мышечная масса, снижен почечный резерв и полифармация. Обезвоживание от любой причины — интеркуррентной болезни, диуретиков, жаркой погоды — может быстро уменьшить СКФ и вызвать накопление метформина. Тщательный обзор лекарств и состояния гидратации важен у пожилых пациентов. Риск МАЛА у пожилых людей усиливается более высокой распространенностью ХБП и использованием других препаратов, влияющих на функцию почек.

Острый медицинский или хирургический стресс

Основные заболевания (сепсис, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, легочная эмболия) или хирургическое вмешательство могут увеличить выработку лактата через гипоперфузию тканей и ишемию. В этих условиях временно следует отложить прием метформина. Классическая рекомендация заключается в том, чтобы удерживать метформин с момента операции до 48 часов после возобновления приема внутрь и проверки стабильной функции почек. Тот же принцип применяется к любому острому заболеванию, которое нарушает кровообращение или перфузию органов.

Радиоконтрастные исследования

Внутривенный йодированный контраст может вызвать нефропатию, вызванную контрастом, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек. Руководящие принципы рекомендуют прекратить прием метформина во время или до введения контраста, проверить функцию почек через 48 часов и возобновить только в том случае, если СКФ стабильна. Для пациентов с СКФ > 60 риск низкий, но осторожность все еще оправдана.

Профилактика: активный подход

Мониторинг функции почек

Единственной наиболее важной профилактической мерой является соответствующий отбор пациентов и постоянное наблюдение. АДА рекомендует проверять креатинин сыворотки и eGFR на исходном уровне, затем, по крайней мере, ежегодно у всех пациентов. Те, у кого eGFR 30–45 мл/мин/1,73 м2, требуют перепроверки каждые 3–6 месяцев. Если eGFR падает ниже 30, метформин должен быть прекращен. Кроме того, во время любого острого заболевания, функция почек должна быть переоценена перед продолжением препарата.

Руководящие принципы дозирования

Метформин начинают в низкой дозе (500 мг один или два раза в день) и титровали постепенно, чтобы минимизировать побочные эффекты ЖКТ. У пациентов с умеренно-легкой почечной недостаточностью (eGFR 45-60) максимальная доза не должна превышать 1000 мг/сут. Нарушение функции почек уменьшает терапевтическое окно, а более высокие дозы значительно увеличивают риск накопления. Препараты с расширенным высвобождением могут предлагать более стабильную фармакокинетику, но не устраняют риск.

Образование пациентов

Пациенты и лица, осуществляющие уход, должны получать четкие инструкции о том, какие симптомы требуют срочного внимания. Объясните, что необъяснимая одышка, сильная усталость или мышечная боль могут сигнализировать об опасном состоянии. Предоставьте письменный контрольный список. Подчеркните важность пребывания в гидратации, особенно во время болезни или жаркой погоды. Поручите им временно прекратить прием метформина, если у них наблюдается рвота, диарея или лихорадка, которая ограничивает потребление жидкости, и связаться с поставщиком медицинских услуг. «план дня болезни» должен быть частью стратегии управления диабетом каждого пациента.

Медикаментозное взаимодействие Осведомленность

Некоторые препараты могут увеличивать накопление метформина или ухудшать функцию почек: циметидин, топирамат, зонисамид, диуретики, ингибиторы АПФ/АРБ (особенно если они вызывают повышение уровня креатинина) и НПВП. Рекомендуется регулярное согласование лекарств. У пациентов, требующих хронической терапии НПВП, рассмотреть альтернативы или использовать наименьшую эффективную дозу и внимательно следить за функцией почек.

Когда следует обратиться за неотложным медицинским вниманием

Любой пациент на метформине, у которого развивается быстрое дыхание, внезапная путаница, сильная слабость или измененное сознание, должен быть оценен по-новому. Кроме того, любое ухудшение клинического статуса во время интеркуррентного заболевания должно привести к низкому порогу для посещения отделения неотложной помощи. Сочетание рвоты и диареи с невозможностью поддерживать гидратацию полости рта является особым красным флагом.

Диагностическое подтверждение

В больнице диагноз подтверждается измерением артериального или венозного лактата крови (уровень > 5 ммоль/л с ацидозом, pH < 7.35, соответствует критериям для молочного ацидоза). Газ артериальной крови (ABG) покажет высокий анионный разрыв метаболического ацидоза. Электролиты, функция почек, ферменты печени и кетоны сыворотки должны быть проверены, чтобы исключить другие причины. ЭКГ и рентген грудной клетки полезны для выявления триггеров или осложнений. Необходима тщательная история, посвященная недавней болезни, приверженности лекарствам и потенциальным противопоказаниям.

Немедленные шаги управления

  1. Немедленно прекратить прием метформина.
  2. Поддерживать дыхательные пути, дыхание и кровообращение.] Может потребоваться дополнительный кислород; интубация и механическая вентиляция, если дыхательная недостаточность неизбежна или сознание сильно подавлено.
  3. Внутривенные жидкости (нормальный солевой раствор) для коррекции гиповолемии и улучшения перфузии тканей. Осторожность с бикарбонатной терапией — ее роль спорна, но ее можно рассматривать, если pH <7,15 несмотря на адекватную реанимацию жидкости. Чрезмерное усердие бикарбоната может вызвать парадоксальный внутриклеточный ацидоз и гипернатриемию.
  4. Гемодиализ является окончательным методом лечения тяжелого накопления метформина. Он быстро удаляет метформин и корректирует ацидоз. Рабочая группа Extracorporeal Treatments in Poisoning (EXTRIP) рекомендует диализ для МАЛА, особенно с лактатом > 20 ммоль/л, pH < 7,0, или неспособность улучшить с поддерживающей помощью. Показано раннее консультирование по нефрологии.
  5. Выявлять и лечить основные триггеры (например, антибиотики для сепсиса, реваскуляризация для инфаркта миокарда, контроль источника для внутрибрюшной патологии).

Прогноз зависит от тяжести ацидоза, быстроты вмешательства и наличия сопутствующих состояний.При быстрой диагностике и агрессивном ведении, включая своевременный диализ, показатели выживаемости могут быть улучшены.

Заключение

Лактический ацидоз у пользователей метформина встречается редко, но несет высокую смертность. Раннее распознавание симптомов является краеугольным камнем профилактики и выживания. Медицинские работники должны информировать пациентов о предупреждающих признаках — особенно триаде необъяснимой слабости, тахипноэ и измененном психическом состоянии — и никогда не должны отклонять эти симптомы как тривиальные у пациента, получающего метформин. Уважая противопоказания, контролируя функцию почек и удерживая препарат во время острых заболеваний или контрастных исследований, риск может быть сведен к минимуму до чрезвычайно низкого уровня. Для дальнейшего чтения обратитесь к маркировке безопасности FDA для метформина , ADA Стандарты лечения и NIH обзор метформин-ассоциированного молочного ацидоза . Своевременный ответ на симптомы может превратить потенциальную трагедию в управляемое событие.